Summary
腹膜の整合性の損失は、子宮内膜症の軽度のフォームを持つ女性の慢性骨盤痛を理解し、治療するための新たなパラダイムを提供し、容易に腹腔鏡検査の時に染料の術中点滴を用いて検出することができる。
Abstract
子宮内膜症は、慢性骨盤痛（CPP）および/または不妊は生殖年齢の女性の40〜70％に影響を与える一般的な病気です。本研究の目的は、骨盤痛や子宮内膜症が疑われる患者で腹膜完全性の損失を検出するために腹腔鏡検査（L / S）の間に腹膜の表面を染色するために青色色素（メチレンブルー）の使用を実証することであった。痛みを感じることなく、CPPと5人の女性患者40人の女性がこのパイロット研究で評価した。 L / Sの中に、濃縮された色素を吸引し、乳酸加リンゲル液ですすぎ、腹膜の表面に噴霧した。ローカライズされた色素の取り込みの領域が見える子宮内膜症の病変の有無を評価した。激しい腹膜染色の領域が切除され、いくつかは固定2.5パーセントでバッファリングされたグルタルアルデヒドとスキャン（SEM）を電子顕微鏡で調べた。青色色素の取り込みはコントロールよりも子宮内膜症や慢性骨盤痛（40％対85％）と女性の方が一般的だった。青STAIの切除NEDエリアはSEMと通常の非染色腹膜に比べて腹膜細胞間接触の喪失によって子宮内膜症を明らかにした。影響を受けた腹膜子宮内膜症は、目に見えるほとんどのインプラントではなく、すべての患者に関連していた。主観的な痛みの緩和は、被験者の80％で報告された。走査型電子顕微鏡法に基づいて、我々は子宮内膜細胞が子宮内膜症の可視インプラントをはるかに超えて拡張し、基礎となる皮を混乱させるように見えると結論付けている。子宮内膜症の微妙な病変は、したがって、月経や排卵血液基礎となる知覚神経に関連する痛みの要因なアクセスを可能とし、腹膜整合性の破壊によって骨盤の痛みを引き起こす可能性があります。影響を受けた腹膜の完全切除は、子宮内膜症およびCPPのためのよりよい長期的な治療を提供することがあります。この単純な手法は、L / SでのCPPと最小限の視覚的知見と女性で微妙または近くに見えない子宮内膜症の検出を改善するために表示され、子宮内膜症の診断精度を高めるのに役立つことができる腹腔鏡で。
Protocol
1。患者の選択
- 慢性骨盤痛を持つ女性は、歴史と身体検査を受ける。
- 痛み、月経周期につきましては、タイミング、過敏性腸苦情や膀胱からの苦情を含む関連した症状の局在が認められ、記録される。
- 腹腔鏡検査を受けている女性は、子宮内膜症や研究のための彼らの組織の使用の可能性の切除を承諾しています。
2。腹腔鏡技術
- 腹腔鏡検査は、5mmの臍ポートおよび下腹部ではさらに5 mmのポートを介して標準的な技術を使用して実行されます。
- 患者によって示されるように、骨盤の慎重な検査は、痛みの術前局在と子宮内膜症のいずれかの所見を相関させるために行われます。
- メチレンブルー色素は、滅菌生理食塩水で1:200に混合し、吸引針を使用して骨盤の表面に注入される。
- 吸引灌漑は過剰量を除去するために行われる腹膜の表面を染めるとすすいでください。
- 骨盤が検査され、青色の色素の取り込みの領域が記録されている。
- 可能な場合は、腹膜の患部の切除が行われます。
3。走査電子顕微鏡法
- 腹膜のセクションは、試料を平らにし、オリエンテーション（最大腹腔側）を維持するために無菌telfaボードに縫合し、SEM用（シグマ、セントルイス、ミズーリ州）グルタルアルデヒド固定液に入れられます。
- 1パーセントに配向し、後固定した試料は、1時間とシーケンシャルエタノール濃度で脱水のために四酸化オスミウムをバッファ。
- サンプルは液体二酸化炭素を用いて乾燥し、アルミに取り付けコロイド銀ペーストで電子顕微鏡のスタブをスキャンして、金でコーティングされたスパッタされた：20nmの厚さに白金合金。
- 走査電子顕微鏡は、12ランダム領域から得られた、JEOLモデルJSM-6400走査顕微鏡と顕微鏡写真を用いて実施した。
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Representative Results
ほとんど見えなかった微妙な子宮内膜症の一例を図1Aに示す。前青色色素の適用点描腹膜の不規則な領域は腹腔鏡の光の反射によって助け高く評価された。 図1Bにおいて、染色した後に、この同じ領域の外観は、膀胱（ 図1B）も同じ不規則なパターンを示しています。腹膜のこの部分を切除した後は（ 図1C）、それは、基本的な中皮の細胞間接触で覆う子宮内膜細胞と分裂を示したSEMに供した。非青染色領域から通常の腹膜は、無傷の細胞間接触と本なし子宮内膜細胞（ 図1D）を示しています。 CPPと間質性膀胱炎（IC）の診断を受けたもう一人の女性では、明らかな子宮内膜症は、青色色素（ 図1E）を適用する前には見られなかった。色素のアプリケーションを使用すると、膀胱が認められ明らかブルー染色（ 図1F）。 CPPとICの症状は子宮内膜症は、視覚的に見られなかったという事実にもかかわらず、青色に染色腹膜のこれらの領域の切除と6ヶ月の間に劇的に改善しました。子宮内膜症は、しかし、左子宮仙骨生検から病理報告書に見られた。
表1に示すように、CPPの患者40例に、我々は、MBがCPPない女性の2月5日（40％）に比べて34（85％）で染色が見つかりました。年齢は例とコントロールで同様であったと、子宮内膜症の段階で見つかった。青色色素の取り込みを可視子宮内膜症のない女性の子宮内膜症とのみ2月5日でほとんどのサンプルで見られた。子宮内膜症は、高度青色色素の局在と関連していた。見えない女性子宮内膜症であることを除いて、、主観的に、痛みの軽減は、過半数の患者（80％32/40）で改善されることが報告された。
図1の青色染料を適用する前の腹腔鏡所見の例としては、（a）に示すように、及び（E）のCPPと二人の女性、月経時に悪化膀胱の苦情との両方にされています。 （）内に、腹腔鏡の光の反射だけでは、子宮内膜症の明確な病変（矢印）の疑わしい領域を示した。これらの領域に適用される青色色素は、（B（矢印）、およびF）は膀胱の上の異なる領域を染色した。影響を受けた腹膜の切除は、走査電子顕微鏡（SEM）で調べた。膀胱（C）から切除されたサンプルでは、子宮内膜細胞の単層型電子顕微鏡（SEM）（D）をスキャンすることによって、腹膜の上に見ることができます。腹膜の中皮細胞は、基礎となる細胞外マトリックスを露出する彼らの細胞間接触のギャップがある。正常腹膜の場合は青色色素染色せず、目（G）に示すように、ESE細胞がしっかりと接続されています。 SEMのサイズのバーが右下（DおよびG）が含まれています拡大図を表示するには、ここをクリックしてください 。
| パラメーター | 症例（n = 40）に | コントロール（N = 5） | 意義*（p <0.05）に |
| 年齢（平均±SD） | 30.17±4.65 | 32.0±2.55 | P = 0.39 |
| ステージ別年齢 はO（n = 6） I〜II（N = 29） III〜IV（n = 5）で | 33.16±3.82 29.2±4.85 32.0±3.03 | N / A | |
| MBの取り込み はO（n = 6） I〜II（N = 29） III〜IV（n = 5）で | （34/40）85パーセント （2/6）33.3パーセント （28/29）96.5パーセント （4/5）80％ | （2/5）40％ | P = 0.2 |
| メガバイト関連したW /子宮内膜症 はO（n = 6） I〜II（N = 29） III〜IV（n = 5）で | （0/6）0％ （28/29）96.5パーセント （5/5）100％ | N / A | |
| 主観的な痛みを軽減する | （32/40）80パーセント | N / A | |
| ステージによって痛みを軽減する（％） はO（n = 6） I〜II（N = 29） III〜IV（n = 5）で | （1/6）16.7パーセント （27/29）93.1パーセント （4/5）80％ | N / A |
表1。慢性骨盤痛を有する女性における青色色素染色による経験。
- 統計学的比較はエンドウ豆を使用して行われましたrsonカイ二乗検定。
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Discussion
女性では慢性骨盤痛は、費用がかかり、あまり理解問題1です。月経困難症は、女性2の60％、青年3の72％に影響を与える骨盤の痛みの最も一般的な形式です。子宮内膜症は、通常の女性の5％に影響を与えますが、骨盤痛のある女性の70％に存在する炎症性疾患である。子宮内膜症は、慢性骨盤痛（CPP）は、病変の原因の痛みは4不透明されるメカニズムに寄与している。逆説的に、痛みの重症度は、子宮内膜5,6の重症度と相関していません。関連する過敏性腸症候群（IBS）とICを含む慢性疼痛の症状は7,8年のために診断されないままになる可能性があります。子宮内膜症は、片頭痛、慢性疲労症候群、IBSとIC 10,1含む他の慢性疾患に関連付けられているので、本当の会計が評価するのは難しいですが、子宮内膜症の推定コストは、米国だけで9オーバー220億ドルです1。子宮内膜症の診断の確立は、腹腔鏡検査を必要としますが、この病気は、多くの場合、12年代後半に診断されます。子宮内膜症や専門的なトレーニングの欠如を構成することの上の意見の相違が遅れ検出13に貢献しています。一度可視化ではなく、すべての病変が疑われる病理学者14で検証することができるとCPPの多くのケースでは、子宮内膜症は、疾患16から19までの微妙なまたは不可視のフォームのため、恐らく、15を高く評価されていません。明らかに新しいパラダイムが痛みの臨床症状と、この重大な疾患の診断のための私達のアプローチの間のこのギャップを埋めるために必要とされる。
子宮内膜症に関連付けられている骨盤の痛みの病因に関与する神経経路はますます研究されていながら、20から25は、ちょっと意外は、軽度子宮内膜症は、ローカライズされた慢性骨盤痛（CPP）にどのように寄与するかについては知られている。外科および医学的管理は、多くの場合、関連付けられている痛みに対処するために失敗するこの疾患を持つ4、再発が一般的です。本研究で提示された研究に基づいて、我々は子宮内膜症に関連付けられているローカライズされた、反復的な月経と月経前骨盤の痛みは、おそらく上に横たわって子宮内膜症に続発腹膜整合性の混乱が原因であるという仮説を立てた。子宮内膜症患者の腹腔内に炎症性サイトカインおよび血液が腹膜混乱の点での神経支配骨盤組織への直接のアクセスを持っているでしょう。サブスタンスPを測定し、子宮内膜症患者は対照群26に異なることがわかっていないされてきたが、TNF-αおよびグリコデリンは、子宮内膜症患者27の痛みに関連付けられた2つの候補である。神経線維が子宮内膜および子宮内膜症病変25,28-30に説明してきたが、これらの所見は微妙、または最小限疾患に伴う限局性の痛みを考慮していません。
メチレンBLの使用のためのレポートUEはManhesは、子宮内膜症31の微妙なフォームを識別する際にその有用性を報告した時、1994年に遡る。メチレンブルー色素はFDAは、子宮内膜症の検出のために承認されたので、我々はこの製品の適応外使用量を表していることを認識されていません。我々は微妙な識別、またはそうでなければ目に見えない子宮内膜症（ルイスとLessey抽象AAGL / AGESブリスベン、オーストラリア2008）を助けるために腹膜のメチレンブルー染色を使用している。最近では、ラオ·ヘインとラウファーは、この病気32の微妙なフォームを検出するためにインジゴカルミンの類似の使用を報告した。我々の経験では、インジゴカルミン色素は、同じことを実行しないと、一部の患者ではMBが認識している子宮内膜症の領域を汚しません。モリソン22によりラット膀胱モデルに示すように、色素の取り込みの基礎は、上皮表面の崩壊に関連付けることができます。ここでは、色素の取り込みは腹膜中皮混乱に関連付けられており、微妙な関連付けられていることを初めて証拠を報告走査型電子顕微鏡により、または目に見えない子宮内膜症。加えて、我々はステンド腹膜表面がCPPを持つ女性の痛みの事前評価の局在と相関することが現れていることに注意してください。例えば、彼女の痛みが右側に特徴的であることを患者の状態ならば、それは我々が一般的にブルー染色を参照側です。さらに、我々はこれらの腹膜病変が切除または切除された人で大多数の患者の痛みの手術後のレポートに大きな改善が見られることを確認。我々は、CPPに関連付けられている子宮内膜症の、より完全な治療を提供しながら、このシンプルなテクニックは微妙な子宮内膜症の同定のためのより良い診断精度を可能にすると確信しています。子宮内膜症と痛みの知覚の段階の間の関連付けの逆説的な欠如は、最終的に子宮内膜症の可視病変よりも、はるかに遠くを拡張腹膜欠陥の観点から理解することができる。
外科的治療は、しばしばsymptomaもたらすチック改善33,34が、治療を受ける女性の40〜50％は不完全救済またはその症状35,36の急速な再発を持っています。目に見えない子宮内膜症や病気の無症状のフォームは16-19,37に記載されている。したがって、非常に微妙なまたは単電池層の子宮内膜症は、簡単に識別されたCPPの患者の誤診につながると痛みを軽減する機会を失われないことがあります。
腹膜は腹腔ヒーリング38の生物学を記述するだけでいくつかの論文とヒト生物学の下に研究されたエリアです。腹膜子宮内膜の相互作用を研究するためのモデルは、39から43の約束を示している。以前ヴィッツ42によって示されるように、我々は子宮内膜細胞が腹膜細胞-細胞破壊に関連付けられている腹膜の表面に存在していることがわかった。人間の腹膜と孤立子宮内膜上皮細胞と間質細胞の外植片を用いヴィッツらはその子宮内膜細胞が容易に示されている腹膜中皮42に準拠し、18〜24時間で44で皮を通って侵入。 生体内では、子宮内膜細胞は明らかに侵略せずに腹膜の外表面に付着することがわかった。したがって、非侵入表面子宮内膜症は、子宮内膜症の安定的かつ持続的な形でもよい。表面の"赤"の病変が類似しており、子宮内膜症45のより多くの生物学的に活性な形として認識されているかもしれません。
Koksは、添付ファイルを説明し、46破損または欠席した腹膜の領域にのみ月経細胞の広がりが、このグループによる更なる作業は、可溶性の要因は"後退、縮小とギャップ形成を含め我々は47を観察したものと同様の中皮細胞の分離を引き起こした示唆"。ヴィッツ40で彼らの研究とその後の研究では、専用の患者の中皮に接着および浸潤のサイトに対して許可されている中断、ギャップの我々の知見を締結しているがMBの吸収に関連dometriosisは、子宮内膜症病変が初期病変から遠くに広がり、侵入せず表面腹膜を混乱させることを示唆している。子宮内膜や子宮内膜症により発現細胞間接触の既知のかく乱は、TNF-α48とエフリンA1 49,50を含む。
メガバイトステンド腹膜の切除またはアブレーションはまだ子宮内膜症とCPPの標準治療ではありません。腹膜のような領域は、実際には子宮内膜細胞のミクロ層で被覆されている場合には、被災地を識別するための染料技術の使用は、子宮内膜症の診断精度を向上させ、そうでなければ目に見えないインプラントのより完全な切除を可能性があります。手術前後のCPPのこの予備研究では、ちなみに、ほとんどの患者が痛みの症状の改善を報告したことがわかった。そのendom）痛みは、環状2であること、1）Hurdは、3つの条件が痛みと子宮内膜症との間の関連を証明するために使用することが示唆されetriosisは、腹腔鏡検査で診断され、3）その医療や外科治療は、痛みを改善することが51。さらなる検証が我々の調査結果を確認するために必要であるが、最小の疾患との関連、CPPと腹膜欠陥がHurdの基準に適合すると子宮内膜症に関連付けられている骨盤の痛みの評価と治療に関する新しい考え方を提供しています。本研究では、正式な痛みの調査の不足によって制限されていました。今後の研究では、現在関連付けられているブルー染色領域の切除で治療微妙な子宮内膜症とCPPでこれらの女性では、痛みの長期的な解像度を定量化するために手術前と後の検証骨盤痛の調査と視覚的アナログスケール（VAS）を使用するように計画されている子宮内膜症。
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Disclosures
特別な利害関係は宣言されません。
Acknowledgments
我々は、アンジェラHouwingの優れた技術的な助けを承諾し、グレタブッシュネルからのデータ収集を支援したいと思います。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Methylene blue | American Reagent | NDC0517-0310-110 | Mixed 1:200 in saline |
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