मल्टिप्लेक्स Transdermal विद्युत सेंसिंग के लिए खोखले microneedle आधारित सेंसर

Bioengineering

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Summary

यह लेख एक multiplexed microneedle आधारित सेंसर का निर्माण विवरण. सीटू और एक तेजी से और चयनात्मक तरीके में एकाधिक analytes की विद्युत रासायनिक विश्लेषण के नमूने में डिवाइस विकसित किया जा रहा है. हम नैदानिक ​​चिकित्सा कल्पना और जैव चिकित्सा अनुसंधान इन microneedle आधारित सेंसर के लिए उपयोग करता है.

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Miller, P. R., Skoog, S. A., Edwards, T. L., Wheeler, D. R., Xiao, X., Brozik, S. M., Polsky, R., Narayan, R. J. Hollow Microneedle-based Sensor for Multiplexed Transdermal Electrochemical Sensing. J. Vis. Exp. (64), e4067, doi:10.3791/4067 (2012).

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Abstract

एक न्यूनतम इनवेसिव मल्टिप्लेक्स biologically प्रासंगिक अणुओं की तेजी से विश्लेषण के लिए निगरानी प्रणाली के विकास पुरानी चिकित्सा शर्तों से उनके तत्काल शारीरिक राज्य की सतही मूल्यांकन पीड़ित व्यक्तियों की पेशकश कर सकता है. इसके अलावा, यह जटिल, multifactorial चिकित्सा शर्तों के विश्लेषण के लिए एक अनुसंधान उपकरण के रूप में सेवा कर सके. इस तरह के एक multianalyte महसूस किया जा सेंसर के लिए आदेश में, यह कम आक्रामक हो, मध्य द्रव का नमूना दर्द या उपयोगकर्ता के लिए नुकसान के बिना होने चाहिए, और विश्लेषण के रूप में अच्छी तरह के रूप में तेजी चयनात्मक होना चाहिए.

शुरू में दर्द से मुक्त दवा वितरण के लिए विकसित की है, microneedles त्वचा के माध्यम से टीकों और pharmacologic एजेंट (जैसे, इंसुलिन) देने का इस्तेमाल किया गया है 1-2. के बाद से इन उपकरणों बीचवाला अंतरिक्ष का उपयोग microneedles कि microelectrodes के साथ एकीकृत कर रहे हैं transdermal के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है विद्युत रासायनिक सेंसरों. ग्लूकोज, लैक्टेट, ग्लूटामेट की चयनात्मक का पता लगाने, जydrogen पेरोक्साइड, और एस्कॉर्बिक एसिड कार्बन फाइबर, संशोधित कार्बन चिपकाता है, और प्लैटिनम लेपित बहुलक microneedles transducing तत्व के रूप में सेवा के साथ एकीकृत microneedle इलेक्ट्रोड उपकरणों का उपयोग कर प्रदर्शित किया गया है 3-7,8.

यह microneedle सेंसर प्रौद्योगिकी के एक उपन्यास और परिष्कृत विश्लेषणात्मक दृष्टिकोण के लिए एकाधिक analytes की स्वस्थानी और एक साथ पता लगाने में सक्षम है. बहुसंकेतन जटिल microenvironments, जो अन्यथा मुश्किल के लिए एक तेजी से और कम आक्रामक तरीके से विशेषताएँ निगरानी की संभावना प्रदान करता है. उदाहरण के लिए, इस प्रौद्योगिकी के कोशिकी स्तर के साथ निगरानी के लिए उपयोग किया जा सकता है, ग्लूकोज लैक्टेट, और पीएच, 9 जो रोग 7,10-14 राज्यों की महत्वपूर्ण चयापचय संकेतक (जैसे, कैंसर प्रसार) और व्यायाम प्रेरित अम्लरक्तता 15.

Protocol

1. Microneedle निर्माण

  1. तीन आयामी मॉडलिंग सॉफ्टवेयर Solidworks (Dassault SYSTEMES SA, Velizy, फ्रांस) का उपयोग करना, एक पिरामिड के आकार खोखला microneedle सरणी डिजाइन (चित्रा 1) 3-5.
  2. Microneedle magics आरपी 13 सॉफ्टवेयर (Materialise NV, बेल्जियम, बेल्जियम) का उपयोग सरणी के लिए समर्थन संरचना डिजाइन. समर्थन संरचना राल निर्माण के दौरान युक्ति से पलायन करने की अनुमति देता है और एक आधार है जिस पर microneedles का निर्माण कर रहे हैं प्रदान करता है. एक उदाहरण समर्थन संरचना चित्र 1 में दिखाया गया है.
  3. लिंक किए गए समर्थन और microneedle सरणी फाइलें Perfactory आर.पी. (EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, जर्मनी) सॉफ्टवेयर है, जो निर्माण की प्रक्रिया पर नियंत्रण में अपलोड कर रहे हैं. इस सॉफ्टवेयर पैकेज के भीतर, microneedle गढ़े जा arrays की संख्या का चयन और निर्माण थाली पर उपकरणों के स्थान का निर्धारण.
  4. 180 मेगावाट पर Perfactory तेजी से जनसंपर्क के लिए पराबैंगनी मोड में अंशांकन चलानेototyping विनिर्माण प्रणाली और ऊर्जा में विचलन सत्यापित ± 2 मेगावाट के भीतर है.
  5. एक बार निर्माण पूरा हो गया है, baseplate से microneedle सरणियों को हटाने और 15 मिनट के लिए isopropanol में विकसित. संपीड़ित हवा के साथ arrays सूखी और Otoflash Postcuring प्रणाली (EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, जर्मनी) में 50 सेकंड के लिए कमरे के तापमान पर microneedles का इलाज पूरा करने के polymerization सुनिश्चित.
  6. माइक्रोस्कोपी के माध्यम से microneedle निर्माण मान्य और सत्यापित करें कि प्रत्येक microneedle बोर खोखला और unobstructed है. पूरी तरह से गढ़े हैं microneedles चित्रा 2 में दिखाया जाता है.

2. Arrays के कार्बन चिपकाएँ इलेक्ट्रोड का निर्माण

  1. 60 डब्ल्यू मॉडल 6.75 सीओ 2 / रेखापुंज सदिश लेजर प्रणाली (यूनिवर्सल लेजर प्रणाली, Inc, Scottsdale, AZ) का प्रयोग करने के लिए छेद में कटौती और एक फ्लैट लचीला केबल (21,039-0249), जो था में अंतर्निहित व्यक्तिगत पता जोड़ने तांबे के तारों को बेनकाब (मो एक वाणिज्यिक स्रोत से प्राप्तलेक्रस कनेक्टर कार्पोरेशन, Lisle, आईएल) (चित्रा 3 (ए और बी)). फ्लैट लचीला केबल ठीक से उन्हें लेजर पृथक थाली पर संरेखित जिग में रखें. एक rastering दृष्टिकोण का उपयोग करने के लिए लचीला केबल की इन्सुलेट भाग में 500 माइक्रोन व्यास cavities के बनाने के लिए. पृथक के लिए पैटर्न CorelDraw (Corel, ओटावा, ओंटारियो) में बनाया जाता है और लेजर प्रणाली के लिए भेजा.
  2. 40 साई में एक airbrush कि स्प्रे एसीटोन के साथ संशोधित फ्लैट लचीला केबल साफ करें. उन्हें isopropanol और विआयनीकृत पानी के साथ rinsing द्वारा सफाई समाप्त. एक खुर्दबीन के नीचे सत्यापित करें कि कोई इन्सुलेट फिल्म उजागर तांबे स्ट्रिप्स पर रहता है.
  3. अगले कदम के कार्बन चिपकाता की पैकिंग के लिए एक जोत गुहा बनाने के लिए है. Melinex टेप (.002 "दबाव संवेदनशील ऐक्रेलिक चिपकने वाला के साथ एक ही पक्ष पर लेपित मोटाई) इलेक्ट्रोड ablated इलेक्ट्रोड स्ट्रिप्स पर स्ट्रिप्स, उन्मुख है, और 2 मिनट के लिए 3000 साई में संकुचित करने के लिए एक उचित कनेक्शन सुनिश्चित करने के रूप में एक ही पैटर्न के साथ ablated जाता है. इस CAसे, गुहा व्यास 750 माइक्रोन है.
  4. Melinex टेप (.004 "दबाव संवेदनशील ऐक्रेलिक चिपकने वाला के साथ दोनों पक्षों पर लेपित मोटाई) के एक अतिरिक्त परत के बाद एक तरफा चिपकने वाला टेप के रूप में एक ही पैटर्न में ablated है और संरेखण के बाद इस्तेमाल किया है कार्बन पेस्ट इलेक्ट्रोड arrays microneedle सरणियों बंधन .

3. कार्यात्मक कार्बन Pastes के संश्लेषण और इलेक्ट्रोड Cavities की पैकिंग

  1. ग्लूकोज संवेदनशील कार्बन पेस्ट से पिछले एक नुस्खा के आधारित है और एक सजातीय मिश्रण प्राप्त होता है जब तक ग्लूकोज oxidase और पाली (ethylenimine) के 2.2 मिलीग्राम से 10 मिलीग्राम मिश्रण द्वारा प्राप्त 16. इस मिश्रण कार्बन पाउडर पर रोडियाम के 60 मिलीग्राम ( 5% लोड हो रहा है) जोड़ा जाता है. 40 मिलीग्राम खनिज तेल और बाद में मिलाया. चिपकाता 4 में संग्रहीत किए जाते हैं ° का उपयोग करें जब तक सी, चिपकाता तैयारी के बाद एक सप्ताह के लिए उपयोग किया जाता है.
  2. पीएच संवेदनशील कार्बन पेस्ट मिश्रण 30% (w / w) खनिज तेल और 70% (w / w) ग्रेफाइट पी द्वारा प्राप्त की हैowder. इलेक्ट्रोड गुहा में चिपकाएँ 3.4 खंड में वर्णित के रूप में पैक. 10 मिमी 0.5 एम फॉस्फोरिक एसिड में फास्ट ब्लू आरआर diazonium नमक (4 benzoylamino-2 ,5-dimethoxybenzenediazonium क्लोराइड के आधा नमक (जस्ता क्लोराइड)) के समाधान 17. पैक पेस्ट इलेक्ट्रोड के लिए इस समाधान की एक 20 μl ड्रॉप प्लेस 30 मिनट अनायास फास्ट ब्लू पीआर diazonium नमक chemisorb. विआयनीकृत और बफर या विआयनीकृत पानी जब उपयोग में नहीं में पानी की दुकान के साथ कुल्ला.
  3. लैक्टेट संवेदनशील कार्बन पेस्ट से पिछले एक नुस्खा के आधारित है और कार्बन पाउडर और लैक्टेट oxidase के 2.5 मिलीग्राम पर रोडियाम के 2.5 मिलीग्राम मिश्रण द्वारा प्राप्त, पांच rotations के लिए sonication के 5 मिनट और vortexing के 5 मिनट के बीच बारी 18.
  4. तैयार फ्लैट लचीला केबल में संशोधित चिपकाता की पैकिंग के इलेक्ट्रोड cavities के पर संबंधित चिपकाता लागू करने के द्वारा पूरा किया है. एक trowel और पैक टी के रूप में प्लास्टिक की एक पतली टुकड़ा (जैसे, एक प्लास्टिक की नाव वजन की एक धार) का उपयोग करनावह पेस्ट जब तक एक चिकनी सतह हासिल की है. एक दूसरे साफ वजन नाव के साथ दोहराएँ जब तक अतिरिक्त पेस्ट निकाल दिया जाता है. विआयनीकृत पानी से धो लें. एक योजनाबद्ध लेजर पृथक के लिए cavities बनाने दिखा रहा है, कार्बन चिपकाता की पैकिंग, और microneedle एकीकरण (धारा 2 और 3 में वर्णित) चित्रा 3 में प्रस्तुत किया है.

4. पता लगाने और सेंसर अंशांकन

  1. लैक्टेट का पता लगाने -0.15 वी पर सेंसर के chronoamperometric प्रतिक्रिया को मापने और 15 सेकंड के बाद 0.1 में वर्तमान रिकॉर्डिंग के द्वारा पूरा किया है एम फॉस्फेट बफर (7.5 = पीएच) चित्रा 4 (क) लैक्टेट का पता लगाने के लिए electrocatalytic प्रतिक्रिया का एक योजनाबद्ध शामिल .
  2. ग्लूकोज का पता लगाने -0.05 वी पर सेंसर की chronoamperometric प्रतिक्रिया को मापने और 0.1 एम फॉस्फेट बफर (7.0 पीएच) में 15 सेकंड के बाद वर्तमान रिकॉर्डिंग के द्वारा एक समान तरीके से किया जाता है चित्रा 4 (ख). के लिए में electrocatalytic प्रतिक्रिया का एक योजनाबद्ध है घग्लूकोज की etection.
  3. पीएच -0.7 वी से 0.8 वी चक्रीय voltammetric स्कैन 100 mV / s में चल रहा है और oxidative शिखर संभावित की स्थिति रिकॉर्डिंग द्वारा नजर रखी है. पीएच पता लगाने के लिए redox प्रतिक्रियाओं का एक योजनाबद्ध चित्रा 5 में दिखाया जाता है.
  4. ग्लूकोज और लैक्टेट सेंसर के लिए अंशांकन घटता संबंधित analyte का लगातार परिवर्धन द्वारा बनाया जा सकता है, chronoamperometric माप प्रत्येक analyte के बाद इसके अलावा वर्गों 5.1 और 5.2 में वर्णित के रूप में प्रदर्शन कर रहे हैं. वैकल्पिक रूप से, निश्चित संभावित chronoamperometric माप सरगर्मी है, जबकि वर्तमान स्थिरीकरण के लिए प्रत्येक analyte इसके अलावा बीच में पर्याप्त समय (~ 10-100 सेकंड) की अनुमति के तहत बनाया जा सकता है.
  5. पीएच अंशांकन घटता 5 से 8 से 1.0 पीएच इकाई वेतन वृद्धि में ज्ञात पीएच मान की एक श्रृंखला में oxidative शिखर क्षमता की स्थिति और मापने चक्रीय voltammograms रिकॉर्डिंग 5.3 खंड में वर्णित के रूप में बनाया जा सकता है है.

5. प्रतिनिधि रेsults

जब संशोधित कार्बन microneedles पेस्ट भर के साथ मौन समाधान में chronoamperometric curves (जैसे, ग्लूकोज का पता लगाने या लैक्टेट पता लगाने के लिए) प्राप्त करने, वर्तमान तुरंत संबंधित पता लगाने की क्षमता के आवेदन पर कम हो जाएगा. यह अंततः एक स्थिर राज्य मूल्य क्षय होगा. एक प्रतिनिधि परिणाम 6 चित्र में दिखाया गया है, इस परिणाम लैक्टेट और रिकॉर्डिंग के 2 मिमी परिवर्धन से लैक्टेट microneedle में प्राप्त हुई थी. समाधान संक्षेप में प्रत्येक लैक्टेट के बाद इसके अलावा उभारा जाना चाहिए. 15 सेकंड के बाद वर्तमान लैक्टेट की एकाग्रता में वृद्धि पर उगता है, वर्तमान प्रतिक्रिया तो एक अज्ञात समाधान में लैक्टेट की एकाग्रता का निर्धारण करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है. वैकल्पिक रूप से, निरंतर निगरानी एक उभारा (या एक बह समाधान में) समाधान के रूप में एक बढ़ती हुई ग्लूकोज एकाग्रता (चित्रा 5) के साथ एक समाधान के लिए प्रदर्शन में इस्तेमाल किया जा सकता है. फिर, पर वृद्धि हुई है वर्तमान में बढ़ रही हैवह ग्लूकोज की एकाग्रता के लिए एक अज्ञात समाधान के लिए ग्लूकोज प्रतिक्रिया मानकीकरण के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है. पर्याप्त समय हर कील के बाद अनुमति दी जानी चाहिए क्रम में समाधान को स्थिर करने के लिए अनुमति देते हैं. पीएच 0.1 एम फॉस्फेट बफर में संवेदनशील microneedle में चक्रीय voltammograms के 5 से चार चित्रा 6 में 8 1 में पीएच इकाई वेतन वृद्धि के लिए अलग पीएच समाधान पर दिखाया जाता है. बढ़ती पीएच के साथ oxidative शिखर संभावित परिवर्तन, इस घटना पीएच मूल्य का एक संकेतक के रूप में प्रयोग किया जाता है.

चित्रा 1
चित्रा 1 microneedle Solidworks (ए) में और प्रिंट स्क्रीन है, जो समर्थन संरचना (ख) से पता चलता है की सरणी के STL फ़ाइल की छवियाँ.

चित्रा 2
चित्रा 2 microneedle सरणी (ए) और इस सरणी के भीतर एक microneedle (बी) की स्कैनिंग इलेक्ट्रॉन micrographs.


चित्रा 3 फ्लैट लचीला केबल विधानसभा के योजनाबद्ध. शामिल कदम फ्लैट लचीला केबल संशोधित (एक), नमूनों हलकों ablating (बी), शुरू ablated Melinex परत है, जो कार्बन पेस्ट (सी) के साथ भरा है, के रूप में के रूप में अच्छी तरह से 2 ablated Melinex परत जोड़ने और संभोग जोड़ने microneedle सरणी (डी). बड़ा आंकड़ा देखने के लिए यहाँ क्लिक करें .

चित्रा 4
चित्रा 4 लैक्टेट संवेदनशील पेस्ट 0.1 एम फॉस्फेट बफर (7.5 = पीएच) में 15 सेकंड chronoamperometric -0.15 वी पर स्कैन के साथ अंशांकन. वर्तमान मेल खाती में प्रत्येक लैक्टेट की एक 2 मिमी इसके अलावा करने के लिए वृद्धि हुई है.

चित्रा 5
चित्रा 5.

चित्रा 6
आंकड़ा 6 पीएच के प्रति संवेदनशील कार्बन के चक्रीय voltammogram (सीवी) 1 पीएच इकाई वेतन वृद्धि (चैती = 8.0 पीएच, हरे रंग = पीएच 7.0, बैंगनी = 6.0 पीएच, लाल = पीएच 5.0) में 5-8 पीएच 0.1 एम फॉस्फेट बफर में पेस्ट करें. एक पांचवें CV विश्लेषण के लिए एजी / AgCl संदर्भ और पं. तार काउंटर इलेक्ट्रोड बनाम इस्तेमाल किया गया था.

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Discussion

Microneedle आधारित इस सेंसर की डिजाइन के कई पहलुओं उपकरण निर्माण के लिए पहले माना जाता था. आदेश में वास्तविक समय का पता लगाने के लिए इस सेंसर का उपयोग करने के लिए, सेंसर की प्रतिक्रिया समय कम होना चाहिए, इस प्रोटोकॉल में, प्रत्येक परीक्षण सेंसर पंद्रह सेकंड नीचे एक प्रतिक्रिया समय का प्रदर्शन किया. इस प्रोटोकॉल में प्रयोग किया जाता pastes भी vivo में वातावरण, जो electroactive के biomolecules है कि इलेक्ट्रोड प्रतिक्रिया के साथ हस्तक्षेप कर सकते हैं शामिल में अपने भीतर चयनात्मकता के लिए चुने गए हैं. इसके अलावा रचना चिपकाने के लिए, संचालन क्षमता के के electroactive प्रजातियों के हस्तक्षेप के प्रभाव को कम करने के लिए चुना गया है. Microneedle सरणी के सफल निर्माण एक उपयुक्त microneedle डिजाइन और microneedle सामग्री के चयन शामिल है. अगर microneedle कर सकते हैं त्वचा पंचर इन दोनों पहलुओं का निर्धारण करेगा, शारीरिक क्षति से इलेक्ट्रोड की रक्षा, और इलेक्ट्रोड - ऊतक संपर्क रोकता. यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एक बाहरी / से एजी AgCl और पं. उल्लेखखिलाडि़यों और काउंटर इलेक्ट्रोड माप के दौरान इस्तेमाल किया गया, मानव या पशु विषयों के साथ इस उपकरण के vivo प्रयोग में की आवश्यकता होगी कि इन इलेक्ट्रोड डिवाइस के भीतर शामिल हो.

Microneedle आधारित सेंसर के प्रत्येक घटक सुविधाओं है कि उचित कार्यक्षमता को सुनिश्चित करने के लिए मान्य किया जाना चाहिए है. फ्लैट लचीला केबल का संशोधन (3 चित्रा बी) के दौरान गुणवत्ता नियंत्रण सुनिश्चित करना है कि इन्सुलेट परत पूरी तरह से टिन चढ़ाया लेजर पृथक (चित्रा 3) के बाद तांबे के तारों की सतह से निकाल दिया जाता है शामिल है. लेजर पृथक के बाद तांबे के तार की सतह से इन्सुलेट परत को दूर करने में विफलता अनियमित अधूरा बिजली के संपर्क के कारण प्रतिक्रियाओं पैदा कर सकता है. लेजर ablated Melinex टेप करने के लिए सुनिश्चित करें कि प्रत्येक खोलने की व्यास संगत है के रूप में यह इलेक्ट्रोड के क्षेत्र में काम करने को परिभाषित करता है खुर्दबीन के साथ जांच की जानी चाहिए. जब लेजर ablated Melinex टेप cavities को पेस्ट कार्बन लागू करने,पेस्ट कोई अतिरिक्त के साथ सटीक छेद व्यास के अनुरूप क्रम में संकेत सतह क्षेत्र में मतभेद की वजह से बदलाव से बचने के लिए करना चाहिए. संशोधित कार्बन चिपकाता साथ chronoamperometric माप के दौरान, संकेत एक सीमित मूल्य को स्थिर करने से पहले वर्तमान दर्ज की गई है. इन परिणामों थोड़ा मिश्रण प्रभाव के कारण भिन्न हो सकते हैं. Microneedle arrays के यांत्रिक परीक्षण पहले सेंसर समावेश करने के लिए प्रदर्शन किया था, पिछले एक अध्ययन में, हमारे समूह से पता चला इन arrays सुअर का त्वचा puncturing करने में सक्षम थे, जो मानव त्वचा के लिए एक एनालॉग के रूप में इस्तेमाल किया गया था 3 microneedle arrays के दौरान विकृति या फ्रैक्चर नहीं गुजरना चाहिए. इन प्रक्रियाओं के बाद से त्वचा प्रवेश इलेक्ट्रोड क्षति के लिए ले जा सकता है.

इस प्रोटोकॉल विद्युत निगरानी के लिए एक उपन्यास transdermal डिवाइस का निर्माण विस्तृत है. हम व्यक्तिगत पता microneedles की एक भी अधिक से अधिक संख्या और tr के एक अधिक विविधता के साथ भविष्य microneedle सेंसर शामिल प्रयासों कल्पनाansducers. इस डिवाइस मानव में मध्य द्रव के विश्लेषण के लिए डिजाइन किया गया था, जानवरों के साथ प्रयोग भी microneedle डिजाइन के लिए उपयुक्त प्रजाति विशेष के संशोधनों के साथ संभव है. इस तकनीक के साथ भविष्य दिशाओं में शामिल हैं, लेकिन दूरदराज के रोगी के रूप में के रूप में अच्छी तरह से निगरानी स्वचालित संवेदन दवा वितरण के लिए एक दवा वितरण डिवाइस के साथ युग्मन के लिए सीमित कर रहे हैं नहीं है.

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Disclosures

ब्याज की कोई संघर्ष की घोषणा की.

Acknowledgments

Sandia है multiprogram Sandia निगम, एक लॉकहीड मार्टिन कंपनी के लिए संयुक्त कहा डे - AC04 94AL85000 अनुबंध के तहत ऊर्जा के राष्ट्रीय परमाणु सुरक्षा प्रशासन विभाग द्वारा संचालित प्रयोगशाला है. लेखक Sandia राष्ट्रीय प्रयोगशालाओं प्रयोगशाला से धन स्वीकार करते हैं अनुसंधान एवं विकास कार्यक्रम (LDRD) निर्देशित.

References

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