En mikrobølgeovn-assisteret direkte heteroarylation af ketoner ved hjælp af Transition Metal Katalyse

Denne protokol udnytter mikrobølgebestråling og en palladium katalysator til at fastgøre en heteroaryl fragment direkte på alfa kulstof af en keton. Den største fordel ved denne teknik er den hurtige konstruktion af en heteroaryl forbindelse til medicinsk kemi screening, for katalysator-støtte udvikling, og for tandem organisk reaktion opdagelse. Den langsigtede konsekvenser af vores forskning er syntesen af en effektiv aromatase hæmmer, der skal anvendes som en potentiel behandling for hormon receptor-positiv brystkræft.

Fejl vil højst sandsynligt komme fra spild, mens du bruger handskerummet, så vores råd er at tage din tid, da reaktionen ikke kræver et hurtigt tempo for at få succes. Transporter de nødvendige reagenser og forsyninger ind i handskerummet. Inde i den perched handske boks, vejer 115 milligram natrium tert-butoxid direkte ind i de fire-milliliter mikrobølgeovn reaktion hætteglas.

Brug en glaspipette til at tilsætte en milliliter afgasset toluen i mikrobølgereaktionshætteglasset. Vej ni milligram XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst og tilsæt det i mikrobølgehætteglasset. Syp spatelen i opløsningen i hætteglasset og hvirvle for at sikre fuldstændig overførsel af katalysatoren.

Brug derefter en egnet mikrolitersprøjte til at tilsætte 64,4 mikroliter acetophenone i mikrobølgehætteglasset. Afveje 103 milligram 3-iodopyridin og tilsæt det i mikrobølgeglasset. Dernæst tilsættes en anden milliliter afgasset toluen, således at den samlede reaktionsblanding er omkring tre milliliter.

Sæt tætningen og hætten forsigtigt på linje, og læg dem på mikrobølgereaktionshætteglasset. Skru godt fast. Tag kemikalierne, forsyningerne og affaldet ud af handskerummet.

Tag det samlede reaktionshætteglas med til mikrobølgereaktoren, og læg det på siliciumcarbidpladen på rotoren. For flere reaktionshætteglas skal de bindes jævnt over de fire siliciumcarbidplader på rotoren. Indstil den infrarøde sensor temperaturgrænse til 113 grader Celsius, svarende til den faktiske reaktionstemperatur ved 130 grader Celsius.

Programmer mikrobølgekraften og tiden for hvert trin i henhold til manuskriptet. Kør reaktionen under mikrobølgebestråling. Rekord den faktiske reaktionstid og temperatur.

Når mikrobølgereaktionshætteglasset er kølet ned til omgivelsestemperatur, overføres reaktionsblandingen til en separattragt, og der skylles med en minimal mængde ethylacetat i tragten. Der tilsættes to milliliter mættet ammoniumchlorid og ti milliliter ethylacetat til separattragten, og ryst for at blande. Placer separatory tragt på et rack til at bosætte sig i fem minutter.

Åbn ventilen for at dræne det vandige lag, adskaf derefter det øverste organiske lag, og gem det i et rent, tørt bægerglas. Gentag ekstraktionen ved at tilsætte ti milliliter ethylacetat to gange mere, og kombiner de organiske lag. Efter tørring og roterende fordampning registreres form, farve og masse af det rå produkt.

Kontroller det endelige produkt ved hjælp af automatiseret flashkromatografi. Først opløses det rå produkt i en til to milliliter acetone i en rundbundet kolbe efterfulgt af tilsætning af 1,5 gram silicagel til at lave en gylle. Udfør roterende fordampning i ca. fem minutter, fjerne acetone meget omhyggeligt, således at produktet er indlæst på silica gel.

Overfør den resulterende silicagel til en tom flashkromatografipatronen. Monter læssepatronen, den færdigpakkede søjle, reagensglasholderen og opløsningsmiddellinjerne til det automatiske MPLC-system. Konfigurer opløsningsmiddelgradienten og andre parametre for MPLC-systemet, og kør flashkromatografien.

Kombiner de ønskede MPLC-fraktioner i en rundkolbe, og fordamp opløsningsmidlet på et roterende fordampningsapparat for at indsamle det rene produkt. Det rensede produkt tørres under højt vakuum i mindst en time for at fjerne restopløsningsmiddel. Derefter, vejer fem til 10 milligram af den endelige renset produkt.

Det opløses 0,75 milliliter deutereret chloroform eller andet passende deutereret opløsningsmiddel. Og tage en proton NMR spektrum. Ved hjælp af denne effektive mikrobølgeassisteret protokol blev den direkte alfa-carbon heteroaryation af ketoner udført.

For eksempel blev sammensatte 1A syntetiseret og isoleret som en lysegul forbindelse. Dens proton og carbon-13 NMR spektre er vist her. Tilstedeværelsen af et to-proton singlet signal ved delta 4,26 ppm i protonspektret bekræftede den vellykkede carbon-carbon kobling mellem keton og heteroaryl halogenid.

Rensningen baseret på ethylacetat og hexaner opløsningsmiddel system tillod isolering af forbindelserne med et kvælstof meget godt. Når denne metode blev anvendt til forbindelser med to eller flere nitrogenatomer, methanol og methylenchlorid opløsningsmiddel system bør anvendes for at få hurtigere elution. Det vigtigste at huske er at sikre nøjagtig og fuldstændig overførsel af alle reagenser, især katalysatoren.

Denne teknik gør det muligt for forskerne at udføre parallel syntese til opdagelsen af farmaceutiske reagenser og udvikle dominotilgang for naturlig produktsyntese.