Abstract
O ceratocone é uma ectasia corneana bilateral e progressiva. A fim de retardar sua progressão, córnea colágeno cross-linking (CXL) foi recentemente introduzido como uma opção de tratamento eficaz. Em ciências biológicas e químicas, reticulação refere-se a novas ligações químicas formadas entre moléculas reativas. Assim, o objectivo da LCX colagénio corneal é aumentar sinteticamente a formação de ligações cruzadas entre as fibras de colagénio no estroma da córnea. Apesar do facto de a eficiência do (C-CXL) CXL protocolo convencional já foi demonstrado em vários estudos clínicos, que poderia beneficiar de melhorias na duração do processo e remoção do epitélio da córnea. Assim, a fim de fornecer uma avaliação coerente de dois protocolos novos e otimizados CXL, estudamos pacientes com ceratocone que tinham sido submetidos a um dos três tratamentos CXL: iontoforese (I-CXL), acelerou CXL (A-CXL) e CXL convencional ( C-CXL). A-6 CXL é um tempo de procedimento mais rápido CXL ucantar uma irradiação UVA dez vezes maior, mas ainda incluindo uma remoção epitélio. A iontoforese é uma técnica não-invasiva transepitelial em que é aplicada uma pequena corrente eléctrica para melhorar a penetração de riboflavina para a córnea. Usando segmento de tomografia de coerência óptica anterior (AS OCT) e microscopia confocal in vivo (IVCM), conclui-se que em relação à profundidade de penetração tratamento, protocolo CXL convencional continua sendo o padrão para o tratamento de ceratocone progressivo. CXL Acelerado parece ser uma alternativa rápida, segura e eficaz para tratar córneas finas. A utilização de iontoforese ainda está a ser investigada e devem ser consideradas com cautela maior.
Introduction
O ceratocone é uma ectasia corneana bilateral progressiva e geralmente relatada em 1 em 2.000 na população em geral, resultando em uma modificação da forma da córnea e, portanto, diminuição da visão 2. Ceratocone é normalmente presentes no início da puberdade e progride até a terceira para a quarta década de vida, quando a doença normalmente tende a se estabilizar, embora a progressão pode ser variável ao longo da vida de um paciente. Por travar a progressão do ceratocone, reticulação visa adiar ou evitar a ceratoplastia.
Até o momento, o único tratamento eficiente e seguro de ceratocone progressivo comprovado em estudos clínicos é o (C-CXL) protocolo convencional colágeno corneal de reticulação, que visa aumentar a rigidez e, portanto, deter a progressão do ceratocone 3-8. A fim de reduzir o tempo de operação e outros factores de risco possível de C-CXL, tais como ceratite infecciosa ou estromal neblina 9, vários protocolos melhorados têmForam descritos. Em primeiro lugar, em CXL acelerado (A-CXL), uma irradiação UVA é mais elevado de entregues na córnea durante um tempo reduzido 10. Em segundo lugar, para evitar a necessidade de desbridamento epitelial, transepiteliais abordagens têm sido empregadas. Infelizmente, eles têm sucesso limitado quando comparado com o protocolo convencional 11. O método mais recente transepitelial para entrega riboflavina corneana durante a iontoforese é CXL (I-CXL), mas uma avaliação rigorosa de este tratamento ainda não foi realizado 12. A iontoforese é uma técnica não-invasiva, em que é aplicada uma pequena corrente eléctrica para melhorar a penetração de uma droga ionizada através de um tecido. Em CXL por iontoforese, a riboflavina é ionizado para penetrar na córnea através do epitélio.
Na microscopia confocal in vivo (IVCM) é um método de imagiologia da córnea que pode destacar as alterações celulares anormais de córneas em doenças tais como ceratocone 13. Com efeito, IVCMtem demonstrado alterações para todas as camadas da córnea no ceratocone com uma redução em particular na densidade do plexo do nervo sub-basal e ceratócitos de estroma 13-15. Além disso, IVCM tem provado ser altamente conveniente para análise microestrutural da córnea após C-16 CXL.
A linha de demarcação da córnea é descrito como uma linha hyperreflective visto no segmento anterior tomografia de coerência óptica (AS OCT) 1 mês após o C-CXL a uma profundidade de 300 mm 17,18. IVCM seguinte C-CXL fornece informação sobre as alterações estruturais da córnea, incluindo a ausência de ceratócitos de córnea a uma profundidade de 300 um. A profundidade desta zona acelular, bem como a profundidade da linha de demarcação dentro do estroma da córnea revelou em AS PTU, parece estar associada com a profundidade efectiva de tratamento CXL 19, e medição da profundidade linha de demarcação da córnea em AS PTU 1 mês depois CXL tem sido proposto como um clínico eficientemétodo para a avaliação da eficácia CXL 18.
No presente estudo investigamos a eficiência de três diferentes protocolos de crosslinking de colágeno corneano (convencionais, acelerado, e iontoforese), utilizando a medição da linha do estroma corneal demarcação por AS outubro e microscopia confocal. Nós, além disso, utilizado IVCM analisar quantitativamente mudanças microestruturais da córnea após os três tratamentos.
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Protocol
Estes protocolos seguir as orientações do comitê de ética humana de nossa instituição.
1. convencional de córnea Colágeno CXL (C-CXL)
1. Preparação do Paciente
- 5 dias antes da cirurgia, coloque 1% pilocarpina gotas duas vezes por dia no olho tratado.
- Na sala de operações, em condições assépticas, deitar o paciente em seu / sua volta.
- Administrar anestesia tópica, como oxibuprocaína 0,4%.
- Limpe o olho ea pele ao redor dos olhos com iodo anti-séptico duas vezes.
- Use um espéculo tampa para manter o olho aberto.
2. A remoção epitelial
- Marque a central de 9,0 milímetros da córnea com um marcador de córnea círculo.
- Retire as centrais 7,0 a 9,0 mm de epitélio corneano por desbridamento mecânico usando uma espátula sem corte.
3. Aplicação Riboflavina
- Aplicar 0,1% riboflavina com 20% de Dextrano na th e córnea cada min durante 20 min.
A irradiação UVA 4.
- Irradiar a córnea com um comprimento de onda de luz de UVA 370 nm, a uma irradiação de 3 mW / cm2 (5,4 J / cm2 de superfície da dose) e a uma distância de trabalho de 5 cm, durante 30 min.
Figura 1:. Irradiação UVA em C-CXL A córnea é irradiada com uma luz de UVA de comprimento de onda de 370 nm com uma irradiação de 3 mW / cm2 (5,4 J / cm2 dose superficial) e a uma distância de trabalho de 5 cm, durante 30 minutos. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
- Durante a irradiação, aplicar gotas de riboflavina para a córnea a cada 5 min.
- Durante a irradiação, adicionar anestesia tópica (oxibuprocaína a 0,4%), se necessário.
- Coloque gotas de antibiótico tobramicina (0,3%) e lágrimas artificiais (hialuronato cai 0,18%) para o olho operado.
- Colocar uma lente de contacto macia atadura no final da cirurgia até re-epitelização completa é. Reepitelização normalmente leva 3 dias.
- Prescrever analgésicos tais como o paracetamol (500 mg) mais codeína (30 mg), 6 comprimidos por dia.
- Depois da córnea reepitelização, iniciar a terapia tópica com esteróides (dexametasona tópica de 1 mg / ml) e continuar por 3-4 semanas. Além disso, usar lágrimas artificiais 4 vezes por dia durante um mês.
2. Aceleração Corneal Collagen CXL (A-CXL)
1. Preparação do Paciente
- 5 dias antes da cirurgia, coloque 1% pilocarpina gotas duas vezes por dia no olho tratado.
- Na sala de operações, em condições assépticas, deitar o paciente em seu / sua volta.
- Administrar anestesia tópica, como oxibuprocaína 0,4%.
- Limpe o evós ea pele ao redor dos olhos com iodo anti-séptico duas vezes.
- Use um espéculo tampa para manter o olho aberto.
2. A remoção epitelial
- Marque a central de 9,0 milímetros da córnea com um marcador de córnea círculo
- Retire as centrais 7,0 a 9,0 mm de epitélio corneano por desbridamento mecânico usando uma espátula sem corte.
3. Aplicação Riboflavina
- Aplicar 0,1% de dextrano sem riboflavina na córnea cada 2 min durante 10 min.
A irradiação UVA 4.
- Irradiar a córnea com um comprimento de onda de luz de UVA 370 nm, a uma irradiação de 30 mW / cm 2 (5,4 J / cm2 de superfície da dose) e a uma distância de trabalho de 5 cm durante 3 min.
- Durante a irradiação, adicionar anestesia tópica (oxybuproca & # 239; ne 0,4%) se necessário.
5. final da cirurgia
- Coloque gotas de antibiótico tobramicina (0,3%) e lágrimas artificiais (hialuronato de gotas 0 0,18%) para dentro do olho operado.
- Colocar uma lente de contacto macia atadura no final da cirurgia até re-epitelização completa é. Reepitelização normalmente leva 3 dias.
- Prescrever analgésicos tais como o paracetamol (500 mg) mais codeína (30 mg), 6 comprimidos por dia.
- Depois da córnea reepitelização, iniciar a terapia tópica com esteróides (dexametasona tópica de 1 mg / ml) e continuar por 3-4 semanas. Além disso, usar lágrimas artificiais 4 vezes por dia durante um mês.
3. A iontoforese (I-CXL)
1. Preparação do Paciente
- 5 dias antes da cirurgia, coloque 1% pilocarpina gotas duas vezes por dia no olho tratado.
- Na sala de operações, em condições assépticas, deitar o paciente em seu / sua volta.
- Administrar anestesia tópica, como oxibuprocaína 0,4%.
- Limpe o olho ea pele ao redor dos olhos com iodo anti-séptico duas vezes.
- Use um espéculo tampa para manter o olho aberto.
- Aplicar o eléctrodo passivo pegajoso na testa sob o campo operatório.
- Aplique o eletrodo ativo, um anel de sucção, para o olho aberto. Centrar o anel de sucção na periferia da córnea antes de libertar a sucção.
Figura 2. dispositivo de iontoforese. O eletrodo passivo é aplicado na testa sob o campo operatório eo eletrodo ativo, um anel de sucção, é aplicada ao olho aberto. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
3. Aplicação Riboflavina
- Encha o anel de sucção com hypoosmolar 0,1% riboflavina sem dextrano.
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Figura 3. aplicação de riboflavina em I-CXL. O anel de sucção é preenchido com hypoosmolar riboflavine 0,1% sem dextrano. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
- Comece a corrente eléctrica de 0,2 mA e a aumentar gradualmente a 1,0 mA durante um tempo total de iontoforese 5 min (Figura 4).
Figura 4. dispositivo de iontoforese para a penetração de riboflavina. A corrente eléctrica é inicialmente de 0,2 mA e gradualmente aumentada para 1,0 mA. O tempo total de iontoforese é de 5 minutos. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
ep "> 4. A irradiação UVA- Irradiar a córnea com um comprimento de onda de luz de UVA 370 nm, a uma irradiação de 10 mW / cm 2 (5,4 J / cm2 de superfície da dose) e a uma distância de trabalho de 5 cm durante 9 min.
- Durante a irradiação, adicionar anestesia tópica (oxybuproca & # 239; ne 0,4%) se necessário.
5. final da cirurgia
- Coloque gotas de antibiótico (tobramicina 0,3%) e lágrimas artificiais (hialuronato cai 0,18%) para o olho operado.
- Prescrever analgésicos tais como o paracetamol (500 mg) mais codeína (30 mg), 6 comprimidos por dia.
- Após a cirurgia, iniciar a terapia tópica com esteróides (dexametasona tópica de 1 mg / ml) e continuar por 3-4 semanas. Além disso, usar lágrimas artificiais 4 vezes por dia durante um mês.
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Representative Results
A linha de demarcação da córnea era visível no AS outubro em 92% dos casos, a uma profundidade média de 301,6 mm (SD, 73,6)
Figura 5. Linha de Demarcação após C-CXL. De alta resolução segmento anterior da córnea de coerência óptica tomografia (AS OCT) visualizar a linha do estroma corneal demarcação a uma profundidade média de 358 mm (seta branca), 1 mês após a cruzada de colágeno da córnea convencional ligando (C-CXL). Barra de escala de 250 um. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
1 mês após o C-CXL, enquanto que após A-CXL foi visto em 85,5% dos casos, a uma profundidade média de 183,1 mm (SD, 39,6).
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Figura 6. Linha de Demarcação depois de A-CXL. De alta resolução segmento anterior da córnea de coerência óptica tomografia (AS OCT) visualizar a linha do estroma corneal demarcação a uma profundidade média de 176 mm (seta branca), 1 mês após a cruzada de colágeno corneal acelerado ligando (A-CXL). Barra de escala:. 250 um favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Finalmente, depois de I-CXL, a linha de demarcação da córnea só foi visto em 46,5% dos casos, a uma profundidade média de 214 mm (SD, 37,5). As diferenças em profundidade linha de demarcação da córnea seguintes quer C-CXL, A-CXL ou I-CXL foram estatisticamente significantes (p <0,001 e p = 0,01). A linha de demarcação esteve presente significativamente mais frequentemente após C-CXL e A-CXL do que após I-CXL (p = 0,005).
Figura 7. linha de demarcação após I-CXL. De alta resolução segmento anterior da córnea de coerência óptica tomografia (AS OCT) visualizar a linha do estroma corneal demarcação a uma profundidade média de 238,5 mm (seta branca), 1 mês após a iontoforese (I-CXL ). Barra de escala:. 250 um favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Não houve complicações intra ou pós-operatórias foram detectados em pacientes follow-ups no prazo de 6 meses após a aplicação de qualquer dos três protocolos, incluindo nenhuma diferença significativa na contagem de células endoteliais. Além disso, o valor K máximo (Kmax) permaneceu estável para cada um dos protocolos após 6 meses de seguimento.
Tabela 1. A eficácia e segurança de cada protocolo de CXL. Evolução do valor K máximo (dioptria, D) e da densidade endotelial seguinte convencional (C-CXL), acelerado (A-CXL), iontoforese e (I-CXL) a reticulação.
Para cada um dos protocolos, no pós-operatório 1-3 meses, edema do estroma anterior com lacunas extracelular e ceratócitos núcleos fragmentados foi observada com IVCM. Aos 6 meses, repovoamento do estroma anterior com núcleos de ceratócitos foi observado e foi superior após I-CXL do que após os dois outros protocolos. A demarcação entre estroma corneano reticulado e-não-reticulado foi visto como uma região onde keratocytes tornou-se alongado e rodeada por grandes bandas do estroma hiper-reflexiva.
Figura 8 .: microestrutural alterações da córnea após CCXL in vivo scans da microscopia confocal (IVCM) do estroma corneano obtida um mês após colágeno convencional de reticulação (C-CXL):. Edema do estroma anterior com hiper-reflexivo citoplasma (setas brancas) e lacunas extracelular (asteriscos) são observados. Barra de escala: 50 mm.
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Discussion
CXL usando irradiação UVA e riboflavina é o tratamento padrão para deter a progressão do ceratocone. A riboflavina é um fotossensibilizador que induz ligações covalentes (ligações cruzadas) químicos quando irradiado com UVA 3. Na córnea, este fenómeno cria ligações cruzadas entre as fibras de colagénio corneal que aumentam a rigidez. Embora esse fenômeno é bem descrito, até agora não houve nenhuma evidência direta de intracorneais ligações cruzadas. No entanto, vários estudos têm relatado uma estabilização da Kmax após o procedimento demonstrando assim a eficácia do C-CXL 3-8. A questão de saber se essa eficácia é devido a ligações cruzadas ou outras alterações microestruturais no estroma corneano permanece sem resposta.
Um dos resultados clínicos indiretos de eficácia CXL é a linha de demarcação da córnea detectada com AS outubro e IVCM 1 mês após a CXL. Recentemente, Kymionis et ai. mostrou que a eva hyperreflectanceluated utilizando como outubro corresponde à área de transição entre a zona acelular e celular visto em microscopia confocal 20. Assim, a linha de demarcação da córnea visto em AS outubro deve corresponder a uma zona de queratinócitos e fibroblastes activadas sob um estroma acelular e acima de um normal. No entanto, Yam e associados 21 não conseguiram demonstrar uma correlação entre a profundidade linha CXL demarcação com a mudança da acuidade visual e do valor K máximo 6 meses após o C-CXL. A questão de saber se uma maior quantidade de CXL pode resultar em uma maior valorização da acuidade visual e maior redução de queratometria continua a ser objecto de estudos com maior acompanhamento pós-operatório. Além disso, em relação à contagem de densidade de ceratócitos do estroma anterior significativo sobre IVCM, uma redução significativa foi observada durante os primeiros 6 meses, com normalização aos 12 meses com C-A-CXL e LCX, e em 6 meses com o I-CXL 22-24 . Por conseguinte, variando córnea microestruturalalterações aparecem dependente do tipo de colagénio protocolo de reticulação utilizado. Este resultado eo fato de que a linha de demarcação da córnea apareceu significativamente mais profunda após C-CXL do que após A-CXL ou I-CXL nos permite discutir a indicação ea eficácia destes três protocolos.
O protocolo convencional já provou a sua eficácia e segurança com um follow-up máximo de 6 anos 3-8. C-CXL requer paquimetria corneana de pelo menos 400 ^ m a proteger as células endoteliais 25. As suas principais desvantagens estão relacionadas com a duração de tempo (1 hora) e a necessidade de remover o epitélio. Na verdade, isso leva a paciente desconforto e dor e pode causar várias complicações, como ceratite infecciosa e estromal neblina 9. No entanto, por agora, este protocolo é ainda recomendado para tratar o ceratocone progressivo, especialmente quando a evolução é agressivo.
Dado que uma das principais desvantagens de C-CXL foi the duração do processo, o protocolo acelerado inicialmente destinada a reduzir o tempo de operação por entregar uma irradiância maior na córnea 26. No entanto, a redução do tempo de maceração de 10 min pode limitar a penetração intra-estromal da riboflavina na córnea, conduzindo assim a linha de demarcação da córnea superficial observada. Mesmo que não tenha sido relatada, e apesar do facto de o mesmo número de fótons tocar as fibrilhas, é possível que a 10 vezes maior irradiância em A-CXL estende-se o risco de lesões endoteliais 27, 28. Neste contexto, é importante observar que a ausência de Dextrano na riboflavina usado para A-CXL pode explicar a ausência de lesão endotelial apesar da irradiância superior. De facto, o dextrano é conhecido por ter um efeito osmótico que conduz ao adelgaçamento da córnea durante o processo e, portanto, a lesão endotelial potencial 29. Consequentemente, CXL acelerado parece ser uma modalidade CXL segura. Além disso, o A-CXL protocolo sEEMS para ser eficaz; de fato o K-valor máximo permaneceu estável em 6 meses de seguimento. No entanto, como para C-CXL, a sua maior limitação é o desepithelialization levando a dor e as complicações potenciais, tais como neblina e infecção da córnea 9. Touboul et al. Realizaram um estudo qualitativo, utilizando microscopia confocal dos pacientes tratados com A-23 CXL. Com efeito, quando comparado com C-CXL, o efeito de endurecimento do UVA-riboflavina parecia ser mais proeminente no anterior 150-200 uM da córnea com uma maior apoptose de ceratócitos de estroma e aumento da refletividade. Esta descoberta sugere que os pacientes com córneas finas (espessura mínima de 350-400 mm) podem beneficiar do CXL acelerado. Neste momento, uma riboflavina hipo-osmolar que conduz ao aumento de volume córneas finas antes de C-CXL é utilizado uma vez que este protocolo exige paquimetria corneana ainda de pelo menos 400 um, para evitar danos do endotélio 25. No entanto, pode ser acelerado CXL preferementially utilizados no futuro como um tratamento mais rápido e menos penetrante para estabilizar o ceratocone para córneas mais finas. No entanto, estudos de longo prazo são necessários para correlacionar de forma conclusiva a profundidade da linha de demarcação com o efeito sobre a biomecânica da córnea.
A iontoforese é um protocolo CXL transepitelial recentemente desenvolvidos para evitar o desbridamento epitelial 12, 30. A aplicação de uma corrente eléctrica a forças riboflavina hipo-osmolar para penetrar no estroma da córnea. Vinciguerra e colegas de trabalho examinou 20 olhos que foram submetidos a iontoforese CXL em um estudo prospectivo. Eles mostraram que a Kmax era estável 1 ano após o procedimento. No entanto, a linha de demarcação não foi claramente mensuráveis com AS outubro durante o seguimento 31. Da mesma forma, em nosso estudo, a linha de demarcação da córnea avaliadas com AS outubro foi mal visto, a uma profundidade média de 214 mm em menos da metade dos pacientes (46,5%). Além disso, microscopia confocal revelou muito menos ap ceratócitosoptosis e aumento da refletividade estroma após I-CXL do que após os dois outros protocolos. Na verdade, utilizando microscopia confocal e uma riboflavina modificado (Ricrolin TE), Caporossi et ai. investigou outro protocolo de reticulação transepitelial. Quanto a iontoforese, eles acham que a apoptose de ceratócitos de estroma foi superficial (profundidade de 140 mm média) e de forma desigual visto no estroma anterior 11. Além disso, eles confirmaram que este protocolo Epi-ON resultou na evolução do ceratocone após 24 meses de follow-up, acrescentando uma nota de cautela para sua aplicação em pacientes pediátricos que muitas vezes sofrem de formas mais agressivas da doença 32. Com efeito, como para outros protocolos transepiteliais, a iontoforese não parece garantir uma melhoria dos índices topográficos em pacientes pediátricos 33. Esta ausência de eficácia pode ser explicada por riboflavina limitada e a penetração de UVA com o epitélio in situ 11,34-36. Com efeito, o epitélio está um PhysCAL barreira para ambos UVA e riboflavina penetração, o que limita a profundidade de apoptose e, portanto, de efeitos biomecânicas da córnea 11. Além disso, riboflavina concomitantemente serve como um fotossensibilizador e um bloqueador de UV durante a exposição aos raios UV 28. Consequentemente, é concebível que, tal como para outros protocolos transepiteliais, riboflavina penetração insuficiente durante a iontoforese não só vai limitar a eficácia do processo, mas também aumentar o risco de danos nas células endoteliais. No entanto, nenhuma perda de células endoteliais foi observada como ainda depois de iontoforese. Finalmente, em nosso estudo, à semelhança do Vinciguerra et al. 31, o valor-K mais alta apareceu estável 6 meses após a I-CXL. No entanto, ele continua a ser visto de maior tempo de seguimento se este novo procedimento permanece confiável. Assim, tal como com outros protocolos Epi-ON, cautela é exigir ao usar iontoforese. No entanto, o entusiasmo para transepithelial CXL é compreensível, considerando a diminuição do potencialComplicações CXL. Com Epi-OFF CXL, as complicações ocorrem em aproximadamente 1% dos casos, essencialmente causados por neblina temporária 9. Infelizmente, esta névoa ocasionalmente deixa cicatrizes corneanas. Conseqüentemente, acreditamos que, actualmente, a iontoforese CXL deve ser usado com precaução em pacientes pediátricos e ficaremos principalmente propor este protocolo para pacientes com córneas finas e progredindo lentamente ceratocone.
Conclusivamente, sobre a penetração, o protocolo CXL convencional continua a ser a opção padrão para o tratamento de ceratocone progressivo. CXL Acelerado parece ser uma alternativa rápida, segura e eficaz para tratar córneas particularmente finas. Iontoforese está associada com menos danos de keratocytes anterior e uma linha de demarcação menos visível e, portanto, deve ser considerada com maior prudência.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Riboflavin Product number | |||
| C-CXL | Sooft SPA, Montegiorgio, Italy | Ricrolin 468465-6 | |
| A-CXL | Avedro Inc, Waltham, Massachusetts | VibeX 520-01863-006 | |
| I-CXL | Sooft SPA, Montegiorgio, Italy | Ricrolin+ 975481-6 | Passive electrode: PROTENS ELITE 4848LE/ Active electrode: IONTOFOR CXL |
| UVA Machine | |||
| X-Vega | UVA: 3 mW/cm2 30 min | ||
| KXL System | UVA: 30 mW/cm2 10 min | ||
| X-Vega | UVA: 10 mW/cm2 9 min |
References
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