Summary
Balz-Schiemann反応によってアリールアミンからフッ化アリールを合成するための詳細なスケーラブルな連続フロープロトコルが提示されています。
Abstract
芳香族フッ化物の需要は、製薬およびファインケミカル業界で着実に増加しています。Balz-Schiemann反応は、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム中間体の調製と変換 を介して 、アリールアミンからフッ化アリールを調製するための簡単な戦略です。ただし、スケールアップ時のアリールジアゾニウム塩の取り扱いには重大な安全上のリスクがあります。危険を最小限に抑えるために、効率的なフッ素化を促進しながらアリールジアゾニウム塩の分離を排除するキログラムスケールで正常に実行された連続フロープロトコルを紹介します。ジアゾ化処理は10°Cで滞留時間10分で行い、続いて60°Cで滞留時間5.4秒で約70%の収率でフッ素化処理を行った。この多段階連続フローシステムの導入により、反応時間を大幅に短縮しました。
Introduction
バルツ・シーマン反応は、溶媒1,2なしでArN2 + BF4−を加熱することにより、ジアゾニウム基をフッ素で置換する古典的な方法です。この反応は多種多様なアリールアミン基質に適用できるため、製薬またはファインケミカル産業の高度な中間体に頻繁に利用されるアリールアミンの合成に一般的に適用可能なアプローチとなっています2,3。残念ながら、Balz-Schiemann反応では過酷な反応条件がしばしば採用され、この反応により爆発性の可能性のあるアリールジアゾニウム塩4,5,6,7,8が生成されます。Balz-Schiemann反応に関連する他の課題は、熱分解プロセス中の副生成物の形成とその適度な収率です。副生成物の形成を最小限に抑えるために、熱脱ジアゾ化は、非極性溶媒中またはニートジアゾニウム塩9,10を用いて行うことができ、これはアリールジザニウム塩を単離すべきであることを意味する。しかしながら、芳香族アミンのジアゾ化は一般に発熱性かつ迅速であり、これは、特に大規模生産において、爆発性ジアゾニウム塩の単離に関連するリスクである。
近年、連続フロー合成技術は、Balz-Schiemann反応に関連する安全性の問題を克服するのに役立ちました11,12。アリールクロリド、5-アゾ染料、およびクロロスルホニル化のパラ位置での脱アミノ化のための連続マイクロリアクターを使用した芳香族アミンのジアゾ化の例がいくつかありますが、これらの寄与は実験室規模でのみ報告されています13,14,15,16,17。Yuらは、フッ化アリールを合成するための連続キロスケールプロセスを開発した18。彼らは、フローシステムの熱と物質移動の改善がジアゾ化プロセスとフッ素化プロセスの両方に利益をもたらすことを示しました。しかし、彼らは2つの別々の連続フロー反応器を使用しました。そのため、ジアゾ化と熱分解のプロセスを別々に検討しました。Buchwaldら19はさらなる貢献を発表し、生成物形成がSN2ArまたはSN1メカニズムを介して進行している場合、フッ化物源の濃度を増加させることによって収率が向上する可能性があるという仮説を提示した。彼らは、ジアゾニウム塩が連続的かつ制御された方法で生成および消費される、フローツー連続攪拌タンク反応器(CSTR)ハイブリッドプロセスを開発しました。しかし、CSTRの熱・物質移動効率は管流反応器としては十分ではなく、大規模生産において爆発性ジアゾニウム塩との併用は期待できない。その後、Naberらは、2,6-ジアミノプリン20から2-フルオロアデニンを合成するための完全連続フロープロセスを開発しました。彼らは、発熱性のバルツ・シーマン反応は連続フロー方式で制御するのがより簡単であり、フローリアクターのチューブ寸法が熱伝達と温度制御の側面に影響を与えることを発見しました-大きな寸法のチューブリアクターは正の改善を示します。しかし、管状反応器のスケールアップ効果は顕著であり、極性アリールジアゾニウム塩の有機溶媒への溶解性が低いことは、閉塞のリスクに直面する静的管型反応器にとって厄介です。目覚ましい進歩が見られたとはいえ、大規模なバルツ・シーマン反応には依然としていくつかの問題があります。したがって、フッ化アリールへの迅速かつスケーラブルなアクセスを提供する改良されたプロトコルの開発は依然として重要です。
大規模なバルツ・シーマン反応処理に伴う課題には、(i)短期間に蓄積されたジアゾニウム中間体の熱不安定性21;(ii)処理時間が長い。(iii)フルオロホウ酸ジアゾニウム中の不均一な加熱または水の存在により、制御不能な熱分解および副生成物形成の増加を招く22、23。さらに(iv)いくつかのフロー処理モードでは、溶解度が低いため、ジアゾニウム中間体の単離が依然として必要であり14、その後、制御されていない速度分解反応に供給されます。大量のインラインジアゾニウム塩を取り扱うリスクは避けられません。したがって、上記の問題を解決し、不安定なジアゾニウム種の蓄積と分離の両方を回避するための連続フロー戦略を開発することには大きな利点があります。
医薬品の化学物質の本質的に安全な生産を確立するために、私たちのグループは多段階連続フロー技術に焦点を当ててきました。本研究では、この技術をキログラムスケールでのBalz-Schiemann合成に適用し、アリールジアゾニウム塩の単離を排除し、効率的なフッ素化を促進します。
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Protocol
注意: 製品安全データシート(MSDS)に従って、関連する材料の適切な化学物質の取り扱いについて、ここに記載されている化学物質の特性と毒性を注意深く確認してください。使用される化学物質のいくつかは健康に有害であり、特別な注意を払う必要があります。これらの物質の吸入や皮膚との接触を避けてください。プロセス全体を通して適切なPPEを着用してください。
1.連続フロープロトコル用のフィードの準備
- BF3· を購入するEt2Oの濃度は8.1ミリモル/ mLです。ガラス瓶に2.5kgのBF3·飼料AとしてのEt2O。
- 基質1の溶液をフィードBとして調製し、メカニカルスターラーで12.7Lのテトラヒドロフラン(THF)を清潔な50L容器に加える。150 rpmでスターラーを始動し、2-メチルピリジン-3-アミン(0.5 kg)を上記の容器に注意深く加えます。完全に溶解しているか目視で確認してください。次に、攪拌機を停止し、溶液を容器に移し、フィードAとしてラベル付けします。
注意: THFのカールフィッシャー(KF)反応の水分含有量が0.5%w / w未満であることを確認してください。水分含有量は、加水分解されたOH Imp-1などの副産物の生成に影響を与えます。そのため、無水THFを使用しました。反応混合物の含水率が1%を超えると、副生成物の割合が最大5%増加する。含水率が<0.5%のTHFは通常の標準であり、厳密には無水THF標準ではありません。 - フィードCとして亜硝酸tert-ブチルの溶液を調製し、メカニカルスターラーで清潔な50 L容器に10.7 LのTHFを加えます。適度なrpmで攪拌機を始動し、上記の容器にtert-ブチル亜硝酸塩(0.53 kg)を追加します。10分間かき混ぜます。次に、溶液を容器に移し、飼料Cとしてラベル付けします。
- 25 Lヘプタンの入った容器にフィードDのラベルを付けます。
注:ヘプタンのKF反応の水分含有量が0.5%未満であることを確認してください。このプロトコルでヘプタンが果たす2つの役割があります:i)ジアゾニウム分解プロセス中にガス流を遅くする可能性のあるジアゾニウム塩スラリーを希釈すること。ii)第1回相分離中の蒸留プロセス中の非極性不純物を除去すること。 - 洗浄液として使用するフィードEとして2 LのTHFを容器にラベル付けします。
2.連続フロー装置のセットアップ
- 内部反応容量が9 mLのマイクロフローリアクター、内部反応容量が500 mLの動的混合管リアクター1つ、PTFEポンプヘッドを備えた定流量ポンプ1つ、および316 Lポンプヘッドを備えた定流量ポンプの2つのモジュールを準備します。
- 図1に示すプロセスフローシートに従って機器を組み立てます。使用前に、ポンプ、パイプライン、フローリアクター間のすべての接続の機械的完全性を確認してください。
- ポンプの場合、次の流量を設定します:ポンプAを23.8 mL / minで;ポンプB 3.4 mL/分;ポンプC 22.8 mL/分;Dを50 mL/分でポンプします。
- 予混合およびジアゾニウム塩形成ゾーンのジャケット出口温度を-5°C、熱分解ゾーンのジャケット出口温度を60°Cに設定して、温度調節を維持します。
- 機器の安全性チェックとリークテストについては、次の手順を実行します。
- ポンプA、B、C、Dの投与パイプラインをフィードEボトルに配置します。排出パイプラインを廃棄物収集ボトルに入れます。
- ポンプA、B、C、およびDを始動します。背圧を最大3バールまでゆっくりと調整します。
- 各ポンプの安定性を観察し、すべてのジョイント、パイプライン、およびリアクターに溶剤漏れがないか確認します。
- 各ゾーンのジャケット入口温度と出口温度、および各ポンプのリアルタイムの入口圧力を観察し、それらが目標範囲内にあるかどうかを確認します。
- ポンプA、B、C、Dは、定常平衡状態が10分続いたら停止します。
3. 連続フロー反応処理
- 投与パイプラインA、B、C、DをそれぞれポンプA、B、C、Dに配置します。排出パイプラインを廃棄物収集ボトルに入れます。
- ポンプAとBを同時に始動し、時間を記録します。30秒後にポンプCを開始し、8分後にポンプDを開始します。
- 10分間の定常平衡の後、排出パイプラインを製品収集容器に配置します。
- 各ゾーンの温度と各ポンプの圧力を観察して記録します。
- フィードBのポンピングが完了したら、投与パイプラインBをフィードEに配置します。
- 排出パイプラインを廃棄物収集ボトルに入れます。投与パイプラインA、C、およびDをフィードEボトルに配置します。
- 洗浄プロセスの10分後にポンプA、B、C、Dを停止します。
4.有機溶剤の蒸留
- 20〜30°Cで生成物収集容器に4 M HClを加えて、pH値を1〜2に調整します。
- 水層を中間容器に分離する。
注:pH値を調整するために4 M HClを加えた後、容器内に2つの層があります。生成物は塩酸塩の形で酸性化され、これは下部の水層に溶解することができ、一方、いくつかの非極性不純物は上部ヘプタン層に溶解した。 - 20-30°Cで20%NaOH水溶液を添加して上記分離した水層のpH値を9-10に調整する。
- 上記容器にtert-ブチルメチルエーテル(5.4L)を加える。
- 混合物をさらに10分間放置する前に、混合物を10分間攪拌します。
- 有機層と水層との間の混合物を分配する。有機層を容器に回収し、水層を分離容器内に排出する。
- ターブチルメチルエーテル(4.6 L)を分離容器に加えます。
- 混合物をさらに10分間放置する前に、混合物を10分間攪拌します。
- 有機層と水層との間の混合物を分配する。有機層を分離容器に保管し、水層を廃液容器に回収する。
- 分離した有機層の最初の部分を分離容器に加える。
- 合わせた有機相を4%クエン酸でpH 4〜5に洗浄する。
- 上記の混合物を分配し、有機層を蒸留装置に移す。
- 有機溶媒を1気圧、60°Cで蒸留した後、60°Cで減圧蒸留(25mmHg)して生成物を得た。
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Representative Results
モデル反応を図2に示します。2-メチルピリジン-3-アミン(図2の化合物1)を出発物質として選択し、Balz-Schiemann反応を介して2-メチルピリジン-3-フルオリド(図2の化合物3)を調製しました。実験パラメータは、反応温度と滞留時間を変化させることによって体系的に調査されました。供給物AはTHF中の0.35M 2−メチルピリジン−3−アミンである。フィードBは純粋なBF3·Et2Oは8.1 Mの濃度です。フィードAとフィードBは、最初に予混合および冷却マイクロフローモジュールに導入されました。次いで、フィードCを動的混合フロー反応器に投入し、予め混合した化合物1とBF3・3・sとを合流させた。ジアゾニウム塩の生成のためのEt2O。固体は、チューブブロッキングすることなくダイナミックチューブ反応器内でスラリー状態まで十分に分散した。化合物のモル比は1:BF3·Et2O:亜硝酸tert-ブチルは1:3.4:1.2である。最後に、ジアゾニウムスラリーを熱分解マイクロフロー反応器に供給した。原料Dはジアゾニウムスラリーと同時に熱分解域に投入した。全体の混合物を生成物回収容器に集めた。さらなる精製はバッチ方式で行った。
バッチ結果(表3に示す)と比較して、フロー実験の反応温度は、バッチ処理で得られたものよりも高い>70%のHPLC純度(表1、エントリー5)の粗生成物を得ながら、10°Cに制御することに成功しました。 反応で発生する主な不純物は、imp-1と呼ばれる加水分解物/水酸化アリールと、imp-2と呼ばれる還元物質です(補足ファイル1および補足ファイル2)。反応系中の水分からimp-1を形成するのが一般的である。そのため、溶媒及び共溶媒の含水率の仕様は0.5%以下に設定した。バッチプロセスの典型的な実験プロセスは、乾燥THF中で行われたジアゾニウム形成の反応であった。1 (10 g, 89.0 mmol) の THF (150 mL) 溶液にアルゴン下で -10 °Cで撹拌し、BF3·Et2O(38.18 g, 266 mmol)を滴下した。0.5時間後、t-BuNO2(10.17 g, 98 mmol)を-20〜-10°Cの内温を維持しながら滴下した。 1時間後に固体沈殿物が形成された。固体を60°Cで150mLのn-ヘプタンにゆっくりと移しました(安全上の注意:固体の単離は避けてください;小規模の実験により、0°Cから室温では不安定であることが明らかになりました)。残渣を有機溶媒とHCl(1 M a当量、50 mL)の間で分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。約6.1 gの赤褐色油状液体を収率60%で得,MS,1H NMR,9 F NMR(補足ファイル3、補足ファイル4、補足ファイル5)で分析した。
流速が50 mL/minの場合、10分の滞留時間内にほぼ98%の変換に達しました(フィードAからCの合計; 表 2、エントリ 2)。流速を50 mL/分から100 mL/分に増やすと、反応中に多くの出発物質が残ります(表2、エントリ3)。流量を下げると、出発材料が完全に消費される可能性がありますが(表2、エントリ1)、生産効率は制限されます。したがって、50 mL/minの流量が選択され、毎日の容量が72 L/日のスケールアップ生産に使用されます。
図1:連続フロー処理フローチャート。 プレミキシング、ジアゾニウム形成、熱分解ゾーンの3つのゾーンがあります。各反応器の内容積はそれぞれ9mL、500mL、9mLである。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:バルツ・シーマン反応による2-メチフルピリジン-3-アミンからの2-メチルピリジン-3-フルオリドの合成。 このプロセスで発生する2つの主要な不純物があり、1つは加水分解インプ-1の副産物であり、もう1つは還元された副産物インプ-2です。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
エントリ | ジアゾ化ゾーン | 熱分解ゾーン | 1の変換 | HPLC純度3 | ||
流量(ミリリットル/分) | 滞留時間 | 流量(ミリリットル/分) | 滞留時間 | |||
1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
表1:ジアゾニウム形成プロセスの温度効果。 ポンプA、B、C、Dの標準流量は、それぞれ23.8mL/分、3.4mL/分、22.8mL/分、50.0mL/分です。滞留時間は次のようにリストされています:20秒のプレミキシングゾーン、600秒のジアゾニウム形成ゾーン、および5.4秒の熱分解ゾーン。熱分解の反応温度は60°Cである。
プロセス方法 | ジアゾニウム形成温度(°C) | バッチサイズ | 1の変換 | HPLC純度3 |
バッチ処理 | -20 | 10グラム | 100.00% | 66.62% |
フロープロセス | 10 | 0.5キロ | 98.00% | 70.63% |
表2:ジアゾ化および熱分解プロセスの滞留時間効果。 ジアゾ化ゾーンでの流量は、フィードAからCの合計です。標準反応温度は0°Cである。 ジアゾ化ゾーンの内容積は500 mL、熱分解ゾーンの内容積は9 mLです。
エントリ | 内部温度(°C) | HPLC純度(%) | ||||
1 | 3 | インプ-1 | インプ-2 | 不明なインプ-3 | ||
1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
表 3: バッチ プロセスとフロー プロセスの比較。 IPCの結果は、補足ファイル1と補足ファイル2に示されています。略語:IPC = インプロセス制御、HPLC = 高速液体クロマトグラフィー、インプ = 不純物。
補足ファイル1:バッチプロセスにおけるフッ素化のHPLC IPC結果。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル2:フロープロセスにおけるフッ素化のHPLC IPC結果。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル3:3のMSスペクトル。 MS (ESI), m/z 計算 - 112.05 (M+H)+ および検出 - 112.07. このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル4:3の1HNMRスペクトル。CDCl 3 における 400 MHz: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J =3.0 Hz, 3H). このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル5:3の スペクトルの19FNMR。 CDCl3 の 376.5 MHz: δ-124.10。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
Balz-Schiemann反応の連続フロープロトコルは、マイクロチャネルフローリアクターと動的混合フローリアクターの組み合わせによって成功裏に実行されました。この戦略は、バッチプロセスと比較していくつかの利点を備えています:(i)制御されたジアゾニウム塩形成により安全です。(ii)-20°Cに対して10°Cというより高い反応温度の方が適しています。(iii)ジアゾニウム中間体を単離することなく、1つの連続プロセスで2つの工程がより効率的である。具体的には、化学変換に加えて、フロープロセスの信頼性は主に機器の安定性に依存するため、連続フロー機器のセットアッププロセスはこのプロトコルにとって重要です。簡単に言えば、このプロトコルは、バッチ条件下でジアゾ化してさらに反応させることが不可能な広範囲のアリールアミン基質で使用するための技術を提供します。
このスケーラブルなBalz-Schiemann連続フロープロジェクトの後のフロー技術開発について共有すべき経験がいくつかあります。流動プロセスの開発方法を検討するとき、固体形成は重要なパラメータです。この状況では、次の戦略を試すことができます。まず、(i)試薬、溶媒、または温度を変更する ことにより 、反応全体を通して均一な相を維持するためにバッチモードでプロトコルを変更するか、動的混合フロー反応器などのスラリーの処理を可能にする適切なフロー反応器を選択します。別の状況は、原材料の供給がスラリーであるということです。通常、スケールアップされたフロー生産において、微細な懸濁液を一貫して効果的にポンピングすることは困難です。圧力降下を処理しながら粘性のある液体をポンプで送るポンプの能力に注意してください。さらに、反応器内、特にマイクロフロー反応器内の粒子の蓄積は、閉塞、そして最終的には故障につながり得る。したがって、相補的な利点を持つフローリアクタータイプの組み合わせは、連続フロー処理を実行するときに化学的属性に一致するように考慮する必要があります。実際、それは、この例では、この連続フロープロセスを実現するための2つの反応器タイプの選択の推進力であり、これはハイブリダイズドフロープロセスと呼ぶことができます。
このプロトコルにはまだいくつかの制限があります。動的混合流反応器の熱および物質移動効率は、マイクロフロー反応器ほど良くない。流量を増やし続けると、中程度のスケールアップ効果があります。このプロトコルには流量モニターがないため、通知なしにポンプに問題が発生した場合、材料比が一致しないリスクがあります。
一般に、フローケミストリープロセスは、以下の状況で合成変換のバッチプロセスよりも優れていることが示されています:(i)安全リスクが大きい爆発性または反応性の高い試薬を使用する(すなわち、反応器内の多くの活性材料を回避する);(ii)高活性または不安定な中間体を生成する(すなわち、急冷前の長い保持時間を回避する)。(iii)正確な温度制御が必要である(すなわち、不均一な熱伝達を回避する)。(iv)多液相反応を伴う(すなわち、反応速度を加速するために強化された混合を必要とする)。フロープロセスに移行できるバッチプロセスには、プロセスパラメータの強化された正確な制御 により 、製品の品質と再現性が向上するという利点があります。
フロー技術は、化学経路の新しい道を開きました。バッチプロセスでは実行不可能だったすべての生産問題を解決するための普遍的な解決策ではないかもしれませんが、環境、安全、財務の観点から、製薬およびファインケミカル産業における高付加価値化学品の多段階プロセスを効果的に実施するための強力なツールです。
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Disclosures
このプロトコル内の著者のいずれも、競合する金銭的利益または利益相反を持っていません。
Acknowledgments
深セン科学技術プログラム(助成金番号KQTD20190929172447117)の支援に感謝します。
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).