A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Rapportert i dette papir er en meget enkel metode for direkte fremstilling av 4-substituerte kinazolin-derivater fra en reaksjon mellom substituerte 2-aminobenzofenoner og tiourea i nærvær av dimetylsulfoksid (DMSO). Dette er en unik komplementær reaksjonssystem hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid og hydrogensulfid, hvor de tidligere reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens hydrogensulfid reagerer med DMSO for å gi metantiol eller annen svovelholdig molekyl som deretter fungerer som en komplementær reduksjonsmiddel for å redusere 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt til 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin. Deretter gir eliminering av ammoniakk fra 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin-substituerte kinazolin-derivater. Denne reaksjonen gir vanligvis quinazolin-derivat som et enkelt produkt som stammer fra 2-aminobenzofenon som overvåket ved GC / MS-analyse, sammen med små mengder av svovelholdige molekyler slik som dimetyldisulfid, dimetyltrisulfid, etc. Reaksjonen er vanligvis fullført i 4-6 timer ved 160 ° C i liten skala, men kan vare i løpet av 24 timer når den utføres i stor målestokk. Reaksjonsproduktet kan lett renses ved hjelp av vasking av DMSO med vann etterfulgt av kolonnekromatografi eller tynnsjiktskromatografi.
Substituerte kinazoliner, som en unik type av heterosykliske grupper, har vært kjent i en rekke biologiske aktiviteter, inkludert antibiotika, en antidepressant, 2 anti-inflammatorisk, anti-hypertensive 3,4, 3 antimalarial, 5 og anti-tumoral, 6 bl.a. . Hva mer er, 4-substituerte kinazoliner, f.eks 4-aryl-kinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 har blitt anerkjent som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere, 8 CNS depressiva, 9 og antibiotika mot meticillinresistente Staphylococcus aureus og vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 på grunn av sitt brede spekter av biologiske aktiviteter, syntesemetoder for substituerte kinazoliner har vært i stor grad utforsket. Som et eksempel, har mer enn 25 syntetiske metoder som allerede er blitt rapportert for utarbeidelse av 4-phenylquinazolines. 11 Representative metoder omfatter dannelse av 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzofenoner og formamid i nærvær av bortrifluorideterat (BF3-2 O) 12 eller maursyre, 13 eller fra omsetning av 2-aminobenzofenoner med Urotropine og etylbromacetat, 14 eller omsetningen med aldehyd og ammoniumacetat i nærvær av et oksydasjonsmiddel. 15
Forskjellig fra de ovenfor angitte reaksjoner ved hjelp av fuktighetsfølsomme reagens (som BF3-2-O) eller dyrt reagens (f.eks Urotropine og etylbromacetat), en lettvint fremgangsmåte som lett kan omdanne 2-aminobenzofenoner inn i tilsvarende 4-phenylquinazolines i dimetylsulfoksyd ( DMSO) i nærvær av tiourea blitt utforsket. Utstrakt mekanistiske undersøkelser vedrørende denne reaksjonen viser at det er en komplementær reaksjon hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid oghydrogensulfid, hvor karbodiimid reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens DMSO brukes ikke bare som et oppløsningsmiddel, men også reagensen til å generere svovelholdig reduksjonsmiddel når det reagerer med hydrogen sulfid (også som følge av tiourea). Deretter, de svovelholdige reduksjonsmidler reduserer 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt for dannelse av 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin som undergår eliminering av ammoniakk for å danne 4-phenylquinazoline. Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved temperatur 135-160 ° C, og kan lett utføres ved hjelp av tradisjonelle oljebad oppvarming på varmeplaten eller under mikrobølgebestråling. Denne reaksjonen blir generelt illustrert i Figur 1 nedenfor.
Figur 1: En generell reaksjon mellom 2-aminobenzofenon ogtiourea i DMSO. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Dette rene reaksjon (som vist i figur 2) vises meget interessant ved begynnelsen som molekylvekten av produktet bare økes med 9 i forhold til den for utgangsmaterialet (som vist på figur 3 og figur 4). Dette høres umulig fordi atomvekten av karbon er 12 svært sannsynlig, vil innføring av ett karbonatom i et molekyl øke molekylvekten med minst 12 hvis den ledsagende hydrogenatom (er) ikke ble inkludert. Derfor har reaksjonen forvirret oss for mye tid.
<p class=…The authors have nothing to disclose.
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |