En prosedyre for å studere effekten av Langvarig mat begrensning på Heroin Søker i rusfrie Rats
Summary
En prosedyre som gir en demonstrasjon av robust styrking av medikament som søker i næringsbegrensede rotter er beskrevet. Etter heroin selvadministrering trening, rotter gå gjennom en avholdenhet periode, i et rusfritt miljø, hvor de er mildt mat begrenset. Drug søkende blir deretter testet i medikament-assosiert miljø.
Abstract
I menneskelige narkomane, kan eksponering for narkotika-forbundet pekepinner eller miljøer som tidligere var forbundet med narkotikabruk utløse tilbakefall under avholdenhet. Videre kan forskjellige miljø utfordringer forsterke denne effekten, så vel som økning kontinuerlig medikamentinntak.
Prosedyren vi beskriver her fremhever betydningen av en felles miljøutfordring, mat begrensning, på trangen til narkotika som blir uttrykt som en styrking av narkotika søker i rusfrie rotter.
Rotter er implantert med kroniske intravenøse iv katetre, og deretter trent til å trykke på en spak for iv heroin over en periode på 10-12 dager. Etter heroin selvadministrering fasen blir rottene fjernet fra operant kondisjoneringskamrene og plassert i anlegget for dyrehold i en periode på minst 14 dager. Mens den ene gruppe holdes under fri tilgang til mat (mett gruppe), blir en andre gruppe (FDR-gruppen) som utsettes for en mild mat begrensning regime som resulterer i deres kroppsvekter opprettholdt ved 90% av deres ikke-begrenset kroppsvekt. På dag 14 av mat begrensning rottene blir overført tilbake til narkotika-treningsmiljø, og en narkotika-søker testen kjøres under utryddelse forhold (dvs.. Spaken presser ikke fører til heroin levering).
Prosedyren presenteres her resulterer i en svært robust styrking av heroin søker på testdagen i maten begrenset rotter. I tillegg, sammenlignet med de akutte mat deprivasjon manipulasjoner vi har brukt før, er den nåværende prosedyren en mer klinisk relevant modell for virkningen av kaloribegrensning på narkotika søker. Dessuten kan det være nærmere den menneskelige tilstand som rottene ikke er nødvendig å gå gjennom en utryddelse-treningsfase før den narkotika-søker test, som er en integrert del av den populære gjeninnsettelse prosedyren.
Introduction
En av de store vanskeligheter ved behandling av narkotikaavhengighet er den høye frekvensen av tilbakefall, selv etter lengre perioder med avholdenhet 1,2. Studier på humane narkomane har identifisert et kritisk bidrag på miljøutfordringer, som for eksempel eksponering for narkotika-forbundet diskrete signaler eller miljøer 3 og stressende livshendelser 4, til tilbakefall. En felles miljøutfordring som ble funnet å ha en effekt på narkotikabruk og craving er kronisk mat begrensning. For eksempel har det blitt rapportert at kronisk kalorirestriksjon er assosiert med økt sigarettrøyking 5. Videre er slanking alvorlighetsgrad (kalorirestriksjon) positivt korrelert med økt prevalens av narkotikabruk hos unge kvinner seks. Men, er de underliggende mekanismene hjernen ikke fullt ut forstått.
På grunn av praktiske og etiske betraktninger knyttet til menneskelig forskning, dyremodeller have blitt utviklet for å identifisere den relevante neurale mekanismer. Vi har tidligere brukt gjeninnføringen prosedyre 7,8 for å demonstrere gjenopptakelse av slukket narkotika søker hos rotter som utsettes for akutt (24-48 timer) mat deprivasjon 9,10. Men en integrert del av gjeninnføringen prosedyren er en utryddelse periode som ikke er et felles trekk ved narkotikaavhengighet behandlinger 11 (men se Epstein et al. 12 for en omfattende diskusjon om gyldigheten av gjeninnføringen prosedyre). Videre, i den enkelte sak av kosttilskudd manipulasjoner i mennesker, bare kronisk mat begrensning, men ikke akutt mat deprivasjon, ble vist å effektivt øke narkotikabruk 5,13.
Derfor har vi foreslått en "avholdenhet prosedyre" 14 som gjør det mulig å studere effektene av kronisk mat begrensning på narkotika søker. Ved hjelp av denne fremgangsmåten vi har nylig demonstrert en robust styrking av heroin søker i rusfrie rotter etter eksponering for 14 dager med mild mat begrensning 15.
Protocol
Representative Results
Discussion
Prosedyren er beskrevet her har sterke ansikt gyldigheten fordi 1) det gir mulighet for frivillig inntak og kontroll over narkotika administrasjon, 2) den bruker en tilførselsvei som er vanlig i menneske narkomane, 3) det reflekterer (relativt) lengre perioder med narkotika eksponering og avholdenhet, og 4) det unngår utryddelse trening før den narkotika-søker test som er integrert til gjenoppretting prosedyre, men er sjelden observert i menneske narkomane 14. I tillegg prosedyren modellene en langvarig m…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble støttet av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (US: 298 915), den Fonds de Recherche du Quebec – Santé (CSBN), og Canada Research Stoler Program (US).
Materials
| Name | Company | Catalogue Number |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | |
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 |
| Equipment | ||
| Name | Company | Catalogue Number |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
References
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O’Brien, C. P., Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. , 56-69 (1992).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
- de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
- Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
- Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
- Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
- D’Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
- Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).
