Summary
Tutarlı anti-Stokes Raman saçılımı (OTOMOBİL) mikroskopi yerinde ve çözünme uygulanan farmasötik tablet yüzeyinin gerçek zamanlı görselleştirme sağlamak için bir iç akış yoluyla erime kurulumu ile birleştirilir. Bu özel inşa kurulumu kullanarak, bu hat üzerinde UV absorpsiyon spektroskopisi kullanılarak kaydedilen ilaç çözünme profilleri ile ARABALAR videoları ilişkilendirmek mümkündür.
Abstract
Geleneksel ilaç çözünme testleri, çözünme ortamı içinde ilaç içeriğinin ölçülmesi ile, zaman içinde çözülmüş ilaç miktarını belirler. Bu yöntem, çözünen tablet yüzeyinde ne olduğu hakkında çok az doğrudan bilgi sağlar. Tablet bileşimi ve yüzey yapısı, çözünme esnasında değiştirebilir gibi, çözünme testi sırasında onu izlemek için gereklidir. UV soğurma spektroskopisi aynı zamanda teofilin anhidrat ve etil selüloz,% 50 karışımı içeren tabletler için çözülmüş ilaç konsantrasyonunun satır analiz sağlamaktadır sırasında bu çalışmada, tutarlı bir anti-Stokes Raman saçılma mikroskobu çözünmesi esnasında görüntü tabletlerin yüzey için kullanılır. Ölçümler, in situ OTOMOBİL mikroskopla etil selüloz varlığında seçici olarak teofilin görüntüleme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, teofilin anhidrat iğne şeklindeki ağlama ile, çözünme esnasında teofilin monohidrata dönüştürülebilirçözünme esnasında tablet yüzeyi üzerinde büyüyen Stals. Akan çözünme ortamına ilacın düşük maruz kalma ile birlikte monohidrata teofilin anhidrat dönüşüm azalmış, çözünme oranları ile sonuçlandı. Sonuçlarımız, in situ OTOMOBİL mikroskopisinde inline UV emme spektroskopisi ile birlikte göstermektedir farmasötik bir tablet çözünme izlenmesi ve erime oranındaki değişiklikler, yüzey değişiklikleri korelasyon yeteneğine sahiptir.
Introduction
Tabletler ve kapsüller gibi oral farmasötik dozaj formlarının geliştirilmesi sırasında çözünme testi güçlü bir vurgu bulunmaktadır. Oral dozaj formları, terapötik etki için absorbe edilmeden önce çözünmesi gerekmektedir. Az çözünen ilaçlar genellikle 1 çözünme testleri, özellikle önemli kılan yeterli konsantrasyona ulaşmasını sorunları var. Farmakope erime yöntemler, genellikle erime analizi için kullanılmıştır. Çoğu durumda, bu daha sonra çözünme ortamı akan bir kabın içine yerleştirilen bir tablet veya kapsül gibi bir ilaç hazırlanması gerekir. Çözünmüş ilaç konsantrasyonu daha sonra, UV soğurma spektroskopisi 2 gibi standart spektroskopik teknik kullanılarak çözünme ortamının örnekleri analiz edilerek belirlenir. Bu geleneksel farmasötik çözünme metotları, numunenin doğrudan analizi veya dozaj formunun çözünme yüzeyinde meydana olabilecek herhangi bir değişiklik sağlamaz.Çözünme esnasında numunenin doğrudan analizi dağılan dozaj formu hakkında daha fazla bilgi sağlamak ve potansiyel çözünme testi yetmezliğine neden sorunları tespit edebilir.
Eriyen dozaj formlar doğrudan analizi erime sürecini izleme yeteneğine sahip olan in situ analitik tekniklerin kullanımını gerektirir. Çözünme esnasında in situ kaydetmek için analitik teknik çözünme ortamının mevcudiyetinde etkilenebilir olmamalıdır ve güvenilir bir teknik saniye sırayla dağılan dozaj formuna değişiklikleri ölçmek için bir yüksek zamansal çözülmesi gerekmektedir. Zayıflatılmış toplam yansıtıcılık UV spektroskopisi çözünme esnasında değişiklikleri ölçmek için uygun olduğu gösterilmiştir, ancak görüntüleme teknikleri 3 tarafından sunulan uzaysal çözünürlüğü yoksun olmuştur. , Taramalı elektron mikroskobu (SEM) ve spontan Raman haritalama gibi geleneksel ilaç görüntüleme teknikleri kullanımını engelleyen sınırlayıcı faktörler var hem defesih için-situ.
SEM görüntüleme farmasötik dozaj formlarının yüzeyini görüntüleme yeteneğine sahip yüksek-çözünürlüklü hızlı görüntüleme tekniğidir. Bununla birlikte, genel olarak görüntüleme SEM vakum koşulları altında gerçekleştirilebilir ve in situ çözünme görüntüleme için uygun olmayan hale örnek kaplama gerektirir. Bir hücre içinden akışı ve UV-akış emme spektroskopisi ile birlikte fiber bağlanmış kendiliğinden Raman spektroskopisi, teofilin 4, karbamazepin ve indometasin 5 de dahil olmak üzere, çözünme esnasında in situ çeşitli ilaç sistemleri izlemek için gerçekleştirilmiştir. Raman spektroskopisi dağılması sırasında meydana gelen yüzey değişiklikleri belirleme yeteneğine sahip ama yüzey değişiklikleri meydana nerede hakkında hiçbir mekansal bilgi verdi. Spontan Raman eşleme Raman spektrumunu kullanır ve numunenin yüzeyi ilgili uzamsal bilgiler sağlar, ancak görüntü alma, görüntü alanına bağlı olarak saat dakika sırasına alırİn situ erime görüntülemede için uygun değildir.
Tutarlı bir anti-Stokes Raman saçılması (CARS) mikroskopi hızlı bir görüntüleme tekniği ve inline UV absorpsiyon spektroskopisi ile birlikte, bize yerinde çözünme analizi yapabilen bir teknik geliştirmek için izin olmasıdır. OTOMOBİL mikroskopi in situ çözünme analizlerinde için uygun bir teknik yapma çözünme ortamının mevcudiyetinde etkilenmeyen hızlı kimyasal seçici görüntü sağlar. OTOMOBİL teknikleri lazerlerin darbe süresine göre iki gruba kabaca ayrılır; bir dar ARABALAR (pikosaniyelik lazerlerin) ve diğer varlık genişbant ARABALAR (femtosaniye lazerlerin) olmak. Tipik OTOMOBİL mikroskop sistemi iki darbeli lazer kaynakları ve bir ters mikroskop oluşur. OTOMOBİL bir sinyal üretmek için, darbeli lazer biri ayarlanabilir olması gerekir böylece bir Raman titreşim eşleşen iki lazerler arasında bir frekans farkı yoktur. Ek olarak,iki lazer aynı zamanda numunenin aynı bölgede gelen iki lazerler gelen darbeleri ile, boşluk (mekansal) ve zaman (geçici) içinde üst üste gerekmektedir. Raman titreşimler kimyasal özeldir ve OTOMOBİL sinyali sadece mikroskop odak hacmi içinde oluşturulur gibi, arabalar mikroskopi aşağı kırılma sınırına çözünürlüğe sahip kimyasal olarak seçici görüntüleme yeteneğine sahiptir.
Tek bir Raman titreşim modunu kullanarak Darbant ARABALAR mikroskopi spontan Raman haritalama teknikleri 6 ayına göre yaklaşık 100x daha hızlı görüntüleme sağlar. Daha geniş bir spektral aralıkta bant ARABALAR mikroskobu görüntüleri (600-3,200 cm -1 vs ~ 4 cm -1) ama (bir (10 cm -1 vs ~ 4 cm -1 civarında) daha düşük spektral çözünürlüğü ve yavaş görüntüleme hızı 50 msn / pixel vs ~ 5 mikro saniye olduğu / piksel) dar OTOMOBİLLER mikroskopi 7'ye kıyasla.
Darbant ARABALAR mikroskopi görüntü dru için kullanılır olmuşturBazı ilaç sistemlerinden g bırakma. Farmasötik formülasyonların alanında, Kang ve diğ. 8-10 görüntülenmiş ilaç yüklü polimer filmler. Başlangıçta statik çözünme ortamından, ilaç salınmasına ait görüntüleme izledi yüklenen ilaç dağılımını görüntülenmiş. Jurna et al. 11 ve Windbergs et al. 12, bir adım ileri gitmiş ve dinamik bir çözünme ortamı kullanılarak ilaç çözülmesini görüntüleme ve ardından lipid dozaj formlarında teofilin dağılım ilk olarak görüntüsü.
Biz aynı anda UV absorpsiyon spektroskopisi ile çözünmüş ilaç konsantrasyonunu kaydederken dar ARABALAR mikroskobu ile çözülmesini geçiren tablet üzerinde yüzey değişiklikleri izlemek için yeni bir analitik yöntem geliştirdik. Biz, etil selüloz, çözünme ortamı olarak su ile birlikte çözünmeye geçiren Model ilaç teofilin içeren bu yöntem, görüntüleme tablet kullanımını göstermektedir.
Protocol
Şekil 1.. Çözünme kurulum ile içsel akışı ile CARS mikroskop kurulum gösteren şematik. Bu rakam Fussell ark 13 modifiye edilmiştir.
1.. Sistem Başlatma
- 1.064 nm ARABALAR lazer darbeli 20 İcra Komitesinin açın ve lazer (yaklaşık 1,5 saat)-ısınmak için izin verir.
- Döteryum lamba UV ışık kaynağı açın ve (yaklaşık 10 dk)-ısınmak için izin verir.
- "Açmak" için deklanşör düğmesini ayarlayarak döteryum lamba UV ışık kaynağına deklanşörü açın.
- Mikroskop kontrol bilgisayarı açın ve mikroskop kontrol yazılımı açın.
- UV spektrometre PC'de açmak ve spektrometre kontrol yazılımı açın.
2. Microscope Kur
- İstediğiniz mikroskop hedefi seçin. Bu çalışmada sunulan sonuçlar elde etmek için bir 20X/0.5 NA objektif kullanın.
- Uyarma lazerler iletmek ve CARS sinyalini yansıtmak için filtre seti taret filtreleri ayarlayın. Bu çalışmada gösterilen sonuçları çoğaltmak için 775 nm uzun geçiş dikroik ayna ve 650 nm bant geçiren 40 nm filtre seçin.
- ARABALAR istenmeyen ışık sinyal ve filtre iletmek photomultiplier tüp (PMT) dedektör önüne uygun filtreler yerleştirin. Bu çalışmada yapılan deneyler çoğaltmak için 750 nm kısa-pass filtre ve 650 nm bant geçiren 40 nm filtre ile ışık filtre.
3.. Sistem Test
- Boru yapılan önceki sıvı temizlemek için Z-şekilli UV akış hücresi içinden bir kaç dakika için peristaltik pompa ve pompa çözünme ortamı açın.
- 2 dakika içinde pompalanır çözünme ortamının miktarı tartılarak pompanın akış hızını belirler. Pompa hızı un ayarlayıntil istenen akış hızı ulaşılır. Bu çalışmada rapor edilen sonuçları elde etmek için 5 ml / dk 'lık bir akış hızında erime araç pompası.
4. UV Feshi Ölçüm
- UV spektrometre kontrol yazılımı olarak, "Dosya" menüsünü tıklatın mevcut tüm spektrometrelerin listeleyen bir pencere açmak için "Yeni absorbans ölçümü" tıklayın.
- Doğru UV spektrometre üzerine tıklatın ve sonra veri toplama parametrelerini görüntüleyen bir pencere açmak için "İleri" butonuna tıklayınız.
- Entegrasyon zaman ve spektral ortalamasını hem tanımlayın. Bu çalışmada gösterilen sonuçları çoğaltmak için 200 ortalamaları ile 150 ms bir entegrasyon süresini seçin.
- Referans spektrumu kaydetmek için kullanılan ekrana getirmek için "Next" düğmesini tıklayın.
- Bir referans spektrumu kaydetmek için sarı bir ampul gibi görünen butonuna tıklayın. Bu ölçüm sırasında sürekli çözünme ortamı Pompa.
- "Kapalı" anahtarını ayarlayarak döteryum lamba UV ışık kaynağına deklanşörü kapatın.
- Karanlık spektrum kaydetmek için kullanılan ekrana getirmek için "Next" düğmesini tıklayın.
- Karanlık bir spektrum kaydetmek için bir gri ampul gibi görünen butonuna tıklayın. Bu ölçüm sırasında sürekli çözünme ortamı Pompa.
- UV absorbans ölçümleri başlamak için "Finish" yazan butona tıklayın.
5.. ARABALAR Feshi video
- Bir "XYT" ölçümü seçer butonuna CARS mikroskop kontrol yazılımı tıklamayla.
- Açılan kutusunu tıklatın ve piksel görüntü boyutunu seçin. Bu çalışmada bildirilen görüntüleri çoğaltmak 512 x 512 piksel görüntü boyutunu seçin.
- "Hızlı", "orta", ya da "yavaş" konumuna birine görüntüleme hızı sürgüsünü sürükleyin. Ulaşmak için hızlı tarama hızı (görüntü başına 1.12 sn) kullanınBu çalışmada gösterilen sonuçları.
- Yakınlaştırma seviyesini ayarlamak için "zoom" etiketli okları tıklatın. Görünüm bu sonuçlar için kullanılan (350 x 350 mikron) ve zoom ve alan seviyesini çoğaltmak için "2x" zoom seçin.
- Açılan kutusunu tıklatın ve kullanılan hedefi seçin.
- Giriş kutusuna tıklayın ve (deney uzunluğuna bağlı olarak) CARS çözünme video için gerekli kare miktarını yazın. Bu çalışmada gösterilen sonuçları üretmek için 900 çerçeve kayıt ile yaklaşık 15 dakika boyunca erimesini Davranış.
6.. ARABALAR Dalgaboyu Tuning
- Optik parametrik osilatör arzu edilen Raman frekansta maksimum Lazer çıkışı ulaşana kadar (OPO) kontrol, sıcaklık, piezo konum ve Lyot filtre konum olarak OPO arasında ayarları kullanarak. 2.960 cm -1 Bu makalede sunulan gibi aynı sonuçları kaydetmek için nağme OPO.
7. Feshi Deney
- Özel numune tutucu içine bir tablet yerleştirin inşa ARABALAR, akış hücresinin numune tutucu sızıntıyı önlemek için sıkıca kapalı vida.
- CARS borularını takın CARS çözünme ortamı ve peristaltik pompa içeren beher akış hücresinin bağlayan akış hücresinin.
- Mikroskop sahnede bir tablet içeren CARS akış hücresi yerleştirin.
- ARAÇLAR hücre çözünme ortamı beher, peristaltik pompa, Z-şekilli UV akış hücresi ve atık toplama beher bağlı akış kontrol edin.
- Sürekli tarama modunda mikroskop sistemi taramaya başlamak için "XY tekrar" düğmesini tıklayın.
- Tabletin yüzey mikroskop kontrol bilgisayar ekranında görüş alanında kadar amaç taşıyarak mikroskop odağı ayarlayın.
- "PMT" etiketli mikroskop kontrol yazılımı sürgünün üzerine tıklayın. Kadar PMT gerilimi artan / azalan tarafından dedektör hassasiyetini ayarlayıntatmin edici bir resim (çok koyu ne de doymuş ne) ekranda görünür. NOT: Yüksek gerilim kullanarak PMT'yi aşırı dikkat edin. Bu iş için, biz 600 V civarında bir PMT gerilim kullanılır ama bu kullanılan PMT bağlı olarak değişebilir.
- Sürekli taramayı durdurmak için mikroskop kontrol yazılımı "Durdur" düğmesini tıklayın.
- Aynı anda (veya mümkün olduğunca birbirine yakın) çözünme ortamı pompalama başlatmak, tek bir XYT tarama kayıt başlatmak ve UV absorbans spektrumları toplamaya başlar.
- Çözünme Deney sırasında, video kayıt izlemek ve elle tablet odak sürekli olmasını sağlamak için mikroskop odağı ayarlayın.
8. Mesaj Feshi
- Kapatarak peristaltik pompayı durdurun.
- "Dosya" menüsünü tıklatın ve sonra bir video olarak XYT taramayı kaydetmek için mikroskop kontrol yazılımı tıklayıp "video olarak kaydet".
- "Dosya" menüsüne tıklayın, ardından "Kaydet "ve ardından" UV absorpsiyon spektrumları koleksiyonu durdurmak için spektrometre kontrol yazılımı Durdur Export ".
- CARS mikroskop aşamasında gelen akış hücresinin ve CARS akış hücresinden tablet kaldırın.
- CARS su ve etanol kullanılarak akış hücresinin yıkayın ve sonra kağıt mendil kullanarak kurutun.
Representative Results
ARAÇLAR kullanılarak in situ çözünme analizlerinde mikroskobu tabletler (12 mm çap, düz-yüzlü) çözünme ortamı olarak 5 ml damıtılmış su ile pompalanan Model ilaç teofilin anhidrat ve etil selüloz / dak 'lık bir 50:50 karışımını içeren üzerinde yürütülmüştür. ARAÇLAR görsel (512 x 512 piksel) 2960 cm-1 çözünme deney süresince tablet içindeki teofilin içerik için seçicidir. Şekil 2 çözünme video çerçeveleri seçilmiş Şekil Raman titreşim frekansı, her 1.12 saniye toplanmıştır. Çözünmenin başlangıcından (Şekil 2, zaman 0 saniye) de, tabletin teofilin içeriğini gösteren yeşil alanları vardır ve tablet yüzeyinde bulunan selüloz sadece etil olduğu karanlık alanlar da vardır. Tabletin yüzeyi üzerinde koyu alanlarda bu hafifçe, etil selüloz içeriği görmek mümkündür. Bu rapor çünkü bu olduğuna etil cellulose etrafında 2.930 maximum ve 2975 cm -1 14 ile Raman titreşim frekansları vardır. Yaklaşık 60 saniye sonra dar iğne biçimli kristaller çerçevenin merkezi (Şekil 2, zaman 60 saniye), en az bir kristal çekirdeğinden dışarı doğru artan olarak görülebilir yüzeyinde teofilin monohidrat kristal büyümesinin başlangıcı orada görünüyor . Monohidrat kristal büyüme çok daha net bir şekilde (Şekil 2, süresi 130 sn) 130 saniye sonra görülür olabilir. Buna ek olarak, zaman noktasında 130 sn 'de bu monohidrat kristal tabletin yüzeyi boyunca tamamen yayılmamış görülebilir. Etil selüloz bölgelerin varlığı, fiziksel olarak monohidrat iğnelerin uzaması engelledi gibi görünür. 250 saniye sonra, yüzeyin monohidrat kapsamı monohidrat kristalleri eritmek kendilerini başlıyor olduğunu göstermektedir ki olarak belirgin olmadığı görülebilir.
ARABALAR çözünme videodan Şekil 2.. Çerçeveler. Seçilen ARABALAR görüntüleri (2.960 cm -1) etil selüloz tablet ile teofilin anhidratı için bir çözünme video. 60, 130 ve 250 saniye görsel numunenin başka bir alanına kaydedilen ise 0 sec görüntü numunenin bir alanı kaydedilir. ARABALAR Video ilave bilgi olarak mevcuttur. Ölçek çubuğu 50 mm.
Ultraviyole (UV) spektroskopisi uyarım kaynağı olarak UV-Işık emme spektroskopisi şeklidir. UV spektroskopisi taban durumundan uyarılmış halde 15 elektron geçişlerinden. Etil selüloz, çözünme ortamı yani kaydedilen UV spektrumu katkı beklenmemektedir pratik olarak çözülmez iken Teofilin 270 nm etrafında geniş bir tepe vardır. Kapatılması konusu öncelikli Analiziinline z-şekilli UV akış hücresi kullanılarak devrim sisi orta us kantitatif çözünme sırasında çözülmüş ilaç miktarını belirlemek için olanak sağlar. 3 etil selüloz tablet ile teofilin anhidrat çözünmesi için UV-çözünme profilini göstermektedir. UV çözünme profili (Şekil 3) gösterir teofilin anhidrat bu hızlı erime 120 saniye içinde yaklaşık 90 ug / ml 'lik bir maksimum konsantrasyona ulaşmıştır başlar; Bu zaman noktasından sonra, çözünme oranı azalmaya başlar. Erime oranındaki azalma, teofilin monohidratın varlığında, 25 ° C de 16 (çözünürlük 12 mg / ml teofilin anhidrat daha az çözünür olan yüzeyinde kristaller (25 ° C 16 çözünürlüğü 6 mg / ml) olabilir ) ve açık bir şekilde, bu zaman noktasında ARAÇLAR erime video (Şekil 2) görülmektedir. Kademeli olarak azaltılması çözünme hızı da kısmen b açıklanabilirakan orta teofilin maruz kalma ya azalma. Teofilin, kalan, etil selüloz çözünme ortamına maruz teofilin engellemektedir çözünen kadar etil selüloz, suda hemen hemen çözünmez olduğu için bu azalma oluşur.
Çözünme deney sırasında çözünme ortamı teofilinin konsantrasyonunu gösteren etil selüloz tablet ile birlikte bir teofilin anhidrat için zaman grafiği Şekil 3,. UV çözünme profili. Konsantrasyon.
Disclosures
Yazarlar, hiçbir rakip mali çıkarlarını olmadığını beyan ederim.
Acknowledgments
AF NWO uygulamalı bilim bölümüdür Hollandalı Teknoloji Vakfı STW, ve Ekonomik İşler Bakanlığı Teknoloji Programı tarafından desteklenmektedir. (STW OTP 11114).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Paladin 1,064 nm laser | Coherent | Prototype model not for sale | |
| Levante Emerald Optical parametric oscillator | APE Berlin | ||
| IX71 Microscope | Olympus | ||
| Fluoview 300 scanning unit | Olympus | ||
| Photomultiplier tube R3896 | Hamamatsu | ||
| Free standing optics / filters | Thorlabs and Chroma | ||
| Reglo peristaltic pump | ISMATEC | ||
| USB2000+ spectrometer | Ocean Optics | ||
| DT-MINI-2-GS light source | Ocean Optics | ||
| FIA-Z-SMA-TEF Z shaped flow cell | Ocean Optics | ||
| QP400-2-SR-BX optical fiber | Ocean Optics | ||
| Plastic piping | ISMATEC | ||
| CARS dissolution tablet flow cell | Homebuilt at university - designed to hold 12 mm diameter, 3 mm thick tablets. The flowcell has a channel depth of around 0.5 mm. | ||
| Glass beakers | VWR | D108980 | |
| Theophylline anhydrate | BASF | 30058079 | |
| Ethyl cellulose | Colorcon |
References
- Ku, M. Use of the Biopharmaceutical Classification System in Early Drug Development. The AAPS Journal. 10, 208-212 (2008).
- The United States Pharmacopeia. United States Pharmacopeial Convention 32nd ed. , Rockville, MD. 1-8 (2009).
- Florence, A. J., Johnston, A. Applications of ATR UV/vis spectroscopy in physical form characterisation of pharmaceuticals. Spectrosc. Eur. 4, John Wiley & Sons Ltd. (2004).
- Aaltonen, J., et al. In situ measurement of solvent-mediated phase transformations during dissolution testing. J. Pharm. Sci. 95, 2730-2737 (2006).
- Savolainen, M., et al. Better understanding of dissolution behaviour of amorphous drugs by in situ solid-state analysis using Raman spectroscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 71, 71-79 (2009).
- Slipchenko, M. N., et al. Vibrational imaging of tablets by epi-detected stimulated Raman scattering microscopy. Analyst. 135, 2613-2619 (2010).
- Parekh, S. H., Lee, Y. J., Aamer, K. A., Cicerone, M. T. Label-Free Cellular Imaging by Broadband Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Biophys. J. 99, 2695-2704 (2010).
- Kang, E., et al. In Situ Visualization of Paclitaxel Distribution and Release by Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 78, 8036-8043 (2006).
- Kang, E., Robinson, J., Park, K., Cheng, J. -X. Paclitaxel distribution in poly(ethylene glycol)/poly(lactide-co-glycolic acid) blends and its release visualized by coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy. J. Controlled Release. 122, 261-268 (2007).
- Kang, E., et al. Application of coherent anti-stokes Raman scattering microscopy to image the changes in a paclitaxel-poly(styrene-b-isobutylene-b-styrene) matrix pre- and post-drug elution. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 87A, 913-920 (2008).
- Jurna, M., et al. Coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy to monitor drug dissolution in different oral pharmaceutical tablets. Journal of Innovative Optical Health Sciences. 2, 37-43 (2009).
- Windbergs, M., et al. Chemical Imaging of Oral Solid Dosage Forms and Changes upon Dissolution Using Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 81, 2085-2091 (2009).
- Fussell, A., Garbacik, E., Offerhaus, H., Kleinebudde, P., Strachan, C. In situ dissolution analysis using coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) and hyperspectral CARS microscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 85, 1141-1147 (2013).
- Lua, Y. -Y., Cao, X., Rohrs, B. R., Aldrich, D. S. Surface Characterizations of Spin-Coated Films of Ethylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Blends. Langmuir. 23, 4286-4292 (2007).
- Skoog,, Holler, F. J., Crouch, S. R. Principles of Instrument analysis. 6 ed. , Thomson Brooks/Cole. (2007).
- Rodríguez-Hornedo, N., Lechuga-Ballesteros, D., Hsiu-Jean, W. Phase transition and heterogeneous/epitaxial nucleation of hydrated and anhydrous theophylline crystals. Int. J. Pharm. 85, 149-162 (1992).
