Summary
1-aril-1H-pyrazole-5-aminas são preparados a partir de aril hidrazinas combinada com 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone em uma solução de HCl de 1 M usando um reator de microondas. A maioria de reações são feitas em 10-15 minutos e o produto puro pode ser obtido através da filtração do vácuo com rendimentos isolados típicos de 70-90%.
Abstract
Um processo sintético para a preparação de uma variedade de 1-aryl-1H-pyrazole-5-Amines foi desenvolvido. A natureza mediada por microondas deste método faz com que seja eficiente em tempo e recursos e utiliza a água como o solvente. 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone apropriado é combinado com um hidrazina de aril e dissolvido no HCl de 1 M. A mistura é então aquecida em um reator de microondas a 150 ° c, tipicamente por 10-15 min. O produto pode prontamente ser obtido basifying a solução com NaOH de 10% e isolando o composto desejado com uma filtração simples do vácuo. O uso da água como solvente nesta reação empresta à sua facilidade e utilidade na produção, e este método é facilmente reprodutível com uma variedade de grupos funcionais. Os rendimentos isolados típicos variam de 70-90%, e as reações podem ser executadas no miligrama à escala do grama com pouca ou nenhuma mudança em rendimentos observados. Algumas das aplicações dessas moléculas e seus derivados incluem pesticidas, antimalariais e quimioterápicos, entre muitos outros.
Introduction
O impulso para criar uma síntese simplificada de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas é devido à miríade de aplicações destas pequenas moléculas. Eles aparecem em inibidores da quinase1, antibióticos2, pesticidas3, e entre muitos outros compostos biologicamente ativos4,5. Esquemas sintéticos para estes compostos são abundantes, mas a maioria envolvem complexas técnicas de isolamento e purificação. Um método comum envolve o refluxo de arilo hidrazina e 3-aminocrotononitrila em soluções alcoólicas ou aquosas seguidas de uma purificação subsequente via cromatografia e/ou recristalização6,7, 8,9,10. Um punhado dos relatórios isolados detalhou a síntese destes compostos usando a radiação de microonda, mas todo o tempo de heating extensivo exigido e ofereceu pouca vantagem quando comparado a outros métodos previamente relatados11,12 .
Apesar de sua utilidade, há um número limitado de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas disponíveis de vendedores comerciais. Recentemente tivemos sucesso preparando heterociclos de nitrogênio usando um reator de microondas13 e decidimos investigar uma metodologia relacionada para análogos de pyrazole-5-Amine. Neste papel, nós detalhar nosso procedimento para preparar 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines reagindo um aril hidrazina com o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone em 1 M HCL a radiação de microonda. As vantagens deste procedimento incluem um curto tempo de reação e a capacidade de incorporar uma variedade de grupos funcionais, incluindo halogenetos, nitrilos, fenóis, sulfonas e nitro grupos14.
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Protocol
Atenção: por favor, reveja todas as fichas de dados de segurança (MSDS) relevantes antes de utilizar. Siga todas as práticas de segurança apropriadas ao usar o reator de microondas, incluindo a revisão dos protocolos do reator de microondas e o uso de equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça de corpo inteiro, sapatos fechados). Este procedimento é projetado trabalhar usando um aril hidrazina e o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone. O frasco para injetáveis de microondas e a barra de agitação apropriados devem ser utilizados de acordo com a escala da reacção, conforme especificado pelo fabricante.
1. preparação da mistura de reacção
Nota: a seguinte reacção entre o cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina e o 3-aminocrotononitrila numa escala de 2 mmol é representativa. O procedimento é idêntico ao substituir α-cyanoketones no lugar de 3-aminocrotononitrile14.
- Obtenha um frasco para injetáveis de microondas concebido para volumes de reacção de 2-5 mL que tenha sido seco durante a noite num forno de vidro e adicione uma barra de agitação apropriada.
- Adicionar 0,325 g de cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina (1 equiv., 2 mmol) e 0,164 g de 3-aminocrotononitrila (1 equiv., 2 mmol) ao frasco para injetáveis de microondas.
- Adicione 5 mL de HCl de 1 M para fazer a concentração de reagentes de partida como 0,4 M. usando uma placa de agitação, assegure-se de que a suspensão heterogênea esteja agitada. Adicione solvente adicional se os reagentes tiverem solubilidade fraca e a mistura de reacção não puder ser agitada corretamente. Transfira a solução para um frasco maior, se necessário, para evitar exceder o volume de solvente recomendado, conforme especificado pelo manual de operação do reator de microondas.
2. aquecer a reacção no reator de microondas
- Selar o frasco de microondas com uma tampa do frasco de microondas usando a ferramenta de crimper apropriado.
- Coloque o frasco no reator de microondas. Programe as configurações de microondas para o tempo (10 min), temperatura (150 ° c) e absorção (muito alta).
Cuidado: Preste atenção à pressão do reator durante a fase de aquecimento. Uma queda súbita na pressão pode indicar uma falha de vazamento e/ou vaso. - Uma vez que a reacção tenha arrefecido (< 40 ° c), retire o frasco do reator de microondas.
- Retire a tampa usando uma ferramenta decapper apropriada.
3. isolamento do produto por filtração a vácuo
- Em uma capa de fumaça bem ventilada, prenda o frasco de microondas sobre uma placa de agitação.
- Adicione 2 mL de NaOH de 10% com agitação para fazer a solução alcalina e causar a precipitação imediata do produto. O pH da solução deve ser > 10 como indicado pelo papel do pH. Sonication e raspagem do frasco com uma espátula pode ajudar com a mistura e desalojar o produto das paredes dos vasos.
Nota: alguns produtos de óleo fora da solução alcalina. Se isso ocorrer, transfira a solução com o auxílio de ~ 20 mL de água desionizada para um funil separatório e extraia 3x com diclorometano ou acetato de etilo. Seque as camadas orgânicas combinadas e evate para obter o produto. - Configurar um aparelho de filtração a vácuo para isolar o precipitado de produto sólido. Use água desionizada para enxaguar qualquer produto remanescente do frasco de microondas e lavar o produto isolado.
- Deixe o produto secar durante a noite na parte superior do banco ou em um dessecador. Os rendimentos isolados são tipicamente na escala14de 70-90%.
- Obtenha um espectro de RMN de 1H no CDCl3 para confirmar a identidade e a pureza do produto.
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Representative Results
Nesta demonstração, 3-aminocrotononitrila e cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina foram reagidos para produzir 1-(4-fluorofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-amina (Figura 1). A mistura do material de partida no frasco de microondas observada na Figura 2 a mostra a suspensão heterogênea criada pela combinação dos materiais de partida no solvente HCl de 1 M. Recomenda-se pre-misture a solução por alguns segundos sobre uma placa do stir para assegurar-se de que a barra do stir possa girar livremente. Após a reação de microondas ocorre, a solução torna-se uma mistura homogênea como visto na Figura 2b. Depois de mexer e acrescentar NaOH 10% suficiente para tornar a solução básica, o produto precipitará rapidamente para fora da solução, como mostrado na Figura 2c. O precipitado pode então ser filtrado e lavado com água deionizada produzindo o sólido observado na Figura 2d após a secagem. Se os óleos do produto fora da solução (Figura 2e), pode preferivelmente ser isolado extraindo com o diclorometano ou o acetato do etilo. Uma vez que o produto é isolado e seco, pode ser caracterizado através de RMN para confirmar a síntese do alvo 5-aminopyrazole (Figura 3).
Figura 1 . Síntese de 1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-amina. Esquema de reacção que mostra a reacção entre 3-aminocrotononitrila e cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina para obter o produto pretendido. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2 . Imagens da solução durante o curso da reação. a) mistura de reacção antes do aquecimento. b) mistura de reacção após aquecimento no microondas. (c) precipitação do produto após adição de NaOH suficiente 10% para fazer a solução alcalina (pH > 10). (d) aparência do produto após o isolamento por filtração a vácuo. (e) exemplo de um produto (3-metil-1-(3-metilfenil)-1h-pirazol-5-amina) que os óleos fora da solução após a adição de NaOH 10%, exigindo uma extração para isolar. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3 . 1. º H NMR (400 MHz) espectro de 1-(4-fluorofenil)-3-metil-1h-pirazol-5-amina em CDCl3. Espectro demonstrando a pureza do produto isolado por uma filtração simples. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Um número de 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines foi preparado combinando um α-cyanoketone ou 3-aminocrotonitile com um hidrazina de aril no HCl de 1 M e aquecendo a solução a 150 ° c em um reator da microonda. Quase todos os compostos foram sintetizados em 10-15 min, com o substrato mais lento que necessitava de 35 min de aquecimento14. O uso da água como o solvente permite o aquecimento rápido da solução e minimiza o uso de solventes orgânicos perigosos.
A temperatura e as pressões mais elevadas podem certamente ser conseguidas em reatores da microonda, mas a mistura da reação foi aquecida somente a 150 ° c a fim manter pressões de funcionamento abaixo de 10 barras como uma matéria da segurança. As temperaturas mais elevadas seriam esperadas reduzir tempos de reação e muitos reatores comerciais da microonda podem segurar umas pressões mais elevadas. Entretanto, nossa experiência é que a falha da embarcação do reator se torne muito mais freqüente em pressões acima de 15 barras e alguns reagentes orgânicos decompor em umas temperaturas mais elevadas.
Alguns substratos mostraram solubilidade limitada em HCl 1 M, mas solubilizar conforme a reação progride (Figura 2). No entanto, se os substratos não se dissolverem em qualquer extensão apreciável no vaso do reator, isso pode fazer com que a barra de agitação fique presa e conduza a uma reação mal sucedida. Como com todas as reações de microondas, agitação adequada é fundamental para o sucesso da reação, como a maioria das guias de onda direcionar a radiação para o topo da solução, fazendo uma solução agitada crítico para distribuir o calor e manter um perfil de distribuição de calor uniforme. Nestes casos, mais solvente pode ser usado para garantir a agitação adequada da solução. Enquanto maiores concentrações de HCl também pode ser usado, não vimos nenhuma diferença apreciável em ambos os tempos de reação ou a solubilidade de reagentes. As concentrações mais baixas de HCl, entretanto, conduziram às suspensões grossas que não poderiam ser agitadas eficientemente. Uma vez que a reação é basified, a maioria dos compostos precipitam prontamente da solução e são capturados facilmente através da filtração do vácuo. Alguns compostos, no entanto, pode óleo para fora em solução. Nestes casos, é necessária uma extracção líquida-líquida com acetato de etila ou diclorometano para isolar o produto.
Em conclusão, esta metodologia permite a preparação rápida de 1-aryl-1H-pyrazole-5-Amines sem a necessidade para protocolos extensivos da purificação encontrados em outro procedimento relatado. A facilidade do procedimento e o workup permitem que a maioria de produtos sejam isolados em menos de 1 h, e o uso da água como o solvente ajuda a melhorar a segurança e a reduzir o impacto ambiental e o custo da eliminação. Este procedimento tolera uma vasta gama de grupos funcionais, e nós esperamos a produção mais adicional de compostos novos que utilizam esta metodologia.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Esta pesquisa foi apoiada pelo fundo Bill e linda Frost.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
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