Summary
1-아릴-1H-피라졸-5-아민은 마이크로파 반응기를 사용하여 1 M HCl 용액에서 3-아미노크로토노이트릴 또는 α-시아노케톤과 결합된 아릴 히드라진으로부터 제조된다. 대부분의 반응은 10-15 분 안에 수행되며 순수 한 제품은 70-90 %의 일반적인 절연 수율로 진공 여과를 통해 얻을 수 있습니다.
Abstract
다양한 1-아릴-1H-피라졸-5-아민의 제조를 위한 합성 공정이 개발되었다. 이 방법의 마이크로파 매개 특성은 시간과 자원 모두에서 효율적이며 물을 용매로 활용합니다. 3-아미노크로토노나이트릴 또는 적절한 α-시아노케톤은 아릴 히드라진과 결합되어 1 M HCl에 용해된다. 혼합물은 150°C에서 마이크로파 반응기에서 가열된 후, 전형적으로 10-15분 동안 가열된다. 이 제품은 10% NaOH로 용액을 기초화하고 간단한 진공 여과로 원하는 화합물을 분리함으로써 쉽게 얻을 수 있습니다. 이 반응에서 용매로 물을 사용하는 것은 생산의 용이성과 유용성을 빌려주며,이 방법은 다양한 기능 그룹으로 쉽게 재현 할 수 있습니다. 일반적인 단리된 수율은 70-90%의 범위이며, 관찰된 수율의 거의 또는 전혀 변화없이 밀리그램에서 그램 규모로 반응을 수행할 수 있습니다. 이 분자및 그들의 유도체의 응용의 몇몇은 많은 그 외의 사이에서 살충제, 반대로 말라리아 및 화학요법을 포함합니다.
Introduction
1-아릴-1 H-피라졸-5-아민의 유선형 합성을 만드는 자극은 이러한 작은 분자의 무수한 응용에 기인한다. 그(것)들은 키나아제 억제제1,항생제2,살충제3,및 다른 많은 생물학 활성 화합물 중4,5에나타납니다. 이 화합물에 대 한 합성 계획은 풍부, 하지만 대부분 복잡 한 격리 및 정화 기술을 포함. 일반적인 방법은 크로마토그래피 및/또는 재결정화를 통해 후속 정제에 선행된 알콜 또는 수성 용액에 있는 아릴 히드라진 및 3-aminocrotononitrile의 역류를 관련시킵니다 6, 7,7, 8,9,10. 소수의 고립 된 보고서는 마이크로 파 방사선을 사용하여 이러한 화합물의 합성을 상세히 했지만, 모든 광범위한 가열 시간이 필요하고 이전에보고 된 다른 방법11,12에 비해 거의 이점을 제공했습니다. .
그들의 유용성에도 불구하고, 상업 공급 업체에서 사용할 수있는 1-아릴-1H-pyrazole-5-아민의 제한된 수가있다. 우리는 최근에 마이크로파 반응기13을 사용하여 질소 이종주기를 준비하는 데 성공했고, 피라졸-5-아민 유사체에 대한 관련 방법론을 조사하기로 결정했다. 이 논문에서는 전자 레인지 방사선 하에서 1 MHCl에서 3-아미노 노 노 나이트 릴 또는 α-시아노케톤으로 아릴 히드라진을 반응시켜 1-아릴-1 H-피라졸-5-아민을 준비하는 절차를 자세히 설명합니다. 이 절차의 장점은 짧은 반응 시간 및 할로나이드, 니트릴, 페놀, 설폰 및 니트로기(14)를포함하는 다양한 작용기를 통합하는 능력을 포함한다.
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Protocol
주의: 사용하기 전에 모든 관련 재료 안전 데이터 시트(MSDS)를 검토하십시오. 마이크로파 반응기 프로토콜 검토 및 개인 보호 장비(안전 안경, 장갑, 실험실 코트, 전신 바지, 닫힌 발가락 신발)의 사용을 포함하여 마이크로파 반응기를 사용할 때 는 모든 적절한 안전 관행을 따르십시오. 이 절차는 아릴 히드라진과 3-아미노노나이트릴 또는 α-시아노케톤을 사용하여 작동하도록 설계되었습니다. 적절한 전자레인지 바이알 및 교반 바는 제조사가 지정한 반응의 규모에 따라 사용해야 한다.
1. 반응 혼합물의 준비
참고 : 2 mmol 척도에서 4-플루오로페닐히드라진 염산염과 3-아미노크로토노나이트릴 사이의 다음 반응이 대표적이다. 절차는 3-아미노크로토노나이트릴(14) 대신에 α-시아노케톤을 대체할때 동일하다.
- 유리 오븐에서 하룻밤 동안 건조 된 2-5 mL의 반응 볼륨을 위해 설계된 전자 레인지 바이알을 얻고 적절한 교반 바를 추가하십시오.
- 0.325 g의 4-플루오로페닐히드라진 염산염(1개, 2 mmol)과 0.164 g의 3-아미노크로토노나이트릴(1-equiv., 2 mmol)을 전자레인지 바이알에 넣습니다.
- 5 mL의 1 MHCl을 추가하여 시동 시약의 농도를 0.4 M로 만들고 교반 판을 사용하여 이질현서 가교되도록 합니다. 반응제가 용해도가 좋지 않았고 반응 혼합물을 제대로 교반할 수 없는 경우 용매를 추가합니다. 필요한 경우 용액을 더 큰 바이알로 옮기고, 마이크로파 반응기 작동 매뉴얼에 명시된 권장 용매 부피를 초과하지 않도록 한다.
2. 마이크로파 반응기에서 반응 가열
- 적절한 크림퍼 도구를 사용하여 전자레인지 바이알 캡으로 전자레인지 바이알을 밀봉합니다.
- 유리병을 마이크로파 반응기에 놓습니다. 시간(10분), 온도(150°C), 흡수(매우 높음)에 대한 마이크로파 설정을 프로그래밍합니다.
주의: 가열 단계에서 반응기 압력에 주의하십시오. 급격한 압력 강하로 누출 및/또는 선박 고장을 나타낼 수 있습니다. - 반응이 냉각되면 (&40°C), 마이크로파 반응기에서 바이알을 제거한다.
- 적절한 디캡 도구를 사용하여 캡을 제거합니다.
3. 진공 여과에 의한 제품의 절연
- 통풍이 잘 되는 연기 후드에 전자레인지 바이알을 볶음판 위에 고정시면 됩니다.
- 10% NaOH 의 2 mL를 교반하여 용액알칼리성으로 만들고 제품의 즉각적인 침전을 일으킵니다. 용액의 pH는 pH 종이에 의해 지시된 바와 같이 >10이어야 한다. 주걱으로 바이알을 초음파 처리하고 긁어 내는 것은 용기 벽에서 제품을 혼합하고 방출하는 데 도움이 될 수 있습니다.
참고 : 일부 제품은 알칼리성 용액에서 오일. 이 경우 탈이온수 ~20 mL의 도움으로 용액을 분리 깔때기로 옮기고 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 3x 추출하십시오. 결합된 유기층을 건조시키고 증발하여 생성물 획득한다. - 고체 제품 침전물을 분리하기 위해 진공 여과 장치를 설정합니다. 탈이온수를 사용하여 전자레인지 바이알에서 남은 제품을 헹구고 분리된 제품을 세척하십시오.
- 제품이 벤치 상단이나 건조기에서 밤새 건조되도록 하십시오. 절연 수율은 일반적으로 70-90%범위(14)에 있다.
- CDCl3에서 1HNMR 스펙트럼을 획득하여 제품 ID와 순도를 확인합니다.
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Representative Results
본 데모에서, 3-아미노토노나이트릴 및 4-플루오로페닐히드라진 염산염을 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1 H-피라졸-5-아민(도1)을생성하기 위해 반응하였다. 도 2에 나타낸 마이크로파 바이알내의 출발 물질의 혼합물은 1M HCl 용매에서 시작 물질을 결합하여 생성된 이기종 현탁액을 나타낸다. 교반 막대가 자유롭게 회전할 수 있도록 교반 판에 몇 초 동안 용액을 미리 혼합하는 것이 좋습니다. 마이크로파 반응이 발생한 후, 용액은 도 2b에서볼 수 있듯이 균일한 혼합물이 된다. 용액을 기본으로 만들기 위해 충분한 10% NaOH를 교반하고 추가한 후, 제품은 그림 2c에도시된 바와 같이 용액에서 빠르게 침전될 것이다. 침전물은 건조 후 도 2d에서 볼 수 있는 고체를 생성하는 탈이온수로 여과 및 세척될 수 있다. 제품이 용액에서 오일을 사용하는 경우(그림2e),대신 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하여 분리될 수 있다. 일단 생성물이 단리되고 건조되면, 표적 5-아미노피라졸의 합성을 확인하기 위해NMR을 통해 특징지어질 수 있다(도 3).
그림 1 . 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민. 3-아미노크로토노나이트릴및 4-플루오로페닐히드라진 염산염 사이의 반응을 나타내는 반응 방식은 원하는 생성물. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2 . 반응 의 과정에서 용액의 이미지. (a) 가열 전에 반응 혼합물. (b) 전자레인지에서 가열한 후 반응 혼합물. (c) 용액 알칼리성 (pH > 10)을 만들기에 충분한 10 % NaOH의 첨가 후 제품의 침전. (d) 진공 여과에 의해 격리 된 후 제품의 외관. (e) 10% NaOH를 첨가한 후 용액에서 오일이 나오는 제품(3-메틸-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민)의 예로, 분리하기 위해 추출을 요구한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3 . 1개 H NMR (400 MHz) 스펙트럼 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-CDCl3에서아민. 스펙트럼은 간단한 여과에 의해 단리된 제품의 순도를 입증한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
다수의 1-아릴-1H-피라졸-5-아민을 α-시아노케톤 또는 3-아미노크로토니틸과 1 M HCl의 아릴 히드라진을 결합하고 마이크로파 반응기에서 150°C로 용액을 가열하여 제조하였다. 거의 모든 화합물은 10-15 분에서 합성되었고, 가장 느린 기판은 가열14의35 분을 필요로합니다. 용매로 물을 사용하면 용액의 급속한 가열이 가능하고 유해 유기 용매의 사용을 최소화할 수 있습니다.
전자레인지 반응기에서 더 높은 온도와 압력을 확실히 얻을 수 있지만, 반응 혼합물은 안전의 문제로 서 10 bar 이하의 작동 압력을 유지하기 위해 150 °C로 만 가열되었습니다. 더 높은 온도는 반응 시간을 감소시킬 것으로 예상되며 많은 상업용 마이크로파 반응기는 더 높은 압력을 처리할 수 있습니다. 그러나 우리의 경험은 원자로 용기 고장이 15 bar 이상의 압력에서 훨씬 더 빈번해지고 일부 유기 반응제가 더 높은 온도에서 분해된다는 것입니다.
일부 기질은 1M HCl에서 제한된 용해도를 보였지만 반응이 진행됨에따라 용해화되었다(도 2). 그러나, 기판이 반응기 용기내의 어느 정도의 상당한 정도로 용해되지 않으면, 이로 인해 교반바가 막히게 되고 실패한 반응으로 이어질 수 있다. 모든 마이크로파 반응과 마찬가지로, 대부분의 도파관은 용액의 상단에 방사선을 지시하기 때문에 적절한 교반은 반응 성공에 매우 중요하며, 교반 용액은 열을 분배하고 균일한 열 분배 프로파일을 유지하는 데 중요합니다. 이러한 경우, 용액의 적절한 교반을 보장하기 위해 더 많은 용매를 사용할 수 있다. HCl의 높은 농도도 사용할 수 있지만, 우리는 반응 시간 또는 반응물의 용해도에 상당한 차이를 보았다. 그러나 HCl의 농도가 낮아져서 두꺼운 현탁액이 생겨서 효율적으로 교반할 수 없었습니다. 일단 반응이 basified되면, 화합물의 대다수는 용액에서 쉽게 침전하고 진공 여과를 통해 쉽게 포착됩니다. 일부 화합물, 그러나, 솔루션에 기름을 밖으로 기름수 있습니다. 이러한 경우, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄을 사용하여 액체-액체 추출이 제품을 분리하는 데 필요합니다.
결론적으로,이 방법론은 다른보고 된 절차에서 발견 된 광범위한 정제 프로토콜을 필요로하지 않고 1-아릴-1H-pyrazole-5-amines의 신속한 제조를 허용합니다. 절차 및 작업의 용이성은 대부분의 제품을 1 시간 미만으로 격리 할 수 있게 하며, 용매로 물을 사용하면 안전을 개선하고 환경 영향 및 폐기 비용을 줄이는 데 도움이됩니다. 이 절차는 광범위한 기능 그룹을 허용하며, 이 방법론을 활용하여 새로운 화합물의 추가 생산을 기대합니다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없다.
Acknowledgments
이 연구는 빌과 린다 서리 기금에 의해 지원되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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