Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Facile Fremstilling av 4-Substituerte kinazolinderivater

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

Rapportert i dette papir er en meget enkel metode for direkte fremstilling av 4-substituerte kinazolin-derivater fra en reaksjon mellom substituerte 2-aminobenzofenoner og tiourea i nærvær av dimetylsulfoksid (DMSO). Dette er en unik komplementær reaksjonssystem hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid og hydrogensulfid, hvor de tidligere reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens hydrogensulfid reagerer med DMSO for å gi metantiol eller annen svovelholdig molekyl som deretter fungerer som en komplementær reduksjonsmiddel for å redusere 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt til 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin. Deretter gir eliminering av ammoniakk fra 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin-substituerte kinazolin-derivater. Denne reaksjonen gir vanligvis quinazolin-derivat som et enkelt produkt som stammer fra 2-aminobenzofenon som overvåket ved GC / MS-analyse, sammen med små mengder av svovelholdige molekyler slik som dimetyldisulfid, dimetyltrisulfid, etc. Reaksjonen er vanligvis fullført i 4-6 timer ved 160 ° C i liten skala, men kan vare i løpet av 24 timer når den utføres i stor målestokk. Reaksjonsproduktet kan lett renses ved hjelp av vasking av DMSO med vann etterfulgt av kolonnekromatografi eller tynnsjiktskromatografi.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Substituerte kinazoliner, som en unik type av heterosykliske grupper, har vært kjent i en rekke biologiske aktiviteter, inkludert antibiotika, en antidepressant, 2 anti-inflammatorisk, anti-hypertensive 3,4, 3 antimalarial, 5 og anti-tumoral, 6 bl.a. . Hva mer er, 4-substituerte kinazoliner, f.eks 4-aryl-kinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 har blitt anerkjent som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere, 8 CNS depressiva, 9 og antibiotika mot meticillinresistente Staphylococcus aureus og vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 på grunn av sitt brede spekter av biologiske aktiviteter, syntesemetoder for substituerte kinazoliner har vært i stor grad utforsket. Som et eksempel, har mer enn 25 syntetiske metoder som allerede er blitt rapportert for utarbeidelse av 4-phenylquinazolines. 11 Representative metoder omfatter dannelse av 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzofenoner og formamid i nærvær av bortrifluorideterat (BF3-2 O) 12 eller maursyre, 13 eller fra omsetning av 2-aminobenzofenoner med Urotropine og etylbromacetat, 14 eller omsetningen med aldehyd og ammoniumacetat i nærvær av et oksydasjonsmiddel. 15

Forskjellig fra de ovenfor angitte reaksjoner ved hjelp av fuktighetsfølsomme reagens (som BF3-2-O) eller dyrt reagens (f.eks Urotropine og etylbromacetat), en lettvint fremgangsmåte som lett kan omdanne 2-aminobenzofenoner inn i tilsvarende 4-phenylquinazolines i dimetylsulfoksyd ( DMSO) i nærvær av tiourea blitt utforsket. Utstrakt mekanistiske undersøkelser vedrørende denne reaksjonen viser at det er en komplementær reaksjon hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid oghydrogensulfid, hvor karbodiimid reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens DMSO brukes ikke bare som et oppløsningsmiddel, men også reagensen til å generere svovelholdig reduksjonsmiddel når det reagerer med hydrogen sulfid (også som følge av tiourea). Deretter, de svovelholdige reduksjonsmidler reduserer 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt for dannelse av 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin som undergår eliminering av ammoniakk for å danne 4-phenylquinazoline. Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved temperatur 135-160 ° C, og kan lett utføres ved hjelp av tradisjonelle oljebad oppvarming på varmeplaten eller under mikrobølgebestråling. Denne reaksjonen blir generelt illustrert i Figur 1 nedenfor.

Figur 1

Figur 1: En generell reaksjon mellom 2-aminobenzofenon ogtiourea i DMSO. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Forsiktig: Sjå alle relevante sikkerhetsdatablad (MSDS) før bruk. Mens 2-aminobenzofenoner er luktfrie, er noen svovelholdige molekyler som genereres i denne reaksjonen. Derfor bør alltid benyttes god tilstand av ventilasjon. Vennligst bruk alle egnede sikkerhetstiltak når du utfører reaksjonene ved høyere temperatur enn 140 ° C, som trykket kan gå over 5 barer som føres under mikrobølgestråling. Når temperaturen er satt ved 160 ° C, det høyeste trykk registreres er 21 bar, noe som er nesten den øvre grense mikrobølge reaktoren kan håndtere. Selv om trykket er ikke et problem når reaksjonen utføres i oljebad under tilbakeløpskjøling, bør god ventilasjon alltid brukes.

1. Utarbeidelse av 4-Phenylquinazoline i småskala Under Mikrobølgeovn Bestråling

  1. Fremstilling av reaksjonsblandingen
    1. Legg en kompatibel magnetisk rørepinne til en 2-5 ml mikrobølgeovn reaksjonsrøret.
    2. Merk: Det optimale forholdet mellom to-aminobenzofenon og tiourea er 1: 3.
    3. Transfer 5 ml DMSO til reaksjonsrøret.
      Merk: Mengden av DMSO er ganske fleksibel, 5 ml DMSO er omtrent nok til å dekke minimumskravet av volum for riktig absorpsjon av mikrobølgeovn i henhold til produsentens veiledning. Men under termiske tilstand, er mye mindre oppløsningsmiddel er nødvendig for omsetning av denne skala.
    4. Tett reaksjonsrøret med en kompatibel aluminiumshette inneholdende gummiskillevegg innløpet.
    5. Rist røret på en vortex for 1-2 minutter for å oppløse reaktantene.
      Merk: Tiourea kan ikke fullstendig oppløst i DMSO ved romtemperatur, men den vil oppløses når varme tilføres.
    6. Bruke en mikro-sprøyte for å ta ut 5 ul av reaksjonsblandingen til en 2 ml glass sampling rør inneholdende 0,35 ml etylacetat (EtOAc) for gasskromatografi / massespektroskopi (GC / MS-analyse) før reaksjonen starter.
  2. Dannelse av 4-phenylquinazoline Under Mikrobølgeovn Bestråling
    1. Slå på mikrobølgeovn reaktoren, sette mikrobølgeovn reaksjonsrøret i en av de åtte holdere.
    2. Oppsett reaksjonsparametre gjennom berøringsskjerm, for eksempel plassering av rør (f.eks, fra vel 1 til 8), type rør (for eksempel 2-5 ml), reaksjonstemperatur (150 ° C), pre-røring varighet (1 min), mikrobølge absorpsjon nivå (høy), rørehastighet (600 rpm), og reaksjonstiden (5 timer).
    3. Når alle parametere er satt opp riktig, klikker du på "Kjør" -knappen, vil roboten automatisk plukke opp reaksjonsrøret fra røret holderen (eller godt) og sette den inn i varme hullet. Deretter vil mikrobølgereaktor kjøre reaksjonen i henhold til parametrene som er satt opp tidligere.
    4. Når mikrobølgestråling er ferdig, wait før temperaturen synker til nær 30 ºC, vil roboten plukke opp reaksjonsrøret og sette den tilbake til den opprinnelige innehaveren.
    5. Bruke mikro-sprøyte for å ta ut 5 ul av reaksjonsblandingen (klar gul oppløsning, noe uoppløselig stoff observert) og legge den til en annen 2 ml glass prøverør inneholdende 0,35 ml av EtOAc for GC / MS-analyse.
    6. Som GC / MS-analyse indikerer at reaksjonen imidlertid bare halvparten ferdig, setter opp mikrobølge omsetning av det samme røret i ytterligere 5 timer ved samme temperatur.
      Merk: Reaksjonstiden varierer avhengig av mengde utgangsmateriale som brukes, konsentrasjonen av reaksjonsoppløsningen, er å erstatte gruppene på 2-aminobenzofenoner, og enda viktigere, reaksjonstemperaturen. For eksempel vil en reaksjon av 0,3 g 2-aminobenzofenon i 3 ml DMSO full i 6 timer ved 160 ° C, men varer i mer enn 14 timer ved 140 ° C under mikrobølgebestråling og kokeplate oppvarming. Det anbefales også å overvåke reaksjon periodically med GC eller GC / MS-analyse. Mennesker uten adgang til GC eller GC / MS bør da bruke tynnsjiktskromatografi (TLC) for å overvåke reaksjonen, selv om det ikke er den beste verktøyet.
  3. GC / MS-analyse av reaksjonsblandingen
    1. Sørg for GC / MS er satt opp riktig i henhold til produsentens protokoll.
    2. Sett glasset prøvetakingsrørene på auto-sampler skuffen.
    3. Klikk "GCMS_3" snarvei på skjermen for å starte datainnsamlingsprogram som styrer og koordinerer funksjonene til injektor, GC og massespektrometer. Legg i en riktig metode ved å klikke på "Method" på rullegardinmenyen, og fremhever "Load Method". Den valgte metoden inneholder alle nødvendige parametere for både GC og firemannsrom massespektrometer å analysere målet prøvene. Hvis det ikke er slik metode, skape en nødvendig metode.
      1. For en ny prøve, hvis modifisere noen av GC parametere for å passe en bestemt prøve, markere "Edit Entire Method "ved å klikke på" Method "fra rullegardinmenyen og endre relevante parametere tilsvarende. GC parametre som ofte endres, er den opprinnelige temperaturen og varigheten til å holde denne temperaturen, frekvensen av økende temperatur, den endelige temperaturen og varighet for å opprettholde temperaturen, injeksjon beløp, ganger for å vaske kanylen før og etter injeksjon, likevekt tid og Post løpe tid, og etter løp temperatur.
      2. For dette eksperimentet, setter den innledende GC temperaturen ved 70 ° C (1 min), med en økende hastighet av temperaturen på 20 ° C / min, og den endelige temperatur på 250 ° C (5 min). Bruke en total kjøretid på 15 min. Bruk et injeksjonsvolum på 2 ul, med fire forvask og fire etter-vasker av nål. Bruke ren helium som bærergass som brukes under denne betingelse.
        Merk: En metode for GC / MS-analyse inneholder de forhåndsinnstilte parametre for å kjøre både GC og MS-instrumenter. Parametrene for GC omfatter den innledende temperaturen i ovnen for å oppvarme GC-kolonnen, og det antall minutter for å opprettholde denne temperatur, til frekvensen for å øke temperaturen i ovnen, den endelige temperatur i ovnen og det antall minutter beholde den endelige temperatur før GC-analyse er ferdig; mengden av prøven injiseres; delingen hastighet av bæregassen; antall ganger for å vaske nålen før prøven injiseres; og antall ganger for å vaske nålen etter at prøven er injisert, etc. Valget av begynnelses- og slutt-temperaturer så vel som frekvensen av å heve temperaturen avhenger av arten av analyserte prøve. Generelt er ikke-polare molekyler med lave kokepunkter analysert ved relativt lave begynnelsestemperatur.
    4. Tune Mass Spectrometer Ifølge produsentens protokoll.
      1. Når en kjører metoden er valgt, klikk på "Instrument" på toppen av rullegardinmenyen, og marker "Tune MSD." Så et annet vinduvises foran datainnsamlingen vinduet. Man kan velge enten "Tune MSD" eller "QuickTune", og klikk "OK" -knappen for å starte tuning prosessen med massespektrometer. Den "QuickTune" alternativet tar ca 3 min å fullføre, mens "Tune MSD" alternativet kjører ca 10 min. Under normale omstendigheter, "QuickTune" alternativet er god nok til å kalibrere massespektrometer med nøyaktighet opp til 0,1 Dalton. Den innstillingsprosessen vil måle den relative overflod av toppen 69, 219 og 502 av perfluortributylamin (PFTBA), så vel som mengden av N2, O2, H2O, CO2, etc.
        Merk: massespektrometer må kalibreres annen hver dag for å få en nøyaktig måling av masse. Den tuning er å justere parametere for massespektrometer til å fungere ordentlig, slik som spenning på firemannsrom, vakuum massedetektor, bakgrunnsstøy, standard topper å måle massespektrometer,etc. Man kan velge enten autotune eller manuell tune modus for å kalibrere massespektrometer, dvs. ved å velge "QuickTune" eller "Tune MSD" alternativet.
    5. Skaff GC / MS data
      1. Rediger datainnsamling sekvens. Klikk på "Sequence" på toppen av rullegardinmenyen for å markere "Edit Sequence", og et nytt vindu dukker opp, der informasjon om prøvene bør være innspill, slik som type prøve (prøve, blank, kalibrering, QC osv), plasseringen av prøveglass (1-100), eksempel navn, data filnavn, kommentarer av prøven, etc. Når alle prøve informasjonen har vært innspill, klikk på "OK" -knappen. Deretter klikker du på "Sequence" på toppen av rullegardinmenyen for å markere "Save Sequence As .." og innspill sekvensen navn på en forsvarlig mappe.
      2. Skaff GC / MS-data. Klikk på "Sequence" på toppen av rullegardinmenyen for å markere "Run Sequence", velgen skikkelig "Data File Directory" for å lagre de innsamlede data, og klikk deretter på "Run Sequence" -knappen for å starte datainnhentingsprosessen.
    6. Analyser GC / MS resultater
      Merk: Molekyler kan være preget av protokollen de eluerte fra GC-kolonnen, såkalte oppholdstiden. Under den samme GC-tilstand (dvs. de ovenfor nevnte GC parametre), er retensjonstiden av et bestemt molekyl meget reproduserbar. Forbindelsen kan ytterligere bekreftet ved dets massespektrum. Man kan lett identifisere et sammensatt når det gjelder oppholdstid og massespektrum, og sjekke renheten av en forbindelse som også.
      1. Dobbeltklikk på "GCMS_3 Data Analysis" snarvei på skjermen for å få opp programvare som bevisst behandler de innsamlede data fra GC / MS maskin.
      2. Under datainnsamling prosessen, for å se øyeblikkelig resultat av det analyserte prøven, klikk på "File" fra rullegardinmenyen og highlight "Ta Snapshot" for å få synkronisert GC spekteret av prøven. Ofte vil folk behandle dataene etter at anskaffelsesprosessen er fullført. I dette tilfellet, klikk på "File" fra rullegardinmenyen for å markere "Load data File" og velg riktig datafilen, eller surfe på datakatalogen og dobbeltklikk på datafil, for å vise hele GC spekteret av prøven. En vertikal linje vises i posisjonen hvor musen er pekt på innsiden av vinduet i GC spektrum.
      3. Beveg musen til sentrum av en topp hvor den vertikale linjen treffer det høyeste punktet på toppen, og dobbeltklikk på høyre museknapp for å få opp massen spekteret av prøven i et nytt vindu under vinduet av GC spektrum. Man kan zoome massespektrummet ved å holde venstre knappen og velg region for å zoome for detaljene i massespekteret.
      4. Identifiser forbindelser ved å dobbeltklikke på høyre museknapp inne spekteret vindu masse til å få to nye vinduer. den lilleforan vinduet med navnet "PBM Søkeresultater: C: Database W8N08.L" bringer opp 20 molekyler fra databasen som mest sannsynlig matche analysert masse spekteret, og rangerer de 20 molekyler i rekkefølgen av sine likheter. Den store bakvinduet inneholder to paneler, hvorav den øverste panelet viser den opprinnelige massespekteret av den analyserte peak inne i GC spekteret, og den nederste panelet viser massespekteret til den valgte molekyl fra listen over små foran vinduet. Ofte kan vanlige organiske forbindelser bli bekreftet ved å sammenligne dets massespektrum med standard massespektrum samlet i databasen. Selv om nye forbindelser eller molekyler ikke samlet i databasen ikke kan være direkte bekreftet, kan deres identitet fås gjennom matching av forventede molekylvekt og mulige fragmenter med sine strukturer.
      5. Identifisere den samme forbindelse i forskjellige prøver ved å sammenligne dets oppholdstid på GC-spektrum. Under de samme betingelser av data acquisition, den samme forbindelse skal vises med samme retensjonstid på GC-spektrum.
      6. Analyser renheten av prøven ved å klikke på "kromatogram" på rullegardinmenyen, fremhever enten "Integrere" eller "AutoIntegrate", og velge "Prosent Report".
      7. Skriv ut både GC spektrum og massespektra tilsvarer toppene inne i GC spektrum i enten stående eller liggende format ved å velge "Printer Setup" når ett klikk "Fil" på rullegardinmenyen. Også skrive ut spektra direkte i pdf-format ved å velge en pdf omformer.
  4. Ekstraksjon av reaksjonsblandingen
    Merk: Det er gjennomført for isolasjonsprosess ut i avtrekkshette, som små mengder svovelholdige molekyler med ubehagelig lukt genereres i denne reaksjonen.
    1. Åpne mikrobølgereaksjonsrøret med produsenten leverte tang, og overføre reaksjonsblandingen over i en 125 ml skilletrakt. ENdd 20 ml EtOAc til denne trakt etterfulgt av 10 ml vann.
      Merk: Hvis reaksjonsoppløsningen får stå ved romtemperatur i løpet av en dag, kan lang nål form krystaller vises i oppløsningen avhengig av konsentrasjonen av oppløsningen. Således, er det klokt å la den store reaksjonsblandingen ved romtemperatur under dannelse av krystaller og isolere produktet av krystall direkte hvis tiden ikke er en faktor.
    2. Rist skilletrakt kraftig, og tøm vandige bunnlaget. Deretter legger ytterligere 10 ml vann til skilletrakten, og gjenta denne prosessen.
    3. Konsentrer den gjenværende EtOAc-oppløsningen ned til ca. 1 ml ved roterende fordampning.
  5. Rensing av 4-phenylquinazoline ved preparativ TLC
    1. Overfør den konsentrerte EtOAc-oppløsningen med Pasteur-pipette til en 20 cm x 20 cm preparativ TLC plate på en slik måte at den stripe av prøven på TLC-platen er mindre enn 1 cm bred og er omtrent 1 cm fra kanten. Dypp denne platen til en glass kammer inneholdende 150 ml heksan og EtOAc (2: 1). Se bevegelse av løsemiddel grensen nærmer seg toppen av TLC plate, og ta ut platen når løsemiddel grensen er ca 1 cm fra kanten oppe.
      1. Tegn to rette linjer på TLC plate med blyant for å markere stedet før prøven er lastet. Også dyppe TLC-platen i glasskammer på en slik måte at den stripe av prøven er på bunnen, men likevel omtrent 2 mm over det nivå løsningsmidlet.
    2. Under ultrafiolett (UV) lys, bruk en blyant for å markere band med grønn fluorescens, og skrape av den markerte bandet på TLC plate til en veiepapir (med en relativ mobilitet av Rf = 0,68, heksan / EtOAc = 2 :1).
      Merk: På grunn av høy følsomhet for UV-absorpsjon, kan man observere flere svake bånd på tallerkenen. Imidlertid er meget populære band ofte samsvarer med svovelholdige molekyler, slik som dimetyldisulfid, dimetyltrisulfid; andre band under 4-phenylquinazoline er visible men deres mengde er for lite til å være isolert og karakterisert.
    3. Til et glass pipette fylt med glassull, overføre ripete silikagel pulver til pipetten ved å brette veiing papiret diagonalt slik at pulver av silikagel faller inn i pipetten, og trykk på pipetten mot en hard overflate for å pakke silikagel stramt . Vask pipetten med aceton (8-15 ml) inn i en to-trommel scintillasjonsglass.
    4. Overfør 0,35 ml av den eluerte acetonløsning til en annen 2 ml glass prøvetakingsrøret for GC / MS-analysen, og direkte tørker den resterende acetonløsning på en rotasjonsfordamper. Sett hele scintillasjonsglass inneholder den rensede forbindelsen i eksikkator for ytterligere tørking.
      Merk: Opp til dette trinn er produktet renses og kan brukes til ytterligere karakterisering (som kjernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi) eller ytterligere transformasjoner.

2. Utarbeidelse av 4-Phenylquinazoline in småskala via Kokeplate Oppvarming

Merk: Prosedyrene for GC / MS analyse av reaksjonsblandingen, ekstraksjon av reaksjonsblandingen, og rensing av reaksjonsprodukt er svært lik de som er beskrevet i kapittel 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 og 1.5.1-1.5.5, henholdsvis), slik at de fleste av disse trinnene vil bli utelatt nedenfor.

  1. Fremstilling av reaksjonsblandingen til kokeplaten varme
    1. Veier 0,0240 g 2-aminobenzofenon og 0,0280 g tiourea i et 2 mL hetteglass, og deretter overføre 0,5 ml DMSO i den samme beholderen, og lukker ampullen med en skrukork.
      Merk: Mengden av DMSO brukes under denne tilstanden er mye mindre enn en under mikrobølgestråling. På grunn av liten målestokk fra denne reaksjonen blir magnetisk omrøring ikke nødvendig lenger, slik at for virvel omrøring av løsningen for å oppløse reaktantene. Imidlertid, i en relativ stor målestokk reaksjon, for eksempel i to-trommel scintillasjonsglass eller rundkolbe, magnetisk røreDet er fortsatt behov.
  2. Fremstilling av 4-phenylquinazoline via Kokeplate Oppvarming
    1. Inne avtrekksskap, sette en varmeblokk på toppen av kokeplaten, og sette temperaturen til 160 ° C.
    2. Når temperaturen når 160 ° C, sett hetteglass i en av brønnene i varmeblokk. Med ca en halv time intervall, ta ut av hetteglasset og hånden riste den for 2-3 sekunder, og sette den tilbake til brønnen igjen. Etter seks timer, ta ut av hetteglasset og la den inne i avtrekksskap for å kjøle ned.
    3. Transfer 5 ul av reaksjonsblandingen i ytterligere 2 ml glass prøverør inneholdende 0,35 ml av EtOAc, og sender prøven for GC / MS-analyse.
  3. Når reaksjonen er ferdig, trene produktet som beskrevet i kapittel 1. Se detaljene i avsnitt 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3, og 1.5.1-1.5.5 for GC / MS-analyse, ekstraksjon av reaksjonsblandingen og rensing av produkt, respektivt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

GC-analyse av reaksjonsblandingen før reaksjonen blir 5 timer etter reaksjonen under mikrobølgebestråling, og 10 timer etter reaksjonen under mikrobølgebestråling ved 150 ° C presentert i figur 2, som klart illustrerer fremgangsmåten ifølge denne enkle reaksjon. Den massespektra av 2-aminobenzofenon og 4-phenylquinazoline er presentert i Figur 3 og Figur 4, henholdsvis. En tilsynelatende mekanisme for reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea som en person med god kjennskap til organisk kjemi, kan postulat er vist i figur 5. Til sammenligning blir reaksjonen i DMSO på varmeplate ved 160 ° C på samme måte fulgt ved GC / MS som vist i figur 6, sammen med massespekteret av 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on-biprodukt. På grunnlag av mange eksperimentelle fakta, en fullstendig forklaring for dannelsen av 4-phenylquinazoline er illustrert i er vist i figur 8 og figur 9, henholdsvis. Sammenligningen av reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMF og i DMF, men med en liten mengde av DMSO er illustrert i figur 10.

På basis av GC / MS-analysen, er det helt klart at omdannelsen av utgangsmaterialet til produkt er nesten kvantitativt (figur 2). På grunn av liten forskjell i molekylvekt mellom utgangsmateriale (for eksempel 2-aminobenzofenon, MW = 197, retensjonstid = 9,673 min), og produktet av substituert kinazolin-derivat (f.eks, 4-phenylquinazoline, MW = 206, retensjonstid = 9,962 min), retensjonstidene til utgangsmaterialet og produktet på GC er svært like, men likevel kan skilles. Mer enn 10 forskjellige 2-aminobenzofenoner har been testet for denne reaksjonen, og lignende resultater ble oppnådd. 16

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Dette rene reaksjon (som vist i figur 2) vises meget interessant ved begynnelsen som molekylvekten av produktet bare økes med 9 i forhold til den for utgangsmaterialet (som vist på figur 3 og figur 4). Dette høres umulig fordi atomvekten av karbon er 12 svært sannsynlig, vil innføring av ett karbonatom i et molekyl øke molekylvekten med minst 12 hvis den ledsagende hydrogenatom (er) ikke ble inkludert. Derfor har reaksjonen forvirret oss for mye tid.

I en rask glimt av reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og thiourea, kan man postulere at en enkel tilsetning av aminogruppen av 2-aminobenzofenon til tiokarbonylgruppe tiourea, etterfulgt av tilsetning av aminogruppen tilkobling til tiokarbonylgruppe til karbonylgruppen på innsiden av 2-aminobenzofenon vil danne en struktur med en molekylvekt på 238 ( vist i figur 2, dekomponerer tiourea raskt fordi det ikke kan oppdages etter at reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer; under denne betingelse, er fremdeles nesten 50% av utgangsmateriale. Dersom tiourea er den virkelige art for å reagere med 2-aminobenzofenon som postulert i figur 5, så vil det alltid være gjenværende utgangsmateriale i reaksjonsløsningen, fordi ikke mer tiourea er tilgjengelig for å reagere med det gjenværende utgangsmateriale. Dermed gjør dette lyd mekanisme representerer ikke den virkelige reaksjonen banen, og er også i strid med den forandring av molekylvekt fra 197 til utgangsmaterialet til 206 av produktet. Det er velkjent at et likt antall molekylvekt antyder et likt antall nitrogenatom inne i molekylet. Således produktet heller ikke har nitrogenatom i det hele tatt eller inneholder like antall nitrogenatomer, mest sannsynlig med to nitrogenatomer i dette tilfellet; ellers, den molekylære vektåtte av produktet kan ikke bare økte med 9.

Etter omfattende strukturelle karakteristikker, inkludert 1H NMR, 13C NMR, og spesielt røntgenkrystallografi, er det klart at produktet er 4-phenylquinazoline. 16 men hvor det er dannet? Beregnings studie viser at hydrogensulfid og karbodiimid kan dannes fra termisk dekomponering av tiourea. 17 Dersom karbodiimid er arten til å reagere med 2-aminobenzofenon, selv om tiourea forsvinner i reaksjonsløsningen, ville karbodiimid forbli i oppløsningen. Med denne kunnskap er det mulig at aminogruppen innsiden 2-aminobenzofenon innledningsvis reagerer med karbodiimid for dannelse av 1- (2-benzoylfenyl) guanidin-mellomproduktet, som cykliseres for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet. En slik mellomliggende er ustabil, og kan hydrolyseres til 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on, som vist i figur 6C, under forutsetning avoppvarming på kokeplaten. I tillegg vil dekomponeringen av dette mellomproduktet ikke føre til dannelse av 4-phenylquinazoline heller, fordi den direkte transformasjon av dette mellomprodukt til 4-phenylquinazoline ville kreve fjerning av et nitrogenatom. Dette er umulig, som både obligasjoner kobler til denne nitrogenatom må bryte for å bli kvitt et fragment av NH, noen svært ustabile reaktive arter. Imidlertid, hvis 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt ble redusert, og deretter eliminering av ammoniakk i høy temperatur ville finne sted meget lett (figur 7). Deretter må det være et reduksjonsmiddel som deltar i reaksjonen og reduserer 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin til 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin. Som nevnt tidlig, termisk dekomponering av tiourea genererer hydrogensulfid, sammen med karbodiimid. Hydrogensulfid kan reagere med oppløsningsmidlet DMSO for å generere organiske svovelholdige molekyler som fungerer som reduksjons reagenser, selv om hydrogensulfid i seg selv er blitt anvendt som reduksjonsmiddel i tillegg. 18-20 mest mulig svovelholdig organisk reduksjonsmiddel kan være metantiol, som støttes av påvisning av dimetyldisulfid (retensjonstid = 3.287 minutter i figur 2, Masse-spektra i figur 8 ) og dimetyltrisulfid (retensjonstid = 3.691 minutter i figur 2, Masse-spektra i figur 9).

Figur 2
Fig. 2: GC-analyse av reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMSO ved 150 ° C i henhold til mikrobølgebestråling GC betingelser er: starttemperaturen ved 70 ° C (1 min), økende temperatur sats ved 20 ° C / min, slutt-temperaturen ved 250 ° C (5 min). Total kjøretid er 15 min. Injeksjonen beløpet er 2 ul, med fire forvask og 4 etter vask av neEdle. (A) Omsetning blanding før varme tilføres; (B) reaksjonsblandingen etter å ha blitt oppvarmet ved 150 ° C i 5 timer (imin intermediat observerbar); (C) reaksjonsblandingen etter å ha blitt varmet opp ved 150 ºC i 10 timer. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 3
Figur 3:. Mass spekteret av to-aminobenzofenon (EI-modus, firemannsrom) Molekylær formel: C 13 H 11 NO, molekylvekt: 197. Typiske fragmenter er 198, M + 1 (9,8%), 197: M + (68,6 %), 196, M + -1 (100,0%), 180: M + -17 (NH3 tapt, 8,3%), 120: M + -77 (fenyl C 6 H 5 tapt, 35,9%), 105: benzoyl kation (C 6 H 5 CO + < / sup>, 11,4%), 92: M + benzoyl (M + C6 H 5 CO, 18,0%), 77: fenyl kasjon (22,4%). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 4
Figur 4: Masse spekter av 4-phenylquinazoline (EI-modus, firemannsrom) Molekylær formel:. C 14 H 10 N 2, molekylvekt: 206,25. Typiske fragmenter er 207: M + 1 (7,2%), 206: M + (50,8%), 205: M + -1 (100,0%), 177: M + -1-HCN-1 (6,6%), 151 : M + 1-C 4-H 4-H 2 (8,9%), 129: M + C6-H 5 (1,6%), 102: M + C4 H 4 -C H 4 4 (5,3%) .pg "target =" _ blank "> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 5
Figur 5:. Den tilsynelatende mekanisme for reaksjon mellom 2-aminobenzofenon og tiourea Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 6
Figur 6: GC / MS analyse av reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMSO på varmeplate ved 160 ° C (A) En blanding av 0,0240 g 2-aminobenzofenon og 0,0280 g tiourea i 0,5 ml DMSO før varme tilføres,. (B) reaksjonsblandingen etter å ha blitt oppvarmet ved 160 ° C i 6 t; (C) masse spectrum av 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on biprodukt etter at løsningen ble oppvarmet ved 160 ºC i 6 t. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 7
Figur 7:. Den sanne reaksjonsmekanisme for dannelse av 4-phenylquinazoline fra 2-aminobenzofenon og tiourea Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 8
Figur 8: Massespektrum dimetyldisulfid (EI-modus, firemannsrom) Molekylær formel:. C 2 H 6 S 2, molekylvekt: 94,19. Typiske fragmenter er95.9: M + 2 (2,9%), 94: M + (62,0%), 79:. M + CH 3 (100,0%) Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 9
Figur 9: Masse spekter av dimetyltrisulfid (EI-modus, firemannsrom) Molekylær formel:. C 2 H 6 S 3, molekylvekt: 126,25. Typiske fragmenter er 128: M + 2 (13,7%), 126: M + (100,0%), 110,9.: M + CH 3 (14,6%) Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

For dette enkle reaksjon, de kritiske trinnene er kontrollert av oppvarmingstemperaturen og etterpå rensing. Som karbodiimid erden virkelige arter som reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, er dannelsen av karbodiimid fra termisk dekomponering av tiourea meget viktig. Tidlig undersøkelse indikerte at tiourea begynner å dekomponere ved en temperatur mellom 140 og 180 ° C, 21 som også er i overensstemmelse med beregnings studium av tiourea. 17 Imidlertid, når tiourea ble oppløst i polart oppløsningsmiddel som DMSO, begynner det å dekomponere ved en lavere temperatur. Denne temperaturen har blitt observert omkring 120 ° C eller høyere for å få en rimelig reaksjonshastighet for dannelse av 4-phenylquinazoline fra 2-aminobenzofenon. På den annen side kan denne reaksjonen ikke settes opp ved en meget høy temperatur enten. Den øvre grensen for reaksjonstemperaturen er avhengig av kokepunktet for oppløsningsmidlet, og eventuelt den temperatur ved hvilken ytterligere biprodukter fra termisk dekomponering av thiourea blir generert. For eksempel har det vært rapportert at karbon disulfide er det primære produkt når tiourea oppvarmes ved temperatur mellom 182 og 240 ° C. 22 Også, under forutsetning av mikrobølgebestråling, hele reaksjonssystemet er forseglet i et reaksjonsrør av begrenset plass, kan for høy temperatur medføre meget høyt trykk og eksplosjons. Derfor er den ideelle reaksjonstemperatur anbefalt mellom 150 og 165 ° C. Mens trykket ikke kan være et problem i henhold til termisk tilbakeløpskoking, vil en høy reaksjonstemperatur bevirke at utviklende av hydrogensulfid som er nødvendig for å generere redusere reagensene fra reaksjons med DMSO. Et annet kritisk punkt i denne protokollen er rensing av produktet. Som 4-phenylquinazoline er mindre polart enn utgangsmaterialet, er løseligheten av produktet i DMSO mindre enn for utgangsmaterialet. Når reaksjonen er fullført, vises ofte produkt av krystall hvis reaksjonsoppløsningen får stå ved romtemperatur i en dag eller lenger. I dette tilfelle kan den krystall være ganske enkelt Filtrated og vasket med løsningsmiddel for å oppnå rent produkt. I tillegg er konsentrasjonen av reaktanter påvirker også den måten å rense produktene. Ved den samme reaksjonstemperatur, desto høyere er konsentrasjonen av oppløsningen er, jo lengre tid det tar å fullføre reaksjonen. Spesielt, når reaksjonsløsningen for konsentrert, et oljelag av produktformer og flyter på toppen av DMSO-oppløsning. Dette er tilfelle når 3 g 2-aminobenzofenon og 3,5 g tiourea reagere i et 20 ml rør mikrobølgeovn med 7 til 8 ml DMSO. I dette tilfellet kan ingen krystallformer, og den kun bli separert fra oppløsningsmiddel ved ekstraksjon. I mellomtiden kan produktet være forurenset med svovelholdige molekyler slik som dimetyldisulfid og dimetyltrisulfid, som vil bli fjernet ved hjelp av kolonnekromatografi. Dette er fremgangsmåten som anbefales for rensing av stor-skala-reaksjon.

Når det gjelder modifikasjon av denne reaksjonen, kan den utføres i en annen polar sollufte, slik som N, N-dimetylformamid (DMF), i nærvær av DMSO. I dette tilfelle blir liten mengde DMSO benyttet som reagens i stedet for løsningsmidlet, for det formål å generere reduksjonsmiddel. Under disse forhold, i tillegg til DMSO, mindre svovelholdige molekyler er til stede, slik at ubehagelig lukt kan også behandles. Imidlertid vil denne modifikasjon senke den totale reaksjonshastighet. Også en liten mengde biprodukt som stammer fra DMF er merkbar ved GC / MS-analyse, selv om den ikke kan påvirke den totale renseprosessen. På den annen side kan en reaksjon i stor skala utføres i en rundbunnet kolbe under tilbakeløpskjøling. Som det er åpent til luften i avtrekksskap i løpet av tilbakeløpskoking, vil lave flyktige molekyler, inkludert dimetyldisulfid og dimetyltrisulfid utvikles fra reaksjonssystemet, slik at mindre ubehagelig lukt vil bli oppdaget. Det bør påpekes at denne reaksjonen er meget reproduserbar som har blitt gjentatt i flere ganger. Hvis start kompisrial er blandet riktig i DMSO, og løsningen ble oppvarmet mellom 150 og 165 ° C, er det garantert å ha den forventede endelige produkt, slik at nesten ingen feilsøking er nødvendig. Imidlertid ikke reaksjonshastigheten endres når en annen 2-aminobenzofenon blir brukt, på grunn av substituenten effekt og sterisk effekt.

Betydningen av denne reaksjonen er dens enkelhet og orden, med meget få mindre biprodukter. Som vist i figur 2, kan nesten ingen andre biprodukter som stammer fra 2-aminobenzofenon observeres ved GC-analyse. Selv om en topp vises ved en retensjonstid (dvs. 10,553 min) høyere enn 4-phenylquinazoline, er en slik topp meget liten og forsvinner som reaksjonen forløper til fullførelse. Spektroskopi studie på denne topp angir at den er 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet. 16 I tillegg er det meget billig utgangsmateriale, slik som tiourea anvendt i denne reaksjonen, i stedet for andre dyr Reagentene som Urotropine eller etylbromacetat. Foruten fremstillingen av 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzofenoner, kan denne reaksjonen lett utvides til å fremstille andre aromatisk kondenserte molekyler som inneholder kinazolin-stillas, slik som perimidines som har viktige industrielle anvendelser som fargestoffer og pigmenter. Videre kan denne reaksjonen også bli utvidet til to-aminofenyl alkylketoner for å fremstille kinazoliner med en alkylgruppe i stilling 4, i stedet for en arylgruppe. Men den er begrenset til bare de to-aminofenyl alkylketoner uten aktiv α-hydrogen (er) på det karbonatom tilstøtende til karbonylgruppen, for hvis en aktiv hydrogen eksisterer på dette α-karbonatom, kan potensielt tautomerisering forekomme under dannelse av enol som gjennomgår aldolkondensasjon under dannelse av andre biprodukter, i stedet for kinazolinderivater.

For denne reaksjonen, er det optimale forholdet mellom 2-aminobenzofenon og tiourea 1: 3. Computational studie av termisk dekomponering feller thiourea viser at i tillegg til et par av hydrogensulfid og karbodiimid, ammoniakk og tiocyansyre er generert i tillegg, noe som indikerer at ikke alle tiourea vil bli omdannet til karbodiimid. 17 Derfor er i det minste en ekvivalent av tiourea som er nødvendig for denne reaksjon. På den annen side så liten svovelholdig molekyl vil bli generert fra denne reaksjonen, er det klokt å ikke bruke for mye tiourea for denne reaksjon på grunn av den ubehagelige lukt av svovelholdige biprodukter.

Det er klart at reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMSO er et unikt komplementær reaksjonssystem, der termisk dekomponering av tiourea frembringer de nødvendige reaktive arter (dvs. karbodiimid) som par med 2-aminobenzofenon å danne imino mellomprodukt (dvs. , 4-fenyl-kinazolin-2 (1H) imin), mens hydrogensulfid reagerer med DMSO for å generere organisk svovelinneholdende molekyl som fungerer som reduksjons agent for å redusere imin-mellomproduktet. Deretter, eliminering av ammoniakk fra 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin gir 4-phenylquinazoline. Reaksjonen er blitt testet i andre aprotiske polare løsningsmidler slik som DMF, etylenglykol, men reaksjonen er ikke så god som den i DMSO. For eksempel, reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i etylenglykol gir hovedsakelig (5Z, 11Z) -6,12-difenyl-dibenzo [b, f] [1,5] -diazocine, dimerisering produkt av 2-aminobenzofenon. 16 Selv om reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMF kan gi 4-phenylquinazoline, er denne reaksjon ikke så ren som den i DMSO, som vist ved de ukjente biprodukter i figur 10B. Tilsynelatende er denne reaksjon ikke så raskt som den i DMSO enten. Imidlertid er tilsetningen av små mengder av DMSO i DMF-oppløsning absolutt forbedrer reaksjonen i form av både reaksjonshastigheten og reduksjon av biprodukter (figur 10D og 10E figur

Figur 10
Figur 10: GC / MS analyse av reaksjonen mellom 2-aminobenzofenon og tiourea i DMF og i DMF med DMSO til stede (A) En blanding av 0,0318 g 2-aminobeznophenone og 0,0382 g tiourea i 2 ml DMF før oppvarming er. anvendt; (B) DMF-løsningen etter å ha blitt oppvarmet ved 165 ° C i 11 timer under mikrobølgeovn irradiation; (C) en blanding av 0,0663 g 2-aminobenzofenon, 0,0767 g tiourea, 0,5 ml DMSO og 5,0 ml DMF oppvarmes før er anvendt; (D) oppløsningen i (C) etter å ha blitt oppvarmet ved 160 ° C i 6 timer under mikrobølgestråling; (E) løsningen i (C) etter å ha blitt varmet opp ved 160 ºC i 18 timer under mikrobølgestråling. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
Facile Fremstilling av 4-Substituerte kinazolinderivater
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter