Summary
1-Aryl-1H-pyrazole-5-ammine sono preparati da idrazine di aryl combinate con 3-aminocrotononitrile o un cannioketone in una soluzione HCl da 1 M utilizzando un reattore a microonde. La maggior parte delle reazioni sono fatte in 10-15 minuti e il prodotto puro può essere ottenuto tramite filtrazione sottovuoto con rese isolate tipiche del 70-90%.
Abstract
È stato sviluppato un processo sintetico per la preparazione di una varietà di 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. La natura mediata a microonde di questo metodo lo rende efficiente sia nel tempo che nelle risorse e utilizza l'acqua come solvente. 3-Aminocrotononitrile o un appropriato z-cianoketone è combinato con un'iddrina aryl e sciolto in 1 M HCl. La miscela viene poi riscaldata in un reattore a microonde a 150 gradi centigradi, in genere per 10-15 min. Il prodotto può essere facilmente ottenuto imbenponendo la soluzione con il 10% NaOH e isolando il composto desiderato con una semplice filtrazione sottovuoto. L'uso dell'acqua come solvente in questa reazione conferisce facilità e utilità nella produzione, e questo metodo è facilmente riproducibile con una varietà di gruppi funzionali. Le rese isolate tipiche variano dal 70-90%, e le reazioni possono essere eseguite sulla scala milligrammo a grammo con pochi o nessun cambiamento nei rendimenti osservati. Alcune delle applicazioni di queste molecole e dei loro derivati includono pesticidi, antimalarici e chemioterapici, tra molti altri.
Introduction
L'impulso per creare una sintesi semplificata di 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines è dovuto alla miriade di applicazioni di queste piccole molecole. Essi appaiono in inibitori della chinasi1, antibiotici2, pesticidi3, e tra molti altri composti biologicamente attivi4,5. Schemi sintetici per questi composti sono abbondanti, ma la maggior parte coinvolgono complesse tecniche di isolamento e purificazione. Un metodo comune prevede il reflusso di aryl idsizina e 3-aminocrotononitrile in soluzioni alcoliche o acquose seguite da una successiva purificazione tramite cromatografia e/o cristallizzazione6,7, 8,9,10. Una manciata di rapporti isolati hanno dettagliato la sintesi di questi composti utilizzando radiazioni a microonde, ma tutti richiedevano un ampio tempo di riscaldamento e offrivano poco vantaggio rispetto ad altri metodi precedentemente riportati11,12 .
Nonostante la loro utilità, ci sono un numero limitato di 1-aryl-1H-pyrazole-5-ammine disponibili da fornitori commerciali. Recentemente abbiamo avuto successo preparando eterocicli di azoto utilizzando un reattore a microonde13 e abbiamo deciso di studiare una metodologia correlata per gli analoghi del pirazolo-5-amine. In questo articolo, sintonizziamo la nostra procedura per preparare 1-aryl-1H-pyrazole-5-ammine reagendo un'idralina aryle con 3 aminocrotononitile o un ze-cianoketone in 1 M HCl sotto radiazioni a microonde. I vantaggi di questa procedura includono un breve tempo di reazione e la capacità di incorporare una varietà di gruppi funzionali tra cui alodi, nitrili, fenoli, solfati e gruppi nitro14.
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Protocol
AVVISO: Si prega di rivedere tutte le schede tecniche di sicurezza dei materiali pertinenti (MSDS) prima dell'uso. Seguire tutte le pratiche di sicurezza appropriate quando si utilizza il reattore a microonde, inclusa la revisione dei protocolli del reattore a microonde e l'uso di dispositivi di protezione personale (occhiali di sicurezza, guanti, camice da laboratorio, pantaloni a lunghezza intera, scarpe chiuse). Questa procedura è progettata per funzionare utilizzando un aryl iddrina e 3-aminocrotononitrile o un z-cianoketone. La fiala a microonde appropriata e la barra di agitazione devono essere utilizzate in base alla scala della reazione come specificato dal produttore.
1. Preparazione della miscela di reazione
NOTA: La seguente reazione tra l'idrocloruro 4-fluorofenilhydrazine e 3-aminocrotononitrile su una scala di 2 mmol è rappresentativa. La procedura è identica quando si sostituendo i-cianoketoni al posto di 3-aminocrotononitle14.
- Ottenere una fiala a microonde progettata per volumi di reazione di 2-5 mL che è stata essiccata durante la notte in un forno a vetreria e aggiungere una barra di agitazione appropriata.
- Aggiungere 0,325 g di cloridraturo a 4 fluorofenilhydrazine (1 equiv., 2 mmol) e 0,164 g di 3 aminocrotononitrie (1 equiv., 2 mmol) alla fiala a microonde.
- Aggiungere 5 mL di 1 M HCl per rendere la concentrazione di reagenti di partenza come 0,4 M. Utilizzando una piastra di agitazione, assicurarsi che la sospensione eterogenea sia mescolata. Aggiungere ulteriore solvente se i reagenti hanno scarsa solubilità e la miscela di reazione non può essere mescolata correttamente. Trasferire la soluzione in una fiala più grande, se necessario, per evitare di superare il volume del solvente raccomandato come specificato dal manuale operativo del reattore a microonde.
2. Riscaldamento della reazione nel reattore a microonde
- Sigillare la fiala a microonde con un tappo di fiala a microonde utilizzando l'appropriato strumento crimper.
- Posizionare la fiala nel reattore a microonde. Programmare le impostazioni del microonde per il tempo (10 min), la temperatura (150 gradi centigradi) e l'assorbimento (molto alto).
AVVISO: prestare attenzione alla pressione del reattore durante la fase di riscaldamento. Un improvviso calo di pressione può indicare un guasto di perdita e/o di nave. - Una volta che la reazione si è raffreddata (< 40 gradi C), rimuovere la fiala dal reattore a microonde.
- Rimuovere il tappo con uno strumento di decapper appropriato.
3. Isolamento del prodotto mediante filtrazione sottovuoto
- In un cofano fumato ben ventilato, bloccare la fiala a microonde su una piastra di mescolare.
- Aggiungere 2 mL di 10% NaOH con agitazione per rendere la soluzione alcalina e causare precipitazioni immediate del prodotto. Il pH della soluzione deve essere >10 come indicato dalla carta pH. Sonicazione e raschiatura della fiala con una spatola può aiutare con la miscelazione e lodging prodotto dalle pareti del vaso.
NOTA: Alcuni prodotti olio fuori della soluzione alcalina. In questo caso, trasferire la soluzione con l'aiuto di 20 mL di acqua deionizzata in un imbuto separatore ed estrarre 3x con diclorometao o acetato di etilio. Asciugare gli strati organici combinati ed evaporare per ottenere il prodotto. - Impostare un apparato di filtrazione sottovuoto per isolare il precipitato del prodotto solido. Utilizzare l'acqua deionizzata per sciacquare il prodotto rimanente dalla fiala a microonde e lavare il prodotto isolato.
- Lasciare asciugare il prodotto durante la notte sul piano della panca o in un desiccatore. I rendimenti isolati sono in genere compresi nell'intervallo 70-90%14.
- Ottenere uno spettro 1H NMR in CDCl3 per confermare l'identità e la purezza del prodotto.
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Representative Results
In questa dimostrazione, 3-aminocrotononitrile e 4-fluorophenlhydrazine idroclore sono stati reagiti per produrre 1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-amine (Figura 1). La miscela del materiale di partenza nella fiala a microonde vista nella Figura 2a mostra la sospensione eterogenea creata combinando i materiali di partenza nel solvente HCl da 1 M. Si consiglia di pre-mescolare la soluzione per alcuni secondi su una piastra di agitazione per garantire che la barra di agitazione può girare liberamente. Dopo la reazione a microonde si verifica, la soluzione diventa una miscela omogenea come si vede in Figura 2b. Dopo aver mescolato e l'aggiunta di abbastanza 10% NaOH per rendere la soluzione di base, il prodotto precipiterà rapidamente fuori dalla soluzione come mostrato Figura 2c. Il precipitato può quindi essere filtrato e lavato con acqua deionizzata producendo il solido visto in Figura 2d dopo l'essiccazione. Se il prodotto si olia fuori soluzione (Figura 2e), può invece essere isolato estraendo con diclorometano o acetato di etilio. Una volta che il prodotto è isolato e asciugato, può essere caratterizzato tramite NMR per confermare la sintesi del bersaglio 5-aminopyrazole (Figura 3).
Figura 1 . Sintesi di 1-(4-fluorofenenil)-3-metile-1H-piraolo-5-ammina. Schema di reazione che mostra la reazione tra 3-aminocrotononitrile e 4-fluorophenylhydrazine idrocloruro per ottenere il prodotto desiderato. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2 . Immagini della soluzione durante il corso della reazione. (a) Miscela di reazione prima del riscaldamento. (b) Miscela di reazione dopo il riscaldamento nel microonde. (c) Precipitazione del prodotto dopo l'aggiunta di un 10% sufficiente NaOH per rendere la soluzione alcalina (pH > 10). (d) Aspetto del prodotto dopo l'isolamento mediante filtrazione sottovuoto. (e) Esempio di un prodotto (3-metil-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amine) che oli fuori soluzione dopo l'aggiunta del 10% di NaOH, che richiede un'estrazione da isolare. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3 . 1 : il nome del H NMR (400 MHz) spettro di 1-(4-fluorofeneniil)-3-metile-1H-pirazolo-5-amine in CDCl3 . Spettro che dimostra la purezza del prodotto isolato da una semplice filtrazione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Un certo numero di 1-aryl-1 H-pyrazole-5-amine sono stati preparati combinando un cianoketone o 3-aminocrotoniali con un'idrazina aryl in 1 M HCl e riscaldando la soluzione a 150 gradi centigradi in un reattore a microonde. Quasi tutti i composti sono stati sintetizzati in 10-15 min, con il substrato più lento che richiede 35 min di riscaldamento14. L'uso dell'acqua come solvente consente un rapido riscaldamento della soluzione e riduce al minimo l'uso di solventi organici pericolosi.
Temperature e pressioni più elevate possono certamente essere raggiunte nei reattori a microonde, ma la miscela di reazione è stata riscaldata solo a 150 gradi centigradi per mantenere le pressioni operative al di sotto di 10 bar per motivi di sicurezza. Si prevede che temperature più elevate ridurranno i tempi di reazione e molti reattori a microonde commerciali saranno in grado di gestire pressioni più elevate. Tuttavia, la nostra esperienza è che il guasto del recipiente del reattore diventa molto più frequente a pressioni superiori a 15 bar e alcuni reattori organici si decompongono a temperature più elevate.
Alcuni substrati hanno mostrato una solubilità limitata in 1 M HCl, ma solubilificati man mano che la reazione progredisce (Figura 2). Tuttavia, se i substrati non si dissolvono in misura apprezzabile nel recipiente del reattore, ciò può causare l'incaglio della barra di agitazione e provocare una reazione senza successo. Come per tutte le reazioni a microonde, una corretta agitazione è fondamentale per il successo della reazione, poiché la maggior parte delle guide d'onda dirige la radiazione verso la parte superiore della soluzione, rendendo una soluzione agitata fondamentale per distribuire il calore e mantenere un profilo uniforme di distribuzione del calore. In questi casi, più solvente può essere utilizzato per garantire una corretta agitazione della soluzione. Mentre possono essere utilizzate anche concentrazioni più elevate di HCl, non abbiamo visto alcuna differenza apprezzabile in entrambi i tempi di reazione o la solubilità dei reabili. Le concentrazioni più basse di HCl, tuttavia, hanno portato a sospensioni spesse che non potevano essere mescolate in modo efficiente. Una volta che la reazione è imbastita, la maggior parte dei composti precipita facilmente dalla soluzione e sono facilmente catturati tramite la filtrazione del vuoto. Alcuni composti, tuttavia, possono olio fuori in soluzione. In questi casi, è necessaria un'estrazione liquida-liquida con acetato etiliare o diclorometano
In conclusione, questa metodologia consente la rapida preparazione di 1-aryl-1H-pyrazole-5-ammines senza la necessità di ampi protocolli di purificazione trovati in altre procedure segnalate. La facilità della procedura e del lavoro consente di isolare la maggior parte dei prodotti in meno di 1 h, e l'uso dell'acqua come solvente aiuta a migliorare la sicurezza e ridurre l'impatto ambientale e i costi di smaltimento. Questa procedura tollera una vasta gamma di gruppi funzionali e prevediamo un'ulteriore produzione di nuovi composti che utilizzano questa metodologia.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Questa ricerca è stata sostenuta dal Bill and Linda Frost Fund.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
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