Abstract
Emorragia intracerebrale (ICH) è una comune forma di malattia cerebrovascolare ed è associata a significativa morbidità e mortalità. La mancanza di un trattamento efficace e il fallimento di grandi studi clinici volti a emostasi e la rimozione di coaguli dimostrare la necessità di ulteriori indagini meccanismo-driven di ICH. Questa ricerca può essere effettuata attraverso il quadro fornito dai modelli preclinici. Due modelli murini in uso popolare includono intrastriatali (gangli basali) iniezione di entrambi sangue intero autologo o collagenasi clostridiale. Poiché, ogni modello rappresenta nettamente diverse caratteristiche fisiopatologiche relative a ICH, l'uso di un particolare modello può essere selezionato in base a ciò aspetto della malattia è da studiare. Ad esempio, l'iniezione di sangue autologo rappresenta più accuratamente la risposta del cervello alla presenza di sangue intraparenchimale, e può più strettamente replicare lobare emorragia. Clostridial iniezione di collagenasi rappresenta la maggior precisione le srottura del vaso centro commerciale ed ematoma evoluzione caratteristica emorragie profonde. Così, ogni modello si traduce in diversa formazione di ematomi, la risposta neuroinfiammatorie, sviluppo edema cerebrale, e gli esiti neurocomportamentali. La robustezza di un intervento terapeutico presunto può essere meglio valutata utilizzando entrambi i modelli. In questo protocollo, l'induzione di ICH utilizzare entrambi i modelli, immediata dimostrazione post-operatorio del pregiudizio e tecniche di cura post-operatorie precoci sono dimostrati. Entrambi i modelli provocare lesioni riproducibili, volumi ematoma, e deficit neurocomportamentali. A causa della eterogeneità dei ICH umana, sono necessari diversi modelli preclinici di esplorare a fondo i meccanismi fisiopatologici e testare potenziali strategie terapeutiche.
Introduction
Emorragia intracerebrale (ICH) è una forma relativamente comune di malattia cerebrovascolare con circa il 40-50% dei pazienti colpiti muore entro 30 giorni 1. Purtroppo, piccolo miglioramento è stato fatto nel tasso di mortalità negli ultimi 20 anni 2. I rapporti del National Institutes of Health 3 e linee guida dell'American Heart Association 4 hanno sottolineato l'importanza di sviluppare modelli clinicamente rilevanti di ICH per estendere la comprensione della fisiopatologia e sviluppare obiettivi per nuovi approcci terapeutici.
Esistono diversi modelli di imitare ICH umano 5. Come comprensione della fisiopatologia ICH matura, è diventato evidente che una varietà di modelli può essere utilizzato per esaminare i diversi aspetti della malattia. Modelli usati in precedenza includono murino angiopatia amiloide 6, inserimento microballoon intraparenchimale e l'inflazione 7, e il sangue arterioso direttoinfiltrazione 8,9. Lobare emorragia da angiopatia amiloide è stato modellato con l'uso di topi transgenici e rappresenta un distinto ICH sottotipo. Modelli Microballoon imitano effetto massa acuta da ematoma ma non riescono a catturare risposta cellulare del cervello per la presenza di sangue. Infine, diretta infiltrazione di sangue arterioso sottopone il cervello a pressioni arteriose dalla arteria femorale. Così, questo modello imita la pressione arteriosa e la presenza di sangue, ma non sottoporre il cervello a danno microvascolare da piccola rottura del vaso sanguigno. Inoltre, questo modello ha intrinsecamente elevata variabilità. È interessante notare che i ratti spontaneamente ipertesi 10 si sviluppano spontaneamente ICH man mano che invecchiano. Studio di questi animali dopo sviluppo ICH può mimare la malattia in presenza di uno dei principali comorbidità predisponenti esseri umani di ICH. Mentre esistono questi altri modelli, iniezione intrastriatali di Clostridial collagenasi 11 o iniezione instrastiatal di unsangue intero utologous 12 sono, attualmente, i due modelli più comuni utilizzati nella ricerca preclinica ICH.
Selezione del modello ICH deve essere effettuata sulla base dell'obiettivo della questione sperimentale, compresa la selezione delle specie e metodo per indurre la formazione di ematomi. Ad esempio, i maiali sono animali di grandi dimensioni con volumi relativamente grandi bianca del cervello questione rispetto ai topi. Così, i modelli suina sono adatti per studiare la materia bianca fisiopatologia seguente ICH. Al contrario, il cervello di roditori sono materia grigia in gran parte, ma i sistemi transgenici fanno roditori utile per valutare i meccanismi molecolari di danno e di recupero dopo ICH. Ogni modello ha i suoi punti di forza intrinseci e di debolezza (Tabella 1), che dovrebbe essere attentamente valutata prima della sperimentazione.
I seguenti protocolli dimostrano il sangue e di iniezione di collagenasi modelli autologhe nei topi. Questi modelli sono stati entrambi tradotti da modelli originariamente sviluppati nei ratti13,14 e consentire l'utilizzo di ampiamente disponibili tecnologia transgenica per esplorare meccanismi molecolari associati alla morte cellulare dopo ICH. Entrambi rappresentano nettamente diversi meccanismi di lesione da ICH umana, ed entrambi hanno risultato atteso nettamente differenti in termini di misure comportamentali e istologici. Così, certe ipotesi possono prestarsi ad uno o l'altro, ma molte idee possono richiedere convalida in entrambi i modelli.
Tabella 1. Confronto delle caratteristiche dei modelli di emorragia intracerebrale iniezione di sangue autologo-collagenasi e.
| Collagenase iniezione | Iniezione di sangue | |
| Facilità d'uso | + + + | + + | + + | + + |
| Controllo di emorragia Size | + + | + + + |
| Reflusso di sangue | + | + + |
| Simula malattie umane | + | - |
| Semplicità | + + | + + |
| Usare in più specie | + + | + + |
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Protocol
Etica Dichiarazione: Questo protocollo è stato approvato dal Comitato Duke University Istituzionale cura degli animali ed uso e segue tutte le linee guida per l'uso etico degli animali.
1. Preparazione delle attrezzature
- Sterilizzare gli strumenti chirurgici prima della chirurgia.
- Disinfettare l'apparato stereotassico con il 70% di etanolo.
- Accendere bagnomaria e mantenere la temperatura dell'acqua a 42 ° C.
- Sciogliere Type IV-S clostridiale collagenasi in soluzione fisiologica ad una concentrazione di 0,075 U per 0.4 ml.
2. Collagenase iniezione Modello
- Pesare il mouse.
- Anestetizzare il mouse in una camera di induzione con 5% isoflurano nel 30% O 2/70% N 2. Anestesia adeguata viene segnalato dopo circa 2 minuti quando la respirazione del mouse hanno rallentato a 1 al secondo.
- Intubare la trachea con una G catetere endovenosa da 30 mm 20.
- Collegare il catetere ad unroditore ventilatore e ventilare meccanicamente i polmoni 1,6% isoflurano nel 30% O 2/70% N 2 a una velocità di 105 respiri al minuto, con un volume corrente erogato di 0,75 ml ..
- Shave il cuoio capelluto con un rasoio elettronico. Una volta che il mouse è anestetizzato e intubato, spostarlo in una stazione di lavoro diversa per la rasatura e poi tornò al banco chirurgico.
- Fissare la testa in una cornice stereotassica, e livellare la testa con sutura sia coronale e sagittale come punti di riferimento.
- Applicare una pomata oftalmica per gli occhi.
- Inserire una sonda di temperatura rettale. Mantenere la temperatura rettale a 37,0 ± 0,2 ° C con un sottoscocca letto ad acqua circolante.
- Pulire l'area chirurgica con betadine seguita con il 70% di etanolo e ripetere 3 volte.
- Fare un 1 centimetro linea mediana del cuoio capelluto incisione e pulire periostio lateralmente con un applicatore con punta di cotone sterile per esporre bregma.
- Drill 1 millimetro di diametro bava foro 2,2 millimetri lasciato latrale di bregma con un trapano raffreddato ad acqua.
- Ruotare collagenasi flaconcino 5 volte, poi lavare una siringa da 0,5 ml con il 25 ago G (collegato al telaio stereotassico) con 0,5 ml soluzione di collagenasi 5 volte (Lascia 0,5 ml di soluzione di collagenasi in siringa dopo l'ultimo lavaggio).
- Allineare la punta dell'ago con foro cranico poi espellere 0,1 microlitri dalla siringa e pulire l'ago smusso con il rasoio di disfarsi.
- Utilizzando un micromanipolatore, avanzare l'ago 3 millimetri in profondità per corteccia e lasciare immobile per 30 sec.
- Iniettare 0,4 ml oltre 90 sec.
- Diminuire isoflurano al 1% e lasciare l'ago immobile per 5 min.
- Ritirare l'ago lentamente.
- Applicare 1-2 gocce di 0,25% bupivacaina per via sottocutanea e suturare la pelle.
- Spegnere isoflurano vaporizzatore e togliere il mouse dal telaio stereotassico.
- Lasciare il mouse per recuperare ventilazione spontanea con successiva estubazione tracheale.
- Ritorno mouse in una gabbia pulita e consentire l'accesso gratuito alcibo e acqua.
3. Autologo Modello Iniezione di sangue
- Seguire i passaggi 2,1-2,11 per il modello iniezione di collagenasi.
- Disegna 50 ml di soluzione fisiologica sterile in una siringa da 30 G 50 microlitri.
- Collegare la siringa microlitri con un tubo PE10 70 centimetri.
- Espellere tutta la soluzione fisiologica dalla siringa microlitro in PE10 tubi di tubi completamente de-aria.
- Estrarre il microlitro siringa pistone 1 mm fare una bolla d'aria all'apertura distale del tubo-microlitro apparecchi siringa PE10 evitare miscela di soluzione salina e sangue durante le procedure successive.
- Pulire la coda regione centrale arteria distale del mouse con etanolo al 70%, e tagliare l'arteria con un rasoio a 0.5 a 1 cm dalla punta della coda.
- Raccogliere 40 ml di sangue dalla coda tagliata nel tubo-microlitro apparecchi siringa PE10. Nota: che l'eparina non viene utilizzato nell'ago, tubi, o mouse.
- Attaccare la siringa microlitri sul injepompa ction.
- Collegare la porzione cannula metallica di un ago 27 G all'estremità del tubo PE10, e fissare l'ago a un micromanipolatore sul telaio stereotassico.
- Espellere 2 ml di sangue su 27 G ago e pulire l'ago smusso con il rasoio di disfarsi.
- Allineare la punta dell'ago con foro cranico e inserire aghi 3 mm di profondità di corteccia.
- Iniettare 35 ml di sangue autologo ad una velocità di 2 ml al minuto.
- Diminuire isoflurano al 1% e lasciare l'ago immobile per 10 min.
- Ritirare l'ago oltre 30 sec.
- Applicare 1-2 gocce di 0,25% bupivacaina per via sottocutanea e suturare la pelle.
- Spegnere isoflurano vaporizzatore e togliere il mouse dal telaio stereotassico.
- Lasciare il mouse per recuperare ventilazione spontanea con successiva estubazione.
- Ritorno mouse in una gabbia pulita e permettere il libero accesso a cibo e acqua.
4. Sham Funzionamento
- Seguire le stesse procedure di collagenasi injectioModello n, tranne senza iniezione dopo l'inserimento dell'ago.
5. Assistenza post-operatorio
- Iniettare 0,5 ml di soluzione salina normale sottocutanea la sera della procedura chirurgica sul retro del collo dell'animale.
- Fornire cibo ammorbidito con acqua e cibo gel in piccole tazze di plastica posti sul pavimento della gabbia. Sostituire il cibo al giorno per 7 giorni.
- Verificare la perdita di peso, la guarigione delle ferite, e segni di disagio al giorno per 7 giorni.
- Se sono necessari intervalli di recupero superiori a 7 giorni, rimozione di sutura può essere effettuata in luce anestesia inalatoria (circa 1% isoflurano nel 30% O 2/70% N 2), se necessario.
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Representative Results
A causa delle differenze nella formazione di ematomi (Figura 1), svolta ipsilaterale è mostrata subito dopo la sveglia per sangue autologo topi iniettati ed entro 2-4 ore dopo l'iniezione di collagenasi, l'espansione ematoma si verifica (Figura 2). Assenza di rotazione omolaterale dovrebbe sollevare preoccupazione per l'assenza di lesioni gravi. Il primo giorno pregiudizio postale, topi in entrambi i modelli dovrebbero dimostrare significativi deficit neurologici (Figura 3). A 24 ore dopo l'iniezione, emisferi omolaterali mostrano volumi ematoma stabili (Figura 4); inoltre, a 24 ore dopo l'iniezione, contenuto d'acqua cervello dovrebbe essere previsto per essere 79,8 + 0,34% nei topi collagenasi-iniettato e 79,3 + 0,23% in autologo topi iniettati di sangue. La mortalità va dovrebbe verificarsi tra il 10 - 25% dei topi collagenasi-iniettato e meno del 10% dei topi di sangue autologo-iniettato. Inevitabile la morte a causa del volume dell'ematoma, edema cerebrale, e Increased pressione intracranica avviene di solito entro i primi 24 - 48 ore dopo l'iniezione intrastriatali. La morte si verifica dopo 72 ore può spesso essere evitato con una corretta cura post-infortunio (ad es., Pronto accesso al cibo ammorbidito e acqua). Recupero funzionale inizia generalmente a mezzo posta il giorno 2 con lesioni autologo topi iniettati di sangue recupero significativamente più veloce rispetto ai topi collagenasi-iniettato.
Figura 1. Serial risonanza magnetica del cervello di topo confronto sangue autologo e collagenasi modelli iniezione di emorragia intracerebrale. Dopo l'induzione emorragia intracerebrale tramite iniezione intrastriatali sinistra di 35 microlitri di sangue autologo (A) o 0,075 U Type IV-S collagenasi clostridi (B) in 10-12 settimane di età topi maschi C57/BL6, serial risonanza magnetica iminvecchiamento dimostra espansione ematoma nei topi collagenasi-iniettato rispetto alla formazione di ematoma stabile nei topi iniettati di sangue autologo. Volumi ematoma sono 10,1, 23,1, 29,9 millimetri 3 a 1, 6, e 12 ore dopo l'iniezione di collagenasi, rispettivamente, e 7,0, 5,8, 3,2 millimetri 3 a 1, 6, e 24 ore dopo l'iniezione di sangue intero, rispettivamente. Cliccate qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
. Figura 2 Angolo prova svolta nei topi 24 ore dopo emorragia intracerebrale Preso subito dopo l'iniezione di collagenasi intrastriatali nei gangli basali sinistra, la presenza della risposta di svolta omolaterale prevista in 10 - 12. Settimana di età C57/BL6 topi maschi denota un pregiudizio adeguato. Questa svoltadovrebbe avvenire subito dopo l'infortunio significativo in topi iniettati con sangue autologo ed entro 2-4 ore nei topi collagenasi-iniettato. Mice in entrambi i modelli ha mostrato più di sinistra si dopo l'infortunio rispetto ai topi indenne (** p <0.01; one-way ANOVA con test post-hoc di Scheffe, n = 10/group).
. Figura 3 prestazioni Rotarod dopo emorragia intracerebrale in topi di base e post pregiudizio Rotorod latenze di 10 - 12. Settimana di età C57/BL6 topi maschi per una settimana dopo a sinistra intrastriatali 35 microlitri di sangue autologo-, 0.075 U Type IV-S clostridiale collagenasi-iniezione , o il funzionamento sham (* p = 0,022; ripetuto misure ANOVA con test post-hoc di Scheffe, F-value = 12,726; n = 10/group). I topi sono valutati tramite rotorod test ogni due giorni dopo la lesione al fine di evitare significativi pregiudizi di formazione. </ P>
. Figura 4 ematossilina e eosina macchie di cervello di topo dopo emorragia intracerebrale Microfotografie di 10 - 12. Settimane di età C57/BL6 maschi cervello di topo a 24 ore dopo l'iniezione di sinistra intrastriatali di 35 microlitri di sangue autologo (a destra) o 0,075 U Type IV-S clostridi collagenasi (a sinistra). Volumi ematoma sono 20,2 millimetri 3 dopo l'iniezione di collagenasi e 6,4 mm 3 dopo l'iniezione di sangue intero. cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Nonostante emergenti ricerca preclinica e grandi studi clinici che ne derivano per i promettenti terapie 15-18, non ci sono interventi farmacologici dimostrato di migliorare il risultato in ICH, e la cura rimane in gran parte di supporto. Elenchi di possibili terapie possono essere generati da tecnologie ad alto rendimento, come il lavoro trascrittomica e proteomica. Mentre queste tecnologie continuano a progredire la nostra conoscenza di potenziali bersagli terapeutici, in avanti e all'indietro la traduzione di promettenti obiettivi possono essere meglio esaminate attraverso l'uso di clinicamente rilevanti modelli preclinici 19-22. Tali modelli sono utili perché permettono una rapida velocità di candidati selezionati, esame dei meccanismi in vivo, indagine economica di dosaggio, finestra terapeutica, e altri parametri germano a sviluppare studi clinici 23-25. Mentre esistono evidenti vantaggi nell'utilizzo di modelli preclinici, modellazione dovrebbe avvenire nel b clinicamente più rilevantiut sistema logisticamente fattibile disponibile. Mentre esistono modelli per il «superiori» animali di ordine, come i primati, l'uso di topi per modellare la malattia umana offre un poco costoso, high-throughput e la tecnologia potente per esaminare i meccanismi patologici e gli effetti terapeutici. Integrare i sistemi transgenici consente una valutazione ancora più robusta dei percorsi meccanicistici e delle popolazioni cellulari coinvolte.
Attualmente due modelli murini sono di uso comune: sangue autologo intrastriatali o iniezione di collagenasi. Entrambi i modelli sono versatili e di facile utilizzo, rispetto ad altri modelli ictus. Entrambi i modelli possono indurre ICH in diverse aree cerebrali di 26, consentendo la valutazione delle risposte regionali; il volume dell'ematoma può essere controllato e modificato, consentendo valutazione del danno lieve, moderata e grave; fisiologia e clinicamente rilevante (ad es., pressione sanguigna, temperatura, ecc) può essere controllato. Infine, mentre ciascun modello è stato originariamente sviluppato inil ratto, sia da allora stato tradotto in topi per consentire l'uso di sistemi transgenici 21,24,25,27. Tuttavia, ogni modello si presta allo studio di diversi aspetti della ICH, come ognuno rappresenta nettamente diversi componenti di ICH. Autologo del sangue-iniezione può ricreare la risposta del cervello all'esposizione sangue intraparenchimale. Così, massa iniziale affetto e forze di taglio, alterazioni infiammatorie lievi, l'apoptosi e riassorbimento del sangue possono tutti essere studiato 10,28. Inoltre, recenti modifiche a questo modello hanno portato la capacità di imitare l'espansione ematoma 29,30. Tuttavia, questo modello non richiama il componente di lesione vascolare e / o espansione ematoma trovato malattia umana. Al contrario, collagenasi-iniezione aggiunge gli elementi di rottura vascolare, l'espansione ematoma precoce, e una maggiore efficacia neuroinfiammatorie. Mentre evidenti ci si preoccupa contributo artefatta di collagenasi per questo effetto infiammatorio, vi è una mancanza di duro evidence per questo 31, e nostri dati propri (non pubblicati) suggeriscono che collagenasi isolatamente non induce una risposta infiammatoria marcato in coltura cellulare.
Dal punto di vista procedurale, entrambi i modelli richiedono abilità limitata con microchirurgia e, quindi, sono facilmente apprese in modo da ottenere effetti riproducibili. Ostacoli da evitare le seguenti: 1) invasione della dura o la creazione di lesioni cerebrali termica durante la foratura, 2) o penetrazione del sistema ventricolare con inserimento dell'ago. Lesione durale consente per il reflusso di injectant, e dei risultati iniezione intraventricolare in poca o nessuna formazione di ematoma intraparenchimale. Inoltre, bisogna fare attenzione al momento della revoca ago per non disturbare neoformato / ematoma formando. La mortalità è prevedibile in una certa percentuale di topi, ma è direttamente correlata alla dimensione ematoma e grado di lesione desiderata; quindi, questo risultato può essere titolato in volume / concentrazione injectant.
Come tutti i modelli, proprotocolli saranno ottimizzati per l'utilizzo da parte degli operatori specifici. A causa della variabilità intrinseca in tutti i sistemi in vivo, l'esperienza con un modello particolare come fattore chiave per il successo non può essere sopravvalutata. Caratteristiche distintive di un modello, l'esperienza dell'operatore con un dato modello, le metriche di risultato di interesse, ei fattori logistici devono essere presi in considerazione quando si seleziona la migliore possibile modello sperimentale.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Stereotactic frame | Stoelting Co. | 51603 | |
| Probe holder with corner clamp | Stoelting Co. | 51631 | |
| Mini grinder | Power Glide | Model 60100002 | |
| 0.5 μl syringe | Microliter | 86259 | 25 G needle |
| 5 μl syringe | Microliter | 7637-01 | |
| 30 G microliter syringe | Microliter | 7762-03 | |
| Syringe pump | KD Scientific | Model 100 | |
| Heat therapy water pump | Gaymar Industries, Inc. | Model# TP650 | |
| Circulating waterbed | CMS Tool & Die, Inc. | ||
| Rodent ventilator | Harvard Apparatus | Model 683 | |
| Isoflurane vaporizer | Drager | Vapor 19.1 | |
| Air flowmeter | Cole Parmer | Model PMR1-010295 | |
| Induction chamber | Self made | ||
| Otoscope | Welch Allyn | 22820 | |
| Intravenous catheter | Becton-Dickinson | 381534 | 20 G, 1.16 inch Insyte-W |
| Isoflurane | Baxter Healthcare Corporation | NDC10019-360-69 | |
| Collagenase Type IV-S | Sigma | C1889 | |
| Polyethylene tubing PE10 | Becton-Dickinson | 427401 | |
| 27 G 1 1/4 inch needle | Becton-Dickinson | 305136 | |
| Surgical scissors | Miltex | 21-539 | |
| Forceps | Miltex | 17-307 | |
| Needle holder | Boboz | RS-7840 | |
| Monofilament suture | Ethicon | 8698 | Size 5-0 |
| Indicating controller | YSI | 73ATD |
References
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