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Behavior

Un procedimiento para estudiar el efecto de la prolongada restricción de alimentos en heroína Buscando en ratas abstinentes

doi: 10.3791/50751 Published: November 11, 2013

Summary

Un procedimiento que permite una demostración del aumento robusto de búsqueda de drogas en ratas con restricción alimenticia se describe. Después del entrenamiento de auto-administración de heroína, las ratas pasan por un período de abstinencia, en un ambiente libre de drogas, durante los cuales son levemente comida restringida. Búsqueda de drogas se prueba a continuación, en el medio ambiente asociados con las drogas.

Abstract

En drogadictos humanos, la exposición a las señales o entornos que se asociaron previamente con el consumo de drogas asociado a las drogas puede desencadenar una recaída durante la abstinencia. Por otra parte, diversos problemas ambientales pueden exacerbar este efecto, así como aumentar la ingesta de drogas en curso.

El procedimiento se describe aquí pone de relieve el impacto de un desafío común del medio ambiente, la restricción de alimentos, el ansia por la droga, que se expresa como un aumento de la búsqueda de drogas en ratas abstinentes.

Las ratas se implantaron con catéteres intravenosos crónicos IV, y luego entrenadas para presionar una palanca para iv heroína durante un período de 10-12 días. Después de la fase de auto-administración de heroína las ratas se retiran de las cámaras de condicionamiento operante y se alojaron en la instalación de cuidado de los animales durante un período de al menos 14 días. Mientras que un grupo se mantiene bajo el acceso libre a alimento (grupo saciado), un segundo grupo (grupo FDR) se expone a una millasrégimen de restricción de alimentos ld que se traduce en su peso corporal se mantuvo a 90% de su peso corporal no restringida. En el día 14 de restricción de alimentos de las ratas se transfieren de nuevo al entorno de la formación de drogas, y una prueba de búsqueda de drogas se ejecuta en condiciones de extinción (es decir. Prensas de palanca no dan lugar a la entrega de la heroína).

El procedimiento que se presenta aquí se traduce en un aumento de gran robustez de la búsqueda de la heroína en el día de la prueba en los alimentos restringida ratas. Además, en comparación con las manipulaciones de la privación de alimentos agudos que hemos usado antes, el procedimiento actual es un modelo más clínicamente relevante para los efectos de la restricción calórica en la búsqueda de drogas. Por otra parte, podría estar más cerca de la condición humana como no se les exige a las ratas que pasar por una fase de extinción de entrenamiento antes de la prueba de búsqueda de drogas, que es un componente integral del procedimiento de reintegro popular.

Introduction

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Una de las mayores dificultades en el tratamiento de la adicción a las drogas es la alta tasa de recaída, incluso después de largos periodos de abstinencia 1,2. Los estudios en humanos adictos han identificado una contribución crítica de los problemas ambientales, como la exposición a las señales o entornos 3 y eventos estresantes de la vida 4 discretos asociados con las drogas, a la recaída. Un reto ambiental común que se encontró que tienen un efecto sobre el consumo de drogas y el deseo es la restricción alimentaria crónica. Por ejemplo, se ha informado de que la restricción calórica crónica se asocia con el aumento de consumo de cigarrillos 5.   Además, la gravedad de la dieta (restricción calórica) se correlaciona positivamente con una mayor prevalencia de consumo de drogas en las mujeres jóvenes 6. Sin embargo, los mecanismos cerebrales subyacentes no se comprenden totalmente.

Debido a consideraciones prácticas y éticas relacionadas con la investigación humana, modelos animales hAVE sido desarrollado para identificar los mecanismos neurales relevantes. Hemos utilizado anteriormente el procedimiento de restablecimiento 7,8 para demostrar la reanudación de drogas extinguido buscando en ratas que están expuestos a aguda (24-48 h) la privación de alimentos 9,10. Sin embargo, una parte integral del procedimiento de restablecimiento es un período de extinción que no es una característica común de los tratamientos de adicción a las drogas 11 (pero ver Epstein et al. 12 para una discusión general sobre la validez del procedimiento de restablecimiento). Por otra parte, en el caso particular de las manipulaciones de la dieta en los seres humanos, única restricción alimentaria crónica, pero la privación de alimentos no aguda, demostró incrementar eficazmente 5,13 consumo de drogas.

En consecuencia, hemos sugerido un "procedimiento de la abstinencia" 14 que permite el estudio de los efectos de la restricción alimentaria crónica en la búsqueda de drogas. El uso de este procedimiento hemos demostrado recientemente un aumento robusto de heroin buscando en ratas abstinentes tras la exposición a los 14 días de la restricción alimentaria leve 15.

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Protocol

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1. Animales

Todas las ratas se tratan de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense de los Animales y de homologación de todos los procedimientos experimentales fue concedida por el Comité de Ética de Experimentación Animal de la Universidad Concordia.

  1. Obtener ratas a 275-300 g (hombres) o 225-250 g (mujeres). Ratas Casa de dos en dos hasta la cirugía en jaulas de plástico estándar que contienen ropa de cama de mazorca de maíz y papel picado.
  2. Mantener ratas en un ciclo de luz-oscuridad invertido (luz apagada a las 9:30 AM).
  3. Asegúrese de que los alimentos y el agua están disponibles ad libitum, excepto durante el período de abstinencia. Utilizamos una comida de rata normal (20,9% de proteínas, 67,2% de carbohidratos y el 11,8% de grasa).

2. Catéteres y conectores

  1. Hacer catéteres en grandes cantidades y utilizar según sea necesario durante un largo período de tiempo después de la esterilización en autoclave.
  2. Corte el tubo Silastic a 12 cm piezas largas.
    1. Utilice un palillo de dientes, para colocar un pequeñogota de silicona alrededor de la sonda, 3 cm de la punta.
    2. Deje secar el silicio durante 24 horas y luego en autoclave y almacenar los catéteres.
  3. Doble el tubo largo de la cánula "5-up", que servirá como un conector, en un ángulo recto con el pedestal de plástico, y luego en autoclave y almacenar.
  4. Montar, asépticamente, los catéteres sobre el día de la cirugía, empujando el lado "largo" del tubo de Silastic sobre el tubo de metal doblado de la cánula "5-up", a mitad de camino para el pedestal de plástico.
    1. Conecte el tubo de "5-up" a través de la tubería de Tygon y romo 22 G aguja a una jeringa de 1 ml llena con solución salina estéril.
    2. Enjuague de solución salina a través del catéter para asegurar el flujo sin obstrucciones.

3. Cateterismo Cirugía Intravenosa

  1. Permitir a las ratas de una semana de aclimatación en las instalaciones de cuidado de los animales (ACF) antes de la cirugía. No lleve a cabo la cirugía en ratas con un peso corporal inferiorde 300-325 g (machos) o 250-275 g (hembras).
  2. Antes de la cirugía pesar y anestesiar las ratas con una mezcla de ketamina / xilazina (90/13 mg / kg; IP).
    1. Afeitarse, y luego limpiar el cabezal y de la zona en el hombro derecho (cerca de la base del cuello) con el alcohol y el lavado quirúrgico.
    2. Inyecte penicilina (450.000 UI / rata, sc) para proteger contra la infección, y 2 ml de solución salina (sc) para la hidratación. Aplique el gel lágrima de los ojos de las ratas para evitar inducida por la anestesia sequedad.
  3. Coloque la rata en su abdomen y hacer una incisión, usando un escalpelo, en la parte superior de la cabeza, entre los ojos, y caudalmente hacia las orejas de la rata.
  4. Coloque la rata en su parte posterior con los antebrazos pegados a la superficie. Levante la piel en el área de la incisión, justo rostral a la clavícula, con pinzas y hacer unos 1 cm longitudinal cortar con unas tijeras pequeñas.
  5. El uso de dos pinzas rectas, separar la grasa y otros tejidos hasta que la vei yugular externan está expuesto.
  6. Empuje la punta de unas pinzas rectas en virtud de la vena para levantar y separar la vena del tejido circundante. Limpiar cuidadosamente la vena de cualquier tejido adherido y luego insertar pinzas curvas bajo la vena para evitar que levanta y estira ligeramente.
  7. Hacer una pequeña, en forma de V, cortar en la superficie superior de la vena utilizando pequeñas tijeras de primavera.
    1. Mantener abierto el corte usando un dilatador de vasos, y avanzar en el "corto", 3 cm punta del catéter dentro de la vena hacia el corazón hasta que la gota de silicona está en el punto de incisión.
    2. Ate el catéter a la vena con 3 suturas: uno en la medida de caudal de lo posible, uno solo rostral a la caída de silicona y el tercero uno en la medida de lo posible rostral.
    3. Pasar la solución salina a través del catéter después de cada sutura para asegurarse de que permanece obstruida y de que las suturas no son demasiado apretado.
  8. Retire la cinta alrededor de los brazos y coloque la parte ventral de la rata hacia abajo.
    1. Inserte una pinza hemostática tediante la parte caudal de la incisión cabeza y empuje para separar la piel del tejido subyacente para crear una "bolsa" subcutánea.
    2. Guía de la pinza hemostática debajo de la piel hacia la abertura en los hombros donde se insertó el catéter.
    3. Romper a través del tejido conjuntivo usando el hemostato, y sujetar firmemente el catéter en el punto más rostral, debajo de la base de la "5-up".
  9. Separe el "5" y pasar el extremo largo del catéter debajo de la piel y fuera de la incisión situada en la parte superior de la cabeza de la rata.
    1. Utilice unas tijeras para cortar el catéter por debajo de donde se sujeta la pinza hemostática y vuelva a colocar el extremo largo de la "5-up."
    2. Tire del catéter a lo largo del eje de metal de la "5 arriba" todo el camino hasta el pedestal de plástico. Pase solución salina a través de asegurar el flujo continuo.
  10. Coloque la rata en su espalda, y suturar la incisión sólo cerca de la clavícula. La incisión cabeza debe REMAen abierto.
  11. Coloque la rata en un aparato estereotáxico. Tire de la piel lejos de la incisión en la parte superior de la cabeza usando bulldogs y limpie y seque la superficie del cráneo.
  12. Utilice una broca manual, para perforar cuatro y cincuenta y seis agujeros en el cráneo e insertar tornillos de la máquina en los agujeros para actuar como un andamio para la cabeza-PAC.
    1. Coloque el conector "5-up" entre los tornillos y meter el exceso de longitud del catéter en el "bolsillo" subcutánea hecho anteriormente usando el hemostato.
  13. Utilice cemento dental para fijar el "5" para la parte superior del cráneo. Retire la rata del aparato estereotáxica después del cemento está completamente seca.
  14. Dar a la atención de la rata después de la operación, que consiste en ketoprofeno (analgésico; 5 mg / kg, sc) y 2 ml de solución salina (sc). Administrar ketoprofeno durante 2 días después de la cirugía para ayudar a controlar el dolor.
  15. A partir de las 48 horas después de la cirugía, las ratas ras diarias wITH una mezcla de heparina y gentamicina en solución salina estéril (7,5 UI + 12 g; ,2-0,3 ml) durante todo el período de recuperación de ~ 2 días y a través de la fase de auto-administración de heroína.

4. Procedimiento del Comportamiento

El plazo para el procedimiento de aumento de restricción inducida alimentario de búsqueda de la heroína se presenta en la Figura 1.

  1. Cámaras de condicionamiento operante.
    1. Casa ratas individualmente en cámaras de condicionamiento operante encerrados en la atenuación de los compartimentos de madera equipadas con un ventilador de sonido.
    2. Cada cámara consta de un piso de acero inoxidable rejilla de metal, un frente y la parte posterior de la pared de plexiglás y dos paredes laterales del panel de metal. Monte dos palancas retráctiles 9 cm por encima del suelo de la pared lateral derecha, y localizar a un cue-luz por encima de cada palanca. En respuesta a la palanca (activo) emparejado con la sustancia activa una bomba de infusión al tiempo que responde a la (inactivo) Palanca no farmacológica-emparejado no tiene consecuencias programables. </ Li>
    3. Ubique un módulo de tonos (2,9 kHz) por encima de la palanca activa y coloque una casa de luz roja en la parte superior central de la pared lateral izquierda.
    4. Conecte la bomba de infusión al catéter mediante una placa giratoria de líquido y el tubo Tygon protegido con un muelle metálico. Además, equipar a cada cámara con una tolva de alimentación y una botella de agua que permite el acceso libre a alimento y agua.
  2. Días de habituación:
    1. Tras la recuperación de la cirugía de mover las ratas a las cámaras de entrenamiento operante y dejar para un periodo de habituación 24 hr.
    2. No conecte a las ratas a la primavera de metal y no active el complejo cue-light/tone.
    3. Asegúrese de que la palanca activa permanece retraída, pero asegurar la palanca inactiva se extiende para ayudar con la discriminación entre las dos palancas durante el entrenamiento.
  3. La heroína de auto-administración:
    1. Conecte el conector de 5 hasta el tubo Tygon y conecte el muelle metálico.
    2. Permitir a las ratas a la libre administro heroína (0,1 mg / kg / infusión) durante 10 días, durante tres sesiones de 3 h separadas por intervalos de 3 horas.
    3. Comience cada sesión después del inicio de la fase de oscuridad (alrededor de las 9:30 AM en nuestro laboratorio) con la extensión de las palancas activas e inactivas, así como la iluminación de la casa-la luz y la activación del complejo cue-light/tone para 30 seg.
    4. Respuestas sobre el resultado activa la palanca en la activación de la bomba de infusión (5 seg, 0,13 ml / infusión) y el inicio de un período de 20 segundos de tiempo de espera durante el cual la casa de la luz se apaga y el complejo de señal de luz / tono por encima de la palanca activa es activado (FR-1, 20 seg de tiempo de espera). Durante el período de tiempo de espera, las respuestas palanca activa se registran pero no reforzados. Respuestas palanca inactivos se almacenan pero no tienen consecuencias programables.
    5. Después de cada sesión de 3 horas, la palanca activa se retrae mientras que la palanca inactiva permanece extendida hasta la 1 h antes de la primera sesión del día siguiente.
  4. La abstinencia y la restricción de alimentos:
    1. Después del entrenamiento de auto-administración, eliminar las ratas de las cámaras de condicionamiento operante e individualmente alojarlos en el ACF, y dar acceso libre a alimento y agua para un día de drogas-lavado.
    2. Divida las ratas en dos grupos: alimentos restringida (FDR) o saciado, emparejados según el peso corporal, la cantidad de infusiones y respuestas palanca activa a través de los últimos 5 días de entrenamiento.
    3. Después de la jornada de drogas-lavado, retire los alimentos de las ratas de FDR, y darles de comer aproximadamente 15 g de comida para ratas a las 1:30 AM. Ajuste la cantidad de alimentos a través de 14 días de abstinencia para mantener el peso corporal de las ratas de FDR (BW) de aproximadamente el 90% de su propio BW línea de base.
  5. Prueba de drogas de búsqueda: En la mañana del día 14 de la abstinencia, el retorno a las ratas a las cámaras de condicionamiento operante y las incluirá en el muelle metálico. Utilice una sesión hr 1 hr ó 3 en el que las respuestas de la palanca activa e inactiva tienen las mismas consecuencias as en la formación de auto-administración, con exclusión de la disponibilidad de la droga (es decir, en condiciones de extinción).

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Representative Results

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Los pesos corporales a través del tiempo: Los resultados típicos demuestran que los pesos corporales se mantienen estables a lo largo de la formación de auto-administración de heroína. Durante la abstinencia, las ratas con un acceso sin restricciones al perro chino de incrementar su peso corporal, mientras que los que se restringe la comida disminuir su peso corporal a aproximadamente el 90% de su propio peso corporal original o el 75-80% del peso corporal de las ratas saciadas '(Figura 2) .

Infusiones, respuestas palancas activas e inactivas durante la formación: Infusiones y palanca activa que responda aumento sobre los días de entrenamiento, mientras que la palanca inactiva demandado no lo hace (Figura 3). Normalmente, la palanca activa que responda aumenta a lo largo de la formación y se estabiliza en una mayor tasa de respuesta. Palanca inactiva respuesta sigue siendo mínima en toda la formación, lo que significa que las ratas han discriminado correctamente entre las dos palancas. Por último, las infusiones de números tomados aumentarán a lo largo de la formación ymantendrá estable en una tasa inferior a la de las respuestas palanca activa. Esta disociación es posible debido a la tiempo de espera de 20 segundos después de infusiones de drogas.

Respuestas palanca activas e inactivas en día de la prueba: la palanca activa en respuesta a los alimentos restringida ratas aumenta significativamente en comparación con las ratas saciadas (que a menudo se observan una diferencia del 250% entre los grupos de tratamiento, ver 15). Palanca inactiva la respuesta es mínima y comparable entre el alimento restringida y ratas saciadas (Figura 4).

Figura 1
Figura 1. Una línea de tiempo del procedimiento experimental. El procedimiento consta de tres fases. Los animales son primero entrenados para autoadministrarse una droga en presencia de un complejo cue / tono (fase de auto-administración de heroína), despues en un contexto diferente ysometerse a un período de lavado de un día. Día de lavado es seguido por un período prolongado de abstinencia, donde se dan las ratas un régimen de restricción de alimentos o acceso ilimitado a los alimentos. En la 14 ª jornada de la abstinencia, las ratas se devuelven al medio ambiente de auto-administración de una prueba de búsqueda de drogas en presencia de las claves pareadas con drogas en condiciones de extinción (fase de prueba de búsqueda de drogas). Haga clic aquí para ver la imagen más grande .

Figura 2
Figura 2. Los pesos corporales en la comida restringida (FDR) y saciada grupos, a través de días de experimentación. Todas las ratas se someten a los 10 días de entrenamiento de auto-administración de heroína en las cámaras de entrenamiento operante y un lavado del fármaco 1 día en el centro de cuidado de los animales. Las ratas se corresponden de acuerdo con que el cuerpoight, palanca activa de responder y las infusiones de fármacos antes de la separación en el FDR o grupo Saciada. Haz click aquí para ver la imagen más grande .

Figura 3
Figura 3. El número de infusiones, activa, y las respuestas de la palanca inactiva durante el entrenamiento de la autoadministración de heroína. Heroína (0,13 mg / kg / infusión) se auto-administra en tres sesiones de 3 horas, durante 10 días, en virtud de un FR-1, 20 s tiempo de espera de programa de reforzamiento. Haga clic aquí para ver la imagen más grande .

Figura 4
Figura 4. El efecto de la exposición a la restricción de alimentos prolongada (FDR) en la búsqueda de la heroína en las ratas abstinentes. Los datos representan típica palanca activa e inactiva responder el día del examen. Días de prueba consiste en una 1 hora (o 3 horas) sesión de pruebas en condiciones de extinción, después del entrenamiento de auto-administración de heroína y 14 días de abstinencia bajo FDR o condiciones saciados. Haga clic aquí para ver la imagen más grande .

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Discussion

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El procedimiento descrito aquí tiene una fuerte validez aparente porque 1) permite el consumo voluntario de drogas y el control de la administración del fármaco, 2) que utiliza una vía de administración que es común en los adictos humanos, 3) que refleja (períodos relativamente) prolongados de exposición al fármaco y la abstinencia, y 4) que evita la extinción de formación antes de la prueba de búsqueda de drogas que es parte integral del procedimiento de reintegro, pero rara vez se observa en los adictos humanos 14. Además, los modelos de procedimientos, una afección prolongada restricción de alimentos que se cree que es crucial cuando se consideran los efectos de la restricción calórica en la búsqueda de drogas 5.

En el protocolo se describe aquí, las ratas se alojan en las cámaras de condicionamiento operante a través del período de auto-administración del fármaco (24 horas / día). Puede ser que sea posible aumentar la eficiencia de la recolección de datos mediante el uso de un protocolo de "escuadrones" en el que las ratas se transfirieron de nuevo a la ACF unespués de una sola sesión de entrenamiento diario, que permite múltiples grupos para ser capacitados todos los días. Sin embargo, este enfoque podría ser más adecuado para la formación de la cocaína, ya que la heroína se administra preferiblemente en la "casa" ambiente 16. No hemos evaluado la eficacia del procedimiento mediante la opción de escuadrones. Otra manera de aumentar el rendimiento del procedimiento es escalonando la formación de auto-administración de fármacos para dos grupos de ratas por 10-12 días. El uso de este diseño, las ratas en el segundo grupo están capacitados para la auto-administración, mientras que el primer grupo pasa a través del período de abstinencia en el ACF. Entrenamiento de auto-administración de fármacos para el segundo grupo hay que concluir por lo menos un día antes de la prueba prevista para el primer grupo para permitir la limpieza a fondo de las cámaras.

Hemos informado antes del 15 de que la duración del período de restricción es crítica, con 3-5 días de restricción de alimentos en su defecto para aumentar la heroína que buscan en el correoª del periodo de abstinencia. No hemos observado un aumento en la eficacia de la manipulación restricción de alimentos con el aumento de los períodos de exposición (~ 28 días; datos no publicados).

Es también digno de mención que el cambio de contexto entre la fase de auto-administración y el período de abstinencia parece ser importante para el aumento de la búsqueda de drogas. Hemos recogido datos que sugieren un efecto muy reducido para la restricción de alimentos cuando las ratas se mantienen en el entorno de la formación de drogas durante el período de abstinencia (observación no publicada).

En conclusión, el aumento de la restricción inducida alimentario de la búsqueda de la heroína es un efecto robusto, fácilmente replicable. Por lo tanto, permite diseños eficientes de los estudios sobre los mecanismos neurales que subyacen a la recaída después de la abstinencia, el uso de pretratamientos farmacológicos, monitoreo en línea de la actividad neuroquímica o neuronal utilizando microdiálisis o técnicas electrofisiológicas, y post-tanálisis histológico est.

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Disclosures

La aprobación para todos los procedimientos experimentales fue concedida por el Comité de Ética de Experimentación Animal de la Universidad Concordia, de conformidad con las directrices del Consejo Canadiense de los Animales. Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia. FS y TD han contribuido por igual al desarrollo del procedimiento que aquí se presenta y en la redacción del manuscrito.

Acknowledgments

Este trabajo fue apoyado por las Ciencias Naturales e Ingeniería del Consejo Programa Descubrimiento (EE.UU.: 298.915), el Fonds de Recherche du Quebec - Santé (CSBN), y el Programa de Cátedras de Investigación de Canadá (EE.UU.).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Name Company Catalogue Number
Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) Bioniche Animal Health Obtained through local distributer
Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) Bayer Obtained through local distributer
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml CDMV, Canada 12868
Equipment
Name Company Catalogue Number
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific 1118915A
GE marine silicon GE SE-1134
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Liquid swivels, plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
House light-rat Coulbourn Instruments H11-01R
Single high-bright cue-rat Coulbourn Instruments H11-03R
Tone module 2.9 kHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Retractable lever-rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Habitest Universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3

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References

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Un procedimiento para estudiar el efecto de la prolongada restricción de alimentos en heroína Buscando en ratas abstinentes
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Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).More

Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).

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