Summary
1-Aryl-1H-pirazole-5-aminas se preparan a partir de hidrazinas de arilo combinadas con 3-aminocrotononitrilo o una -cianocetona en una solución de 1 M de HCl utilizando un reactor de microondas. La mayoría de las reacciones se realizan en 10-15 minutos y el producto puro se puede obtener a través de la filtración al vacío con rendimientos aislados típicos de 70-90%.
Abstract
Se desarrolló un proceso sintético para la preparación de una variedad de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. La naturaleza mediada por microondas de este método lo hace eficiente tanto en tiempo como en recursos y utiliza agua como disolvente. 3-Aminocrotononitrilo o una apropiada cianocetona se combina con una hidrazina de arilo y se disuelve en 1 M HCl. La mezcla se calienta en un reactor de microondas a 150 oC, normalmente durante 10-15 min. El producto se puede obtener fácilmente basando la solución con 10% NaOH y aislando el compuesto deseado con una simple filtración al vacío. El uso del agua como disolvente en esta reacción presta a su facilidad y utilidad en la producción, y este método es fácilmente reproducible con una variedad de grupos funcionales. Los rendimientos aislados típicos oscilan entre el 70-90%, y las reacciones se pueden realizar en la escala de miligramo a gramo con poco o ningún cambio en los rendimientos observados. Algunas de las aplicaciones de estas moléculas y sus derivados incluyen pesticidas, antipalúdicos y quimioterápicos, entre muchos otros.
Introduction
El ímpetu para crear una síntesis simplificada de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines se debe a la miríada de aplicaciones de estas moléculas pequeñas. Aparecen en inhibidores de la quinasa1, antibióticos2, pesticidas3, y entre muchos otros compuestos biológicamente activos4,5. Los esquemas sintéticos para estos compuestos son abundantes, pero la mayoría implican complejas técnicas de aislamiento y purificación. Un método común consiste en el reflujo de hidrazina de arilo y 3-aminocrotononitrilo en soluciones alcohólicas o acuosas seguidas de una posterior purificación mediante cromatografía y/o recristalización6,7, 8,9,10. Un puñado de informes aislados han detallado la síntesis de estos compuestos utilizando radiación de microondas, pero todos requerían un amplio tiempo de calentamiento y ofrecían poca ventaja en comparación con otros métodos reportados previamente11,12 .
A pesar de su utilidad, hay un número limitado de 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines disponibles de proveedores comerciales. Recientemente tuvimos éxito en la preparación de heterociclos de nitrógeno utilizando un reactor de microondas13 y decidimos investigar una metodología relacionada para los análogos de pirazol-5-amina. En este artículo, detallamos nuestro procedimiento para preparar 1-arilo-1H-pirazol-5-aminas mediante la reacción de una hidrazina de arilo con 3-aminocrotononitrilo o una cianocetona en 1 M HCl bajo radiación de microondas. Las ventajas de este procedimiento incluyen un corto tiempo de reacción y la capacidad de incorporar una variedad de grupos funcionales incluyendo haluros, nitrilos, fenoles, sulfones y grupos de nitro14.
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Protocol
ADVERTENCIA: Revise todas las fichas de datos de seguridad de materiales (MSDS) relevantes antes de su uso. Siga todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando utilice el reactor de microondas, incluida la revisión de los protocolos del reactor de microondas y el uso de equipos de protección personal (gafas de seguridad, guantes, abrigo de laboratorio, pantalones de longitud completa, zapatos de punta cerrada). Este procedimiento está diseñado para trabajar utilizando una hidrazina de arilo y 3-aminocrotononitrilo o una cianocetona. El vial de microondas y la barra de agitación adecuados deben utilizarse de acuerdo con la escala de la reacción especificada por el fabricante.
1. Preparación de la mezcla de reacción
NOTA: La siguiente reacción entre el clorhidrato de 4 fluorofenilhidorhidrazicos y el 3-aminocrotononitrilo en una escala de 2 mmol es representativa. El procedimiento es idéntico cuando se sustituyen a las cianonastonas en lugar de 3-aminocrotononitrilo14.
- Obtenga un vial de microondas diseñado para volúmenes de reacción de 2-5 ml que se haya secado durante la noche en un horno de cristalería y añada una barra de agitación adecuada.
- Añadir 0,325 g de 4 hidrocloruro de fluorofenilhidrazina (1 equiv., 2 mmol) y 0,164 g de 3-aminocrotononitrilo (1 equiv., 2 mmol) al vial de microondas.
- Añadir 5 ml de 1 M HCl para hacer la concentración de reactivos de arranque como 0,4 M. Usando una placa de agitación, asegúrese de que la suspensión heterogénea esté agitada. Añadir disolvente adicional si los reactivos tienen poca solubilidad y la mezcla de reacción no se puede agitar correctamente. Transfiera la solución a un vial más grande si es necesario, para evitar exceder el volumen de disolvente recomendado según lo especificado en el manual de funcionamiento del reactor de microondas.
2. Calentamiento de la reacción en el reactor de microondas
- Selle el vial de microondas con una tapa de vial de microondas con la herramienta de crimpadora adecuada.
- Coloque el vial en el reactor de microondas. Programe los ajustes de microondas para el tiempo (10 min), la temperatura (150 oC) y la absorción (muy alta).
ADVERTENCIA: Preste atención a la presión del reactor durante la fase de calentamiento. Una caída repentina de la presión puede indicar una fuga y/o una falla en el recipiente. - Una vez que la reacción se haya enfriado (< 40 oC), retire el vial del reactor de microondas.
- Retire la tapa con una herramienta de decapper adecuada.
3. Aislamiento del producto por filtración al vacío
- En una campana de humo bien ventilada, sujete el vial de microondas sobre una placa de agitación.
- Añadir 2 ml de 10% NaOH con agitación para hacer la solución alcalina y causar precipitación inmediata del producto. El pH de la solución debe ser >10 según lo indicado por el papel de pH. La sonicación y raspado del vial con una espátula puede ayudar con la mezcla y el desconexión del producto de las paredes del recipiente.
NOTA: Algunos productos se engrasan con la solución alcalina. Si esto ocurre, transfiera la solución con la ayuda de 20 ml de agua desionizada a un embudo separador y extraiga 3 veces con diclorometano o acetato de etilo. Seque las capas orgánicas combinadas y evapore para obtener el producto. - Configure un aparato de filtración al vacío para aislar el precipitado de producto sólido. Utilice agua desionizada para enjuagar cualquier producto restante del vial de microondas y lavar el producto aislado.
- Deje que el producto se seque durante la noche en la parte superior del banco o en un desecador. Los rendimientos aislados se encuentran típicamente en el rango de 70-90%14.
- Obtenga un espectro de RMN de 1H en CDCl3 para confirmar la identidad y pureza del producto.
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Representative Results
En esta demostración, 3-aminocrotononitrilo y 4-fluorofenilhidrazina clorhidrato fueron reaccionados para producir 1-(4-fluorofenilo)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (Figura1). La mezcla del material de partida en el vial de microondas que se ve en la Figura 2 a muestra la suspensión heterogénea creada mediante la combinación de los materiales de partida en el disolvente de 1 M HCl. Se recomienda premezclar la solución durante unos segundos sobre una placa de agitación para asegurarse de que la barra de agitación puede girar libremente. Después de que se produce la reacción de microondas, la solución se convierte en una mezcla homogénea como se ve en la Figura 2b. Después de agitar y agregar suficiente 10% NaOH para hacer la solución básica, el producto se precipitará rápidamente fuera de la solución como se muestra en la Figura 2c. El precipitado se puede filtrar y lavar con agua desionizada produciendo el sólido visto en la Figura 2d después del secado. Si el producto sale de la solución (Figura2e), en su lugar se puede aislar extrayendo con diclorometano o acetato de etilo. Una vez que el producto está aislado y seco, se puede caracterizar a través de LA RMN para confirmar la síntesis del objetivo 5-aminopirazol (Figura3).
Figura 1 . Síntesis de 1-(4-fluorofenilo)-3-metil-1H-pirazol-5-amina. Esquema de reacción que muestra la reacción entre 3-aminocrotononitrilo y 4-fluorhidrato de fluorofenilhidrazina para obtener el producto deseado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2 . Imágenes de la solución durante el transcurso de la reacción. (a) Mezcla de reacción antes del calentamiento. (b) Mezcla de reacción después del calentamiento en el microondas. (c) Precipitación del producto después de la adición de suficiente 10% NaOH para hacer la solución alcalina (pH > 10). (d) Apariencia del producto después del aislamiento por filtración al vacío. (e) Ejemplo de un producto (3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-amina) que se aísla después de la adición de 10% NaOH, lo que requiere una extracción para aislar. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3 . 1 H RmN (400 MHz) espectro de 1-(4-fluorofenilo)-3-metil-1H-pirazol-5-amina en CDCl3. Espectro que demuestra la pureza del producto aislado por una simple filtración. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Un número de 1-arilo-1H-pirazol-5-aminas se prepararon mediante la combinación de un -cianocetona o 3-aminocrotonitile con una hidrazina de arilo en 1 M HCl y el calentamiento de la solución a 150 oC en un reactor de microondas. Casi todos los compuestos fueron sintetizados en 10-15 min, con el sustrato más lento que requiere 35 min de calentamiento14. El uso de agua como disolvente permite un calentamiento rápido de la solución y minimiza el uso de disolventes orgánicos peligrosos.
La temperatura y las presiones más altas se pueden lograr sin duda en los reactores de microondas, pero la mezcla de reacción sólo se calentó a 150 oC con el fin de mantener las presiones de funcionamiento por debajo de 10 bar como una cuestión de seguridad. Se espera que las temperaturas más altas reduzcan los tiempos de reacción y muchos reactores comerciales de microondas pueden manejar presiones más altas. Sin embargo, nuestra experiencia es que la falla del recipiente del reactor se vuelve mucho más frecuente a presiones superiores a 15 bar y algunos reactivos orgánicos se descomponen a temperaturas más altas.
Algunos sustratos mostraron solubilidad limitada en 1 M HCl, pero solubilizan a medida que avanza la reacción (Figura2). Sin embargo, si los sustratos no se disuelven en ninguna medida apreciable en el recipiente del reactor, esto puede hacer que la barra de agitación se atasque y conducir a una reacción fallida. Al igual que con todas las reacciones de microondas, la agitación adecuada es fundamental para el éxito de la reacción, ya que la mayoría de las guías de onda dirigen la radiación a la parte superior de la solución, haciendo que una solución agitada sea crítica para distribuir el calor y mantener un perfil de distribución de calor uniforme. En estos casos, se puede utilizar más disolvente para asegurar la agitación adecuada de la solución. Mientras que las concentraciones más altas de HCl también se pueden utilizar, no vimos ninguna diferencia apreciable en los tiempos de reacción o la solubilidad de los reactivos. Las concentraciones más bajas de HCl, sin embargo, dieron lugar a suspensiones gruesas que no se podían agitar eficientemente. Una vez que la reacción se basa, la mayoría de los compuestos se precipitan fácilmente de la solución y se capturan fácilmente a través de la filtración al vacío. Algunos compuestos, sin embargo, pueden aceite en solución. En estos casos, se requiere una extracción líquido-líquido con acetato de etilo o diclorometano para aislar el producto.
En conclusión, esta metodología permite la rápida preparación de 1-arilo-1H-pirazol-5-aminas sin la necesidad de protocolos de purificación extensivos encontrados en otro procedimiento reportado. La facilidad del procedimiento y el trabajo permite aislar la mayoría de los productos en menos de 1 h, y el uso de agua como disolvente ayuda a mejorar la seguridad y reducir el impacto ambiental y el costo de eliminación. Este procedimiento tolera una amplia gama de grupos funcionales, y esperamos una mayor producción de nuevos compuestos utilizando esta metodología.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Esta investigación fue apoyada por el Fondo Bill y Linda Frost.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
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