Evaluación de la lateralización del hemisferio con registro de potencial de campo local bilateral en corteza motora secundaria de ratones

Neuroscience

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Summary

Presentamos un registro electrofisiológico in vivo del potencial de campo local (LFP) en la corteza motora secundaria bilateral (M2) de ratones, que se puede aplicar para evaluar la lateralización del hemisferio. El estudio reveló niveles alterados de sincronización entre la izquierda y la derecha M2 en ratones APP/PS1 en comparación con los controles WT.

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Chen, Y., Li, M., Zheng, Y., Yang, L. Evaluation of Hemisphere Lateralization with Bilateral Local Field Potential Recording in Secondary Motor Cortex of Mice. J. Vis. Exp. (149), e59310, doi:10.3791/59310 (2019).

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Abstract

Este artículo demuestra procedimientos completos y detallados para el registro bilateral in vivo y el análisis del potencial de campo local (LFP) en las áreas corticales de ratones, que son útiles para evaluar posibles déficits de lateralidad, así como para la conectividad cerebral y el acoplamiento de las actividades de las redes neuronales en roedores. Los mecanismos patológicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer( AD), una enfermedad neurodegenerativa común, siguen siendo en gran medida desconocidos. Se ha demostrado la lateralidad cerebral alterada en personas envejecidas, pero no se ha determinado si la lateralización anormal es uno de los primeros signos de AD. Para investigar esto, registramos PFP bilaterales en ratones modelo AD de 3-5 meses, APP/PS1, junto con controles de tipo salvaje (WT). Los PFP de la corteza motora secundaria izquierda y derecha (M2), específicamente en la banda gamma, estaban más sincronizados en ratones APP/PS1 que en los controles WT, lo que sugiere una disminución de la asimetría hemisférica de M2 bilateral en este modelo de ratón AD. En particular, los procesos de registro y análisis de datos son flexibles y fáciles de llevar a cabo, y también se pueden aplicar a otras vías cerebrales al realizar experimentos que se centran en circuitos neuronales.

Introduction

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia1,2. La deposición de la proteína beta amiloide extracelular (proteína amiloide, A-) y los enredos neurofibrilares intracelulares (NFT) son las principales características patológicas de AD3,4,5, pero los mecanismos subyacentes a la AD patogénesis siguen siendo en gran medida poco claras. La corteza cerebral, una estructura clave en la cognición y la memoria, se ve afectada en el año6d.C., y los déficits motores como la marcha lenta, la dificultad para navegar por el medio ambiente y las alteraciones de la marcha se producen con el avance delos 7años. También se han observado deposiciones de A y enredos neurofibrilares en la corteza premotora (PMC) y en el área motora suplementaria (SMA) en pacientes con AD8 y adultos mayores de impacto cognitivo9,lo que indica la participación de un motor deteriorado en la patogénesis AD.

El cerebro está formado por dos hemisferios cerebrales distintos que se dividen por una fisura longitudinal. Un cerebro sano exhibe asimetrías estructurales y funcionales10,lo que se llama "lateralización", permitiendo al cerebro hacer frente eficientemente a múltiples tareas y actividades. El envejecimiento se traduce en un deterioro de la cognición y la locomoción, junto con una reducción en la lateralidad cerebral11,12. Las habilidades motoras del hemisferio izquierdo son fácilmente evidentes en el cerebro sano13, pero en el cerebro AD la lateralidad aberrante se produce como consecuencia de la falla de dominio del hemisferio izquierdo asociado con la atrofia cortical izquierda14, 15,16. Por lo tanto, una comprensión de una posible alteración de la lateralización cerebral en la patogénesis ad y los mecanismos subyacentes puede proporcionar nuevos conocimientos sobre la patogénesis ad y conducir a la identificación de posibles biomarcadores para el tratamiento.

La medición electrofisiológica es un método sensible y eficaz para evaluar los cambios en las actividades neuronales de los animales. La reducción de la asimetría hemisférica en ancianos (HAROLD)17 ha sido documentada por investigaciones electrofisiológicas con tiempo de transferencia interhemisférica sincronizado, que muestra debilitamiento o ausencia de asimetría hemisférica a la peárica presentada estímulos del habla en los ancianos18. Utilizando APP/PS1, uno de los modelos de ratón AD más utilizados19,20,21,22, en combinación con el registro extracelular bilateral in vivo de LFP en M2 izquierdo y derecho, posibles déficits de lateralidad en AD. Además, con una configuración de parámetros sencilla, la función integrada del software de análisis de datos (consulte la Tabla de materiales)proporciona una forma más rápida y sencilla de analizar la sincronización de señales eléctricas que matemáticamente lenguaje de programación complejo, que es amigable para los principiantes con electrofisiología in vivo.

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Protocol

Todos los animales fueron emparejados en condiciones estándar (12 h de luz/oscuridad, ambiente de temperatura constante, libre acceso a alimentos y agua) de acuerdo con las directrices y experimentos del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Los Animales de Laboratorio de China por el comité ético local de la Universidad de Guangzhou. Este es un procedimiento de no supervivencia.

NOTA: Para los datos mostrados en los resultados representativos, los ratones dobles transgénicos APP/PS1 (B6C3-Tg (APPswe, PSEN1dE9) 85Dbo/J) y los controles de tipo salvaje (WT) de tipo littermate a 3-5 meses de edad, se utilizaron para grabaciones (n .10, por grupo).

1. Anestesia animal y cirugía

  1. Pesar y anestesiar el ratón por su régimen de anestesia aprobado de su comité local de cuidado de animales.
  2. Realice un pellizco de cola o dedo del rato con fórceps para confirmar la anestesia profunda antes de la cirugía.
  3. Coloque el ratón en un aparato estereofólico y fije su cabeza.
  4. Aplique un pomada en ambos ojos para mantenerse húmedos. Siga las pautas locales de cuidado de animales con respecto a la analgesia pre y postoperatoria.
  5. Afeitar el cabello con cortadoras quirúrgicas. Hacer una pequeña incisión (12-15 mm) en el centro del área quirúrgica expuesta con tijeras. Con fórceps, tire suavemente del cuero cabelludo lejos de la línea media.
  6. Separe suavemente la piel y retire el tejido residual. Limpie el cráneo con cogollos de algodón recubiertos de peróxido de hidrógeno.
  7. Taladre dos pequeños orificios de radios de 1,0-1,5 mm en ambos lados izquierdo y derecho del cráneo para permitir la inserción de los microelectrodos de grabación en las regiones M2 bajo un estereomicroscopio (Figura1A).
    NOTA: Ubicaciones estereoofilasdes de M2 bilateral: 1,94 mm antes del bregma, 1,0 mm laterales a la línea media y 0,8-1,1 mm ventral a la dura.
  8. Retire la dura mater cuidadosamente con una aguja de tungsteno.
  9. Tire de micropipetas de borosilicato de vidrio (diámetro exterior: 1,0 mm) como microelectrodos de grabación con resistencia de 1-2 M.
  10. Inserte dos microelectrodos de grabación separados llenos de NaCl de 0,5 M en los orificios utilizando micromanipuladores mecánicos (a 60o, Figura 1B).

2. Grabaciones de LFP en M2 bilateral de ratones

  1. Baje los electrodos de vidrio izquierdo y derecho lentamente en las coordenadas apropiadas de M2 bilateral (Figura1C).
  2. Para el control de calidad, pruebe la resistencia de cada electrodo utilizando el amplificador diferencial antes de capturar LOS LfP.
  3. Ajuste el proceso de grabación a paso alto de 0,1 Hz y paso bajo de 1.000 Hz con amplificación de 1.000x.
  4. Recopilar datos digitalizados de LFP crudos de al menos 60 s actividades espontáneas en estado estable, con ratones respirando uniformemente a una frecuencia respiratoria de 2 respiraciones por segundo bajo anestesia.
  5. Después de la grabación, levante lentamente los electrodos del cerebro, luego eutanasia a los ratones por dislocación cervical rápida.
  6. Guarde los datos y analice sin conexión.

3. Análisis de correlación cruzada

  1. Haga clic en Análisis - Correlación de forma de onda en el software de análisis e importe los datos.
  2. Configuración de parámetros
    1. Defina una señal de canal de forma de onda como el primer canal y la otra como referencia. Establezca la anchura como 2 y desfase como 1 (Figura2A).
    2. Establezca la duración de ambos PPP para 100 s seleccionando la hora de inicio y la hora de finalización. Pulse el botón Procesar para realizar el análisis de correlación cruzada (Figura2B).
      NOTA: Las señales bilaterales simultáneas con tales duraciones serían lo suficientemente largas como para mostrar actividades neuronales espontáneas, revelando así las propiedades básicas de sincronización.
  3. Haga clic en Archivo - Exportar comoy, a continuación, guarde los resultados de correlación cruzada correspondientes al gráfico emergente resultante en formato .txt.
  4. Abra el archivo .txt (Figura2C), elimine los valores de correlación en el tiempo de desniveles de 0 a 0,01 s (ya que dos ondas gamma continuas tienen al menos un intervalo de 0,01 s), luego promediael el resto de los datos de correlación cruzada en la parte de retraso de tiempo negativa o promedio el resto de los datos de correlación cruzada en la parte positiva del retraso de tiempo.

4. Análisis de coherencia

  1. Importe y ejecute los datos en el software de análisis.
  2. Asigne las dos señales LFP para que sean los canales de forma de onda primero y segundo por separado. A continuación, establezca el valor de tamaño de bloque (Figura 3A).
    NOTA: Tamaño de bloque significa el número de puntos de datos utilizados en el FFT. Cuanto mayor sea el tamaño del bloque, mejor será la resolución de frecuencia. Aquí recomendamos establecerlo como 4096.
  3. Mueva las líneas punteadas manualmente para asegurarse de que la precisión de tiempo de las señales en ambos canales se establece como el mismo período (Figura3B). Pulse el botón Añadir área para cargar el área y realizar un análisis de coherencia.
  4. Haga clic en Archivo - Guardar como para guardar los resultados de coherencia correspondientes al gráfico emergente resultante en formato .txt ( Figura3B).

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Representative Results

Para ver si la patología temprana de la AD afecta la capacidad de lateralización del hemisferio, realizamos grabaciones bilaterales de LFP extracelulares en el M2 izquierdo y derecho de los ratones APP/PS1 y los controles WT (de 3 a 5 meses de edad), y analizamos la correlación cruzada de estos PFP derecho. En ratones WT, los resultados demostraron que la correlación media entre los PFP izquierdo y derecho en los retrasos positivos difería significativamente de la que en los retrasos negativos en el tiempo, lo que implicaba la existencia de asimetrías hemisféricas en áreas M2 de controles WT (Figura4 C; WT-positivo, 0.08161 a 0.01246; WT-negativo, 0.0206 a 0.01218; p 4.74531E-4 < 0.001 por una prueba dedos muestras t). En comparación, los PFP izquierdo y derecho de los ratones APP/PS1 mostraron una mayor sincronización en el dominio del tiempo, lo que sugiere una reducción de la asimetría entre el M2 izquierdo y derecho (Figura4C; APP/PS1-positivo, 0.13336 a 0.0105 APP/PS1-negativo, 0.12635 a 0.01066; p - 0,64157 > 0,05 por una prueba tde dos muestras).

A continuación, filtramos las oscilaciones gamma de los PFP (Figura5A)y realizamos un análisis de coherencia como se describe en el protocolo para medir la similitud de las señales eléctricas en el rango de frecuencia gamma. El resultado mostró que la coherencia gamma entre m2 izquierdo y derecho en APP/PS1 fue significativamente mayor que la de los ratones WT (Figura5B,C; WT, 0.13267 a 0.00598; APP/PS1, 0.17078 a 0.0072; p - 0.00550 < 0.01 por dos muestrat-test), indicando una mayor sincronización, y por lo tanto reducida la lateralización, entre la izquierda y la derecha M2 en ratones APP/PS1.

Figure 1
Figura 1 : Diagrama del procedimiento de grabación simultánea de LFP. (A) Ratón estereotaxico con cráneo expuesto y dura mater retirado para la grabación bilateral in vivo de LFP en M2 izquierdo y derecho. (B) Dos microelectrodos de vidrio en contacto con la superficie cortical en el agujero perforado simultáneamente. (C) Grabación de microelectrodos junto con los cables Ag/AgCl como electrodos de referencia colocados en los sitios apropiados. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2 : Ilustración del análisis entre correlaciones. (A) Configuración del cuadro de diálogo de correlación de forma de onda. Esto proporciona opciones para elegir qué canal de forma de onda es la referencia y para analizar la correlación de dos señales. (B) El cuadro de diálogo de proceso. Esto proporciona opciones para establecer la longitud de tiempo de la forma de onda de referencia y se añadirá la duración de otra forma de onda. El análisis solo se realiza para las regiones de datos en las que existen ambos canales de forma de onda. (C) Ejemplo de archivo .txt con valores de correlación cruzada en intervalos de retraso de tiempo negativos y positivos por separado para las estadísticas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3 : Ilustración del análisis de coherencia. (A) Configuración de parámetros para el cuadro de diálogo de coherencia. El tamaño de bloque determina el número de puntos de datos utilizados en el análisis y la resolución de frecuencia. (B) Las líneas punteadas son ajustables para que el operador se mueva manualmente con el fin de establecer la duración de las señales para el análisis. (C) Después de que el software haya creado un gráfico, haga clic en Archivo - Guardar como para guardar los resultados de coherencia como un archivo con la extensión de nombre de archivo .txt . Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4 : La correlación cruzada indica la lateralización del hemisferio declinada entre m2 izquierdo y derecho de ratones APP/PS1. (A) Rastros brutos representativos de PFP registrados simultáneamente en ratones bilaterales M2 y APP/PS1 utilizando el método de registro extracelular (L: M2 izquierdo; R: derecha M2). (B) La curva de correlación cruzada muestra la correlación de las señales LFP bilaterales en diferentes retrasos de tiempo. (C) Entre M2 izquierdo y derecho, los controles WT mostraron un valor de correlación cruzada significativamente mayor en intervalos de desajustes de tiempo positivos que los negativos. Por el contrario, el valor de correlación cruzada de los ratones APP/PS1 tiene una similitud, lo que indica una disminución de la asimetría (n a 10, por grupo). El valor representa la media de la media. p < 0.001; dos muestras t-test. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5 : Coherencia de las oscilaciones gamma entre los ratones M2 izquierdo y derecho de los ratones WT y APP/PS1. (A) Rastros representativos de oscilaciones gamma filtradas de Los PFP en M2 izquierdo y derecho. (B) Distribución de coherencia entre PFP simultáneamente registrada en M2 bilateral. Los ratones APP/PS1 difieren en gran medida de los controles WT en el rango de frecuencia gamma. (C) La coherencia entre las oscilaciones gamma de M2 bilateral en
Los ratones APP/PS1 son significativamente más altos que los controles WT (n a 10, por grupo). El valor representa la media de la media. **, p < 0.01; dos muestras t-test. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

Aquí informamos del procedimiento para el registro extracelular bilateral in vivo, junto con el análisis de la sincronización de señales LFP de dos regiones, que es flexible y fácil de llevar a cabo para estimar la lateralización del hemisferio cerebral, así como el conectividad, direccionalidad o acoplamiento entre las actividades neuronales de dos áreas cerebrales. Esto puede ser ampliamente utilizado para revelar no sólo actividades de grupo-neuronal, sino también algunas propiedades básicas de la electrofisiología interregional, especialmente para los laboratorios que están interesados en la detección de actividades o laboratorios oscilatorios que no tienen sistemas para grabación multicanal en animales que se comportan23.

En general, se dispone de una serie de técnicas para monitorear las actividades cerebrales, como la electroencefalografía (EEG), la magnetoencefalografía (MEG) y la resonancia magnética funcional (fMRI). Estos métodos tienen una resolución temporal y espacial relativamente menor en comparación con nuestras grabaciones presentadas. Por ejemplo, eEG es uno de los instrumentos más antiguos y disponibles comercialmente para investigar la actividad extracelular del cerebro. Aunque hay estudios utilizando EEG de "alta densidad" en roedores que se mueven libremente para mejorar la resolución espacial insuficiente24,25,26, el cráneo siempre genera más ruido y por lo tanto reduce la señal-a-ruido relación de oscilación gamma cortical, especialmente para ratones de pequeño tamaño. Nuestro método con microelectrodos de vidrio sería una buena opción para evitar que los investigadores de ese "ruido distorsionante" ya que los microelectrodos podrían insertarse directamente en la estructura cerebral. Además, las pipetas de vidrio de grabación utilizadas aquí son baratas, altamente maniobrables, y se pueden aplicar para explorar áreas cerebrales más profundas no limitadas a áreas corticales.

Se debe prestar mucha atención a lo siguiente. En primer lugar, es obligatorio llevar a cabo la anestesia estrictamente en función del peso corporal, y probar la profundidad de la anestesia cada hora. Esto se debe a que el estado fisiológico del ratón juega un papel importante en la calidad de la LFP registrada, y cualquier movimiento de los sitios de referencia causado por, por ejemplo, el despertar repentino del animal, podría generar ruido electrofisiológico de fondo que depreciaría la disponibilidad. En segundo lugar, debido a que la resistencia del microelectrodo varía con la forma y el diámetro de la punta de la pipeta de vidrio, el calentamiento debe ajustarse cuidadosamente dentro del rango para una impedancia adecuada al tirar de los microelectrodos. Como se describió anteriormente en la sección de protocolo, encontramos que los electrodos con impedancia que van de 1 a 2 M capturaban actividades oscilatorias corticales de alta calidad.

Las oscilaciones gamma reflejan la sincronización neuronal de diferentes regiones cerebrales cuando los animales se dedican a las tareas de aprendizaje o estimulación27,28,29. La sincronización de la banda gamma modula la excitación rápidamente para activar las neuronas postsinápticas de manera efectiva30. Vale la pena señalar que aunque la oscilación gamma se definió en el presente estudio como actividad oscilatoria con frecuencia en el rango 25-80 Hz como se muestra en varios grupos28,31,32, hay estudios que describir 30-70 Hz como gamma bajo y 70-100 Hz como gamma alta33,34,35. Independientemente de la definición, los principios para el análisis de datos siguen siendo similares. En el procesamiento de señales, la correlación cruzada se utiliza para determinar el retardo de tiempo entre las señales eléctricas de dos regiones cerebrales36. Para las señales en condiciones de estimulación, las duraciones seleccionadas para el análisis de correlación cruzada podrían ser más cortas37.

Aunque existen limitaciones en el uso de la grabación LFP para la evaluación de las actividades neuronales; por ejemplo, no puede distinguir entre las actividades pre y postsinápticas ni detectar potenciales de membrana en reposo de las neuronas registradas23, el enfoque introducido aquí sirve como una herramienta útil para la medición de las actividades de un grupo de neuronas de diferentes áreas cerebrales de ratones, permitiendo la investigación de la conectividad funcional cerebro-área y el acoplamiento de señales eléctricas antes y después de la infusión de fármacos.

Se han propuesto varias explicaciones para el surgimiento de la asimetría hemisférica, por ejemplo, la asimetría mejora la capacidad de un individuo para realizar dos tareas diferentes al mismo tiempo38; o asimetría aumenta la capacidad neuronal, evitando la duplicación innecesaria de redes neuronales39; o dos procesos cognitivos diferentes pueden realizarse más fácilmente simultáneamente si se lateralizan a diferentes hemisferios40. Se supone que la lateralización del hemisferio proporciona ventajas cognitivas, pero cambia con la edadde 12años,41. Los estudios de neuroimagen han demostrado consistentemente que la activación prefrontal tiende a ser menos lateralizada en adultos mayores que en individuos más jóvenes42,43. Los pacientes con AD con cambios patológicos unilaterales o bilaterales tempranos desarrollan anomalías cerebrales, incluyendo la lateralización asociándose con el olvido, respuestas lentas a la estimulación sonora y deterioro cognitivo11,44. Observamos, en el presente estudio, un nivel alterado de lateralización del hemisferio entre m2 izquierdo y derecho de ratones APP/PS1 a los 3-5 meses, que es el período en el que estos ratones no agregan la deposición aparente de placas beta amiloide45, 46, lo que implica que la toxicidad inducida por los oligómeros amiloide beta solubles puede contribuir, al menos en parte, a la lateralización del hemisferio cortical aberrante, lo que podría acelerar el deterioro cerebral de la patogénesis AD16, 47.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31771219, 31871170), la División de Ciencia y Tecnología de Guangdong (2013KJCX0054), y la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Guangdong (2014A030313418, 2014A030313440).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
AC/DC Differential Amplifier A-M Systems Model 3000
Analog Digital converter Cambridge Electronic Design Ltd. Micro1401
Glass borosilicate micropipettes Nanjing spring teaching experimental equipment company 161230 Outer diameter: 1.0mm
Microelectrode puller Narishige PC-10
NaCl Guangzhou Chemical Reagent Factory 7647-14-5
Pin microelectrode holder World Precision Instruments, INC. MEH3SW10
Spike2  Cambridge Electronic Design Ltd.
Stereomicroscope Zeiss 435064-9020-000
Stereotaxic apparatus  RWD Life Science 68045
Urethane Sigma-Aldrich 94300

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