En mikrobølgeovn-assistert direkte heteroarylation av ketoner ved hjelp av transition metal katalysis

Denne protokollen benytter mikrobølgebestråling og en palladium katalysator for å feste et heteroarylfragment direkte på alfakarbonet til en keton. Den største fordelen med denne teknikken er den raske konstruksjonen av en heteroarylforbindelse for medisinsk kjemiscreening, for katalysatorassistert utvikling, og for tandem organisk reaksjonsoppdagelse. Den langsiktige implikasjonen av vår forskning er syntesen av en effektiv aromatasehemmer som skal brukes som en potensiell behandling for hormonreseptorpositiv brystkreft.

Feil vil mest sannsynlig komme fra søl mens du bruker hanskerommet, så vårt råd er å ta deg tid, da reaksjonen ikke krever et raskt tempo for å lykkes. Transporter de nødvendige reagensene og forsyningene inn i hanskerommet. Inne i den perched hanske boksen, veie 115 milligram natrium tert-butoksid direkte inn i fire milliliter mikrobølgeovn reaksjon hetteglass.

Bruk en glasspipette til å legge til en ml avgasset toluen i mikrobølgereaksjons hetteglasset. Vei ni milligram XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst og legg den til i mikrobølge hetteglasset. Dypp slikkepotten i oppløsningen i hetteglasset og virvle for å sikre fullstendig overføring av katalysatoren.

Bruk deretter en egnet mikrolitersprøyte til å legge til 64,4 mikroliter acetopfenon i mikrobølgeoppbe hetteglasset. Vei 103 milligram 3-iodopyridin og legg den i mikrobølgeovn hetteglasset. Deretter legger du til en annen en milliliter av avgasset toluen slik at den totale reaksjonsblandingen er omtrent tre milliliter.

Sett forseglingen og hetten forsiktig og sett dem på mikrobølgereaksjons hetteglasset. Skru fast. Ta kjemikaliene, forsyningene og søppelet ut av hanskerommet.

Ta det monterte reaksjons hetteglasset til mikrobølgeovnreaktoren, og plasser det på silisiumkarbidplaten på rotoren. For flere reaksjons ampuller, plass dem jevnt over de fire silisiumkarbidplatene på rotoren. Sett den infrarøde sensortemperaturgrensen til 113 grader Celsius, tilsvarende den faktiske reaksjonstemperaturen ved 130 grader Celsius.

Programmer mikrobølgeovn makt og tid for hvert trinn i henhold til manuskriptet. Kjør reaksjonen under mikrobølgebestråling. Registrer faktisk reaksjonstid og temperatur.

Etter at mikrobølgereaksjons hetteglasset er avkjølt til omgivelsestemperatur, overfør reaksjonsblandingen til en separatory trakt og skyll med en minimal mengde etylacetat inn i trakten. Tilsett to milliliter mettet ammoniumklorid og ti milliliter etylacetat til separatory trakten, og rist for å blande. Plasser separatoritrakten på et stativ for å bosette seg i fem minutter.

Åpne ventilen for å drenere det vandige laget, deretter skille det øverste organiske laget, og lagre den i et rent, tørt beger. Gjenta ekstraksjonen ved å legge til ti milliliter etylacetat to ganger til, og kombiner de organiske lagene. Etter tørking og roterende fordampning, registrere form, farge, og masse av råoljeproduktet.

Kontroller det endelige produktet ved hjelp av automatisert flashkromatografi. Oppløs først råoljeproduktet i en til to milliliter aceton i en rund bunnkolbe, etterfulgt av tillegg av 1,5 gram silikagel for å lage en slurry. Utfør roterende fordampning i ca fem minutter, fjern aceton veldig nøye, slik at produktet er lastet på silikagelen.

Overfør den resulterende silikagelen til en tom blitskromatografilastepatron. Sett sammen lastekassetten, den forhåndspakkede kolonnen, reagensrørstativet og løsningsmiddellinjene for det automatiserte MPLC-systemet. Konfigurer oppløsningsvæskegradienten og andre parametere for MPLC-systemet, og kjør flashkromatografien.

Kombiner de ønskede MPLC-brøkene i en rund bunnkolbe, og fordamp oppløsningsvæsken på et roterende fordampningsapparat for å samle det rene produktet. Tørk det rensede produktet under høyt vakuum i minst en time for å fjerne gjenværende løsemiddel. Deretter veier du fem til 10 milligram av det endelige rensede produktet.

Oppløs det 0,75 milliliter av deuterated kloroform eller annet passende deuterated løsemiddel. Og ta et proton NMR-spektrum. Ved hjelp av denne effektive mikrobølgeassisterte protokollen ble den direkte alfakarbon-heteroarylasjonen av ketoner utført.

For eksempel ble sammensatt 1A syntetisert og isolert som en blek-gul forbindelse. Proton og karbon-13 NMR spektra er vist her. Tilstedeværelsen av et to-proton singlet signal ved delta 4.26 ppm i protonspekteret bekreftet den vellykkede karbon-karbonkoblingen mellom keton og heteroarylhalogen.

Rensingen basert på etylacetat og hexanes løsemiddelsystem tillot isolering av forbindelsene med ett nitrogen veldig bra. Når denne metoden ble benyttet for forbindelser med to eller flere nitrogenatomer, metanol og metylen klorid løsemiddel systemet bør brukes for å få raskere elution. Det viktigste å huske er å sikre nøyaktig og fullstendig overføring av alle reagensene, spesielt katalysatoren.

Denne teknikken gjør det mulig for forskerne å utføre parallell syntese for oppdagelsen av farmasøytiske reagenser og å utvikle domino tilnærming for naturlig produktsyntese.