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Medicine

Percutanée hépatique Perfusion (PHP) avec le melphalan comme un traitement pour inopérables Métastases Confiné au foie

Published: July 31, 2016 doi: 10.3791/53795
Automatic Translation
1, 2, 3, 4, 2, 3, 5, 6, 1, 1
1Department of Surgery, Leiden University Medical Centre, 2Department of Radiology, Leiden University Medical Centre, 3Department of Anesthesiology, Leiden University Medical Centre, 4Department of Extracorporeal Circulation, Leiden University Medical Centre, 5Department of Medical Oncology, Leiden University Medical Centre, 6Department of Surgery, Erasmus MC Cancer Institute

Summary

Dans ce manuscrit, nous décrivons la perfusion hépatique isolée percutanée avec chimiofiltration simultanée en tant que traitement des métastases hépatiques non résécables. Cette procédure est réalisée sous anesthésie générale dans le angiosuite par une équipe expérimentée, composée d'un radiologue interventionnel, un perfusionniste clinique et anesthésiologiste.

Abstract

métastases hépatiques inopérables de cancer colorectal peuvent être traités avec une chimiothérapie systémique, visant à limiter la maladie, prolonger la survie ou tourner métastases inopérables dans les résécables. Cependant, certains patients souffrent d'effets secondaires ou de la progression sous traitement systémique. Pour les patients atteints de mélanome de l'uvée métastasé il n'y a pas d'options de thérapie systémique standard. Pour les patients sans maladie extrahépatique, isolé perfusion du foie (PHI) peut permettre un contrôle local de la maladie avec des effets secondaires limités systémiques. Auparavant, cela a été réalisé lors de la chirurgie ouverte avec des résultats satisfaisants, mais la morbidité et la mortalité liées à la procédure ouverte, interdit une application généralisée. Par conséquent, la perfusion du foie par voie percutanée (PHP) avec chimiofiltration simultanée a été développé. Outre la diminution de la morbidité et de la mortalité, cette procédure peut être répétée, qui devrait aboutir à un taux de réponse plus élevé et une meilleure survie (par le contrôle local de la maladie). Au cours de PHP, chatheters sont placés dans l'artère hépatique adéquate pour perfuser l'agent chimiothérapeutique et dans la veine cave inférieure pour aspirer le sang chemosaturated retournant à travers les veines hépatiques. Le cathéter de la veine cave est un cathéter à double ballonnet qui interdit les fuites dans la circulation systémique. Le sang qui revient des veines hépatiques est aspiré à travers les fenestrations de cathéter, puis perfusé à travers un système de filtration extracorporelle. Après filtration, le sang est restitué au patient par un troisième cathéter dans la veine jugulaire interne droite. Au cours de PHP une dose élevée de melphalan est infusé dans le foie, qui est toxique et conduirait à des complications potentiellement mortelles lorsqu'elles sont administrées par voie systémique. En raison de l'instabilité hémodynamique notable résultant de la combinaison de l'occlusion de la veine cave et chimiofiltration, la surveillance hémodynamique et le soutien hémodynamique est d'une importance capitale au cours de cette procédure complexe.

Introduction

La résection de tumeurs malignes du foie est le premier choix de traitement pour les tumeurs malignes hépatiques primaires et secondaires. Cependant, une grande proportion de patients ne sont pas candidats à la chirurgie en raison de la maladie prolongée ou la localisation des métastases. Pour les patients présentant des métastases non résécables du cancer colorectal, la thérapie systémique est souvent le traitement privilégié. Les métastases hépatiques de mélanome de l'uvée sont souvent petites et diffuse se répandre dans le foie. Aucun traitement systémique standard est disponible pour ce groupe de patients. Le traitement local peut être une alternative à un traitement systémique, dans le cas où les métastases sont confinées au foie.

En raison de l'anatomie vasculaire spécifique du foie, cet organe peut être isolé de la circulation systémique. Ceci permet la perfusion du foie avec une chimiothérapie à haute dose (IHP, perfusion hépatique isolée). En outre, les tumeurs malignes du foie ont une vascularisation dominante ou exclusive des hepatic artère, alors que 70-80% de la fourniture du parenchyme hépatique non tumoral est dérivé de la veine porte. 1, 2 Cette technique a été développée il y a plus de vingt ans, pour traiter les patients présentant des métastases non résécables de diverses origines primaires. 3, 4 en particulier, les patients atteints de mélanome de l' uvée avec métastases dans le foie peuvent être candidats pour le PHI parce que les métastases sont souvent de petite taille et se propager dans l'ensemble du foie, et à l' heure actuelle aucun traitement systémique standard est disponible. 5, 6

Le principe du PHI est d'isoler temporairement le foie de la circulation systémique et perfuser l'organe avec une dose élevée de chimiothérapie, conduisant à une exposition locale de médicaments de haute avec des effets secondaires limités systémiques. 7 Cette dose élevée de chimiothérapie serait toxique et entraîner des complications lorsqu'ils sont administrés par voie systémique. La majorité des études du PHI ont été réalisées avec le melphalan et ont étudié le traitement de metastasi hépatique. s de patients atteints de cancer colorectal, ainsi que les patients présentant des métastases de mélanome uvéal 8,9 Plusieurs études du PHI au cours de la chirurgie ouverte suggèrent que ce traitement pourrait être efficace: les taux de réponse tumorale 50-59 de% (réponse partielle et complète) pour le traitement de le cancer colorectal et un taux de réponse de la tumeur de 68% pour les patients atteints d' un mélanome uvéal métastatique ont été rapportés. 8,10,11,12 en dépit de ces résultats de traitement, ce procédé n'a jamais été largement acceptée, en raison de la complexité de la procédure, la durée de l' hôpital rester et la morbidité et la mortalité associée.

Perfusion hépatique percutanée (PHP) offre une alternative peu invasive au PHI et a été d' abord démontré dans un modèle porcin en 1993 en utilisant la doxorubicine 13 et le premier essai humain a été réalisée par Ravikumar et al. en 1994. 14 En raison du manque de preuves de l' efficacité, la technique a été largement abandonnée jusqu'au début des années 2000 quand il wcomme réévalué dans le National Cancer Institute (NCI) aux Etats-Unis. 15 Au cours de PHP, un cathéter est placé par voie percutanée dans l'artère hépatique propre par l'artère fémorale pour infuser l'agent chimiothérapeutique. Un second cathéter est placé dans la veine cave inférieure par la veine fémorale pour aspirer la sortie chemosaturated hépatique (voir le circuit PHP dans la figure 1). Le cathéter d'isolement d'aspiration placé dans la veine cave est un cathéter à double ballonnet, interdisant les fuites dans la circulation systémique. Le sang aspiré chemosaturated est filtré par un filtre double charbon et renvoyé au patient par un troisième cathéter placé dans la veine jugulaire interne. Le patient est admis à l'hôpital avec une durée de séjour de ~ 3 jours. La procédure de PHP est effectuée dans une salle d'angiographie sous anesthésie générale par une équipe multidisciplinaire bien formé composé d'un dédié interventionnelle radiologue, anesthésiste et une perfusio extracorporelleniste. Un chirurgien oncologue et oncologue médical sont également membres de cette équipe multidisciplinaire, et surtout se concentrer sur l'information du patient, la sélection des patients et les soins post-opératoires.

Figure 1
Figure 1. Image schématique du circuit PHP. Ce chiffre affiche la mise en place du circuit PHP. Il montre un circuit de perfusion hépatique isolée avec la ligne de dérivation extra-corporelle. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Cette procédure invasive minimale est associée à une moindre morbidité opératoire et peut être répétée plusieurs fois (au moins jusqu'à 4 fois). En outre, il ne prend environ 3 à 4 heures et la récupération du patient est rapide. L'avantage de PHP est le fait que toutes les tailles des métastases peuvent être traités, et les micro-métastases sont en cours treateD ainsi. Aussi la localisation des métastases, à proximité de structures vasculaires et des voies biliaires, ne sont pas une contre-indication pour PHP. Les premières études ont été réalisées avec le filtre de génération 1 er, avec 77% (moyenne) efficacité de l' extraction du filtre. 16 Récemment, les résultats d'un essai de phase III ont été publiés par Hughes et al. Montrant une amélioration significative de la survie sans progression hépatique chez l' uvée patients atteints de mélanome avec métastases hépatiques traités avec PHP par rapport à la meilleure prise en charge alternative. 17

Depuis Avril 2012 , un filtre de 2 e génération est disponible. Dans les études pré-cliniques , le filtre de 2 e génération est d' extraire 98% de melphalan. Plusieurs études et séries de cas d' enquête PHP pour de multiples indications ont été publiées, mais à part le récent essai de phase III de l' édition, la survie n'a pas beaucoup été analysée. 16,18,19,20 Dans la présente enquête, nous nous concentrons sur le ra interventionnelleProcédure de diology, ainsi que la prise en charge de l'anesthésique et la circulation extra-corporelle qui est utilisé au cours de cette procédure, afin de faciliter l'utilisation de ce traitement dans les autres centres médicaux.

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Protocol

Remarque: Après un patient atteint tous les critères d'inclusion et a été soigneusement évalué par un oncologue médical, le chirurgien et l'anesthésiste, un patient a été inclus dans l'étude. Tous les patients ont fourni un consentement écrit. Les deux études cliniques ont été approuvées par le Comité d'éthique médicale locale du Centre médical de l'Université de Leiden et sont effectués en conformité avec les normes éthiques de la Déclaration d'Helsinki.

1. angiographie pré-procédurale par interventionnelle Radiologue

  1. En préparation de la procédure de PHP, effectuer une angiographie préopératoire 20 plusieurs jours avant PHP pour la cartographie artérielle d'anatomie. Au cours de cette procédure effectuer une angiographie de l'artère mésentérique supérieure (SMA), tronc cœliaque et artères hépatiques 21.
    1. Au cours de l'angiographie, utiliser l'agent de contraste à l'aide d'un injecteur de pompe dans les artères et lobaires artères hépatiques communes utilisant un 2.4f ou 2.7f microcathéter. (Matériauliste, point 7).
    2. Injecter 15 ml de contraste non dilué (iopromide 300) (Liste du matériel, point 14) à un taux de 5ml / sec pour l' angiographie de l'artère hépatique commune et 12 ml à 3 ml / sec pour les injections lobaires. 21
    3. Délimiter l'anatomie vasculaire hépatique et la fourniture de tumeur vasculaire par injection de contraste tel que décrit à l' étape 1.1.2. 21
    4. Déterminer le risque de reflux de l'agent chimiothérapeutique à HEPATICO-entérique anastomose (comme le gastroduodénal ou une artère gastrique droite). 21 Identifier les variantes vasculaires, comme un droit aberrant ou l' artère hépatique gauche. 21
    5. Dans le cas d'un éventuel risque de reflux, s'il y a moins de ~ 1 cm de distale de l' artère hépatique propre à l'artère gastro - duodénale (GDA), embolisation cette artère avec microcoils détachables ou obturateurs vasculaires (Liste du matériel, article 15 et 16). embolisation également d'autres gastro- et / ou anastomoses entérique pour empêcher l'écoulement de chemothemédicaments raputic vers d' autres structures. 21
    6. Embolisation des artères distales des branches du site de perfusion avec alimentation vasculaire à l'estomac, le pancréas et les intestins du diaphragme. 21

2. PHP Procédure I: Préparation et Création d'un circuit Perfusion

  1. Préparation par perfusionniste Corporel extra (ECP)
    1. Collecter les tubingpack de chimio-saturation, chemofilters et la pompe centrifuge. (Liste du matériel, des articles 1b et 12) Ces articles sont emballés dans la case prévue par le fabricant.
    2. Purger le circuit complet extracorporelle avec du gaz CO 2.
    3. Premier circuit avec NaCl 0,9% et de l'héparine (2000 UI / L), y compris les filtres.
      1. Rincer le système extracorporel avec 6 L de NaCl à 0,9% héparinée, d'abord au moyen de la force de gravité en tant que PrimeLine est déjà présent dans le système. Après les filtres de carbone sont entièrement hydratés, utilisez le p centrifugeUMP de mettre plus de pression sur les filtres, afin d'éliminer les bulles de gaz restantes.
        Note: Un petit marteau peut être utilisé pour éliminer les bulles de gaz par les vibrations et la résonance.
        1. double ligne de cathéter à ballonnet Prime et ligne de dérivation.
        2. chemofilter Premier gauche (avec 1 L) et de-bulle, alors premier chemofilter droite (avec 1 L) et de-bulle.
        3. chemofilters de Hydrater (3 L par cartouche) après l'amorçage initial du système lentement. Cela peut prendre 10-20 minutes par chemofilter.
        4. piège à bulles Premier (filtre artériel).
    4. Vérifier et étalonner les capteurs de pression et débit moniteurs, tel que programmé dans le menu du logiciel de pompe centrifuge, selon les instructions du fabricant.
  2. Préparation des patients sur la angiographie Room par Anesthésiste
    1. Mettre en place la surveillance nécessaires à la gestion d'anesthésie:
      1. Placer une bande de pression artérielle du sang non invasif de mesure d'ECG pressionélectrodes sur la poitrine du patient pour la surveillance ECG ainsi que SaO 2 surveillance.
    2. Placer un capteur Index bispectral Scale (BIS) sur le front du patient pour mesurer la profondeur de l'anesthésie du patient, dans ce cas, l'anesthésiste est habitué à travailler avec cela.
    3. Mettre en place un équipement de ventilation selon les instructions du fabricant, incluant l' ET-CO 2 par l' intermédiaire de l'appareil de ventilation et un tube endotrachéal. Placer la machine d'aération sur le côté opposé du patient où RI est debout, suivant les instructions du fabricant.
    4. Placez le patient sur la table de salle d'angiographie et de couvrir directement le patient avec une couverture d'air chaud à mantenir normothermie.
    5. Placer un accès veineux périphérique dans une veine du bras droit pour l'administration d'anesthésiques iv et iv fluides.
    6. Provoquer l'anesthésie (avec des anesthésiques à la préférence de l'anesthésiste), effectuer une intubation endotrachéale et commencer intermittent ventilation à pression positive (IPPV).
    7. Maintenir l'anesthésie à un BIS = 50, MAP = 65 mmHg, normuria de 0,5 ml / kg / h.
    8. Placer un thermomètre nasopharynx de la température corporelle.
    9. Placez train de quatre (TOF) électrodes pour la surveillance de blocage neuromusculaire comme décrit dans les instructions du fabricant (à la préférence anesthésiste).
    10. Mettre en place et de préparer un système rapide de gestion des fluides / ou de fluide chaud (Liste du matériel, point 2) tel que décrit dans les instructions du fabricant.
    11. Allumez l'écran avancé (Liste du matériel, point 4) et connecter tous les câbles.
    12. Insérez une G ligne 22 artériel dans l'artère radiale gauche pour la pression artérielle moyenne (MAP) surveillance. (Liste du matériel, point 3).
    13. Placer un cathéter veineux central pour la mesure de la pression veineuse centrale dans la veine jugulaire interne gauche.
    14. Insérez une vessie cathéter urinaire.
    15. Maintenir normothermie bcouvertures d'air chaud y et fluides chauds par voie intraveineuse.
    16. Moniteur CVP et intra-artérielle pression artérielle à l' aide d' un moniteur avancé (Liste du matériel, point 4) tout au long de la procédure.
    17. Déterminer un niveau de référence le temps de coagulation activé (ACT) en tirant un échantillon de sang et en le plaçant dans le compteur d'ACT.
    18. En outre, à l'induction d'administrer par voie intraveineuse céfazoline 1 g, pantoprazole 40 mg et de l'hydrocortisone 300 mg.
  3. Préparation par le pharmacien
    1. Reconstituer melphalan (3,0 mg / kg de poids corporel (dose maximale de 220 ​​mg) (Liste du matériel, point 9)) en injectant rapidement 10 ml du diluant fourni directement dans le flacon de poudre lyophilisée à l' aide d' une aiguille stérile (20 diamètre G ou plus aiguille ) et la seringue.
    2. Immédiatement secouer vigoureusement flacon jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Ceci permet d'obtenir une solution à 5 mg / mL de melphalan.
    3. diluer immédiatement la dose doit être administrée en une injection de NaCl à 0,9%, USP, à unune concentration non supérieure à 0,45 mg / ml.
    4. administration complète dans les 60 min de reconstitution.
  4. Préparation à l'angiographie Room par interventionnelle Radiologue (IR)
    1. Disposez les outils et les fournitures (stériles) nécessaires à une table. (Liste des matériaux, articles 1a, 3,5,6,7,8,11).
    2. Couvrir le patient avec des draps stériles.
  5. Placement des Sheaths par IR
    1. Utilisez des conseils ultrasons pour le placement des gaines dans les veines jugulaires internes (IJV) gauche et droite.
    2. Placer un cathéter intraveineux 7.5F lumen triples, 20 cm (Liste du matériel, point 5) dans le IJV gauche. Cette gaine est utilisée par l'anesthésiste pour la mesure de CVP et de perfusion de médicaments sympathomimétiques.
    3. Placer un 10F retour veineux cathéter (Liste du matériel, point 1a) dans la bonne IJV. Cette gaine est utilisée pour le retour veineux du sang filtré après chemofiltratio extracorporeln.
    4. Placez une gaine 5F dans la gauche artère fémorale commune (CFA) (Liste du matériel, point 6).
      Remarque: Cette gaine est utilisée pour la micro-cathéter placé de manière coaxiale à perfuser l'agent chimiothérapeutique.
    5. Placez une gaine 18F dans la veine fémorale droite commune (CFV) (Liste du matériel, point 8) après dilatation série avec 8-10F et 12-14F dilatateurs. Utilisez les dilatateurs pour ajuster l'ouverture d'insertion à la bonne taille pour placer éventuellement correctement la gaine 18F. Remarque: Cette gaine est utilisée pour introduire le cathéter à double ballonnet (Isolation Aspiration Catheter).
  6. Isolement de la veine hépatique et Création d'un circuit extérieur du corps
    1. Administrer héparine après toutes les gaines ont été placés; à une dose initiale de 300 UI / kg (Liste du matériel, point 11).
    2. Maintenir le temps de coagulation activé (ACT) au-dessus de 50 secondes pendant toute la procédure de l'héparine à des doses de bolus supplémentaires selon les besoins.
    3. Start norépinéphrine (50 ml 0,2 mg / ml) 0,1 à 2 ug / kg / min et la phényléphrine (50 ml 0,1 mg / ml) 0,1 à 2 ug / kg / min et une administration de fluide (500 ml de cristalloïdes) afin de maintenir les paramètres hémodynamiques à proximité à une pression artérielle moyenne (MAP) de 65 mm de Hg, et le débit urinaire de 0,5 ml / kg / h.
    4. Grâce à la gaine 5F dans l'artère fémorale commune gauche, introduire la 2.7f microcathéter (Liste du matériel, point 7) co-axial et le placer dans l'artère ou lobaires artères hépatiques appropriées à l' aide de la surveillance de l' angiographie.
    5. Grâce à la gaine 18F dans la veine fémorale commune droite, introduire le 16F à double cathéter à ballonnet (Isolation Aspiration Catheter) et placez-le avec la pointe dans l'oreillette droite en utilisant la surveillance de l'angiographie.
    6. Directement après la mise en place des cathéters, fixer ceux-ci au système extracorporel utilisant les points de connexion spécifiques; la ligne de retour veineux à la gaine dans le VJI et les conduites d'écoulement vers le cathéter d'isolement.
    7. Démarrez le cpompe entrifugal tel que décrit par le fabricant:
      Remarque: Toutes les lignes sont ouvertes et le flux est en cours d'exécution sur la ligne de dérivation.
    8. Après la perfusion intraveineuse d' une solution de 0,5 L de colloïde (Liste du matériel, point 13), gonfler le ballon du crâne avec un 50% de solution saline et le mélange de produits de contraste de 50%.
    9. Avec le ballon caudale encore dégonflé, se rétracter lentement le cathéter à double ballon jusqu'à ce que le ballon du crâne est à la jonction de l'oreillette droite et la veine cave inférieure (VCI), juste au-dessus de la veine hépatique droite (le ballon est maintenant en forme de coin, comme illustré sur la figure 2).
    10. Gonflez le ballon caudale avec un mélange de 90% de solution saline et 10% de contraste jusqu'à ce que les bords latéraux du ballon gonflé commencent à devenir effacé par l'IVC.
      Note: Les ballons sont gonflés avec différents mélanges de produits de contraste. Le ballonnet est gonflé pour caudale obstruer la veine cave inférieure au-dessus des veines rénales, de sorte que l'écoulement veineux hépatique est isolé f rom circulation veineuse systémique. Un volume de 38 ml maximale peut être injectée dans chaque ballon.
    11. Vérifiez le positionnement des ballons et exclure les fuites avec phlébographie
      1. Effectuer phlébographie en injectant 20 ml de contraste ( par exemple, iopromide 300) à travers le port de fenêtrage de la double ballon cathéter veineux double ballon à l' aide d' une injection de main.
    12. Si une fuite de contraste est vu, repositionner les ballons ou encore gonfler les ballons et répéter la phlébographie comme décrit à l' étape 2.6.11.1 (voir la figure 2).

Figure 2
Figure 2. Per-procédurale angiographie. Venous cathéter à double ballon dans l'inférieur caval cathéter veineuse et artérielle perfusion dans l'artère hépatique propre. Contrairement retrograde est injecté par le cathéter veineux. Bobines de l'angiographie préopératoire et l'embolisation sont en place.ww.jove.com/files/ftp_upload/53795/53795fig2large.jpg "target =" _ blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

  1. Fermeture du circuit
    1. Infuser une autre de 0,5 L de solution colloïde. Veiller à ce que les deux chemofilters sont fermés à ce moment dans le temps, tandis que le bypass est ouvert.
    2. Essayez d'accomplir un débit suffisant (Q = 400-500 ml / min) avec des pressions en sécurité proximale (en général <-70 mmHg) et distale (<100 mmHg) de la pompe centrifuge (Liste du matériel, point 12).
    3. Titrer la norépinéphrine 0,1 à 2 ug / kg / min et la phényléphrine 0,1 à 2 ug / kg / min et une administration de fluide pour maintenir une TA systolique de 160 mmHg, et la production d'urine de 0,5 ml / kg / h.
    4. Lorsque les flux et des pressions suffisantes sont atteintes, ouvrir le filtre, un par un.
      Note: Passage de sang si les filtres seront hémofiltrat le sang et éliminer la majorité de l'agent chimiothérapeutique. Hémofiltration se produit tout au long du procedure, ainsi que dans la période de «lavage» directement après la période de chimiothérapie à perfusion. Au cours de cette période de sevrage, agent chimiothérapeutique qui retourne dans le tissu hépatique, est «lavé» de la circulation.
    5. Lorsqu'un BP systolique entre 140-160 mmHg a été atteint, fermer la ligne de dérivation.
      Remarque: L'anesthésiste doit être prêt à rencontrer une baisse de la pression artérielle résultant de la réduction de la précharge due à l' occlusion de la veine cave, vasodilatation périphérique du passage du sang à travers le chemofilters élimination des agents vasoactifs (par exemple, la noradrénaline et la phényléphrine) par les chemofilters et éventuellement les effets vasodilatateurs de la production de NO endogène. Régler la vitesse de perfusion de noradrénaline et la phényléphrine maintien en conséquence un MAP de 65 mmHg.
    6. Vérifiez le positionnement du cathéter à double ballonnet en effectuant une phlébographie (comme décrit à l'étape 2.6.11.1).
    7. Effectuer une angiographie par injection contrast (iopromide 300) à travers le microcathéter dans l'artère hépatique pour écarter le spasme artériel. Si on voit les spasmes, d'administrer 100-200 microgrammes de nitroglycérine dans l'artère hépatique (également comme décrit dans l'étape 1.1 et sous-étapes).

3. PHP Procédure II: La perfusion de chimiothérapie et Washout Période

  1. La perfusion de melphalan
    Note: Après la mise en place du circuit de système de distribution, la perfusion du melphalan dans l'artère hépatique est lancée à travers le microcathéter.
    1. Quand un débit régulier est établi, aucune fuite est présente et la pression artérielle du patient est stable, injecter melphalan à une dose de 3 mg / kg dans l'artère hépatique propre ou successivement dans les deux artères lobaires.
      1. Ne pas démarrer la perfusion de chimiothérapie jusqu'à ce que le MAP est au-dessus de 65 mmHg.
    2. Injecter le médicament à des doses de 100 ml en utilisant un auto-injecteur à un débit de 0,4 cc / sec, pendant environ 30 min, until la dose complète est injectée.
    3. Pendant la perfusion, à intervalles réguliers, effectuer une artériographie pour surveiller l'apparition de vasospasme et la position et vérifier le gonflage du cathéter à double ballonnet avec un contraste de rinçage. (Voir l'étape 2.6.11.1 (phlébographie) et 1.1 et 2.7.9 (angiographie) pour des informations sur l'agent de contraste).
    4. En cas de vasospasme, administrer la nitroglycérine (100-200 ug).
    5. Après 30 min de perfusion de médicaments chimiothérapeutiques, continuer hémofiltration pour une période supplémentaire de lavage de 30 min (voir la note à l'étape 2.7.5).
    6. Administrer 10 mg de morphine iv pour le contrôle de la douleur postopératoire.
    7. Après la période de lavage se dégonfler lentement les deux ballons dans la veine cave.
  2. Fin de la perfusion et retrait des cathéters
    1. A la fin de la période de lavage, vider le circuit extracorporel, autant que possible, puis arrêter la perfusion extracorporelle.
    2. Arrêtez le centrifupompe gal et débrancher les tubes.
    3. Retirez le cathéter à double ballonnet et le microcathéter de perfusion, mais laisser les gaines d'accès en place jusqu'à ce que la coagulation est normalisée. Un dispositif de fermeture vasculaire peut être placée dans l'artère fémorale commune pour atteindre l'hémostase.
    4. Gardez le cathéter de retour dans la bonne IJV en place jusqu'à ce que le profil de coagulation est normalisée.
    5. Gardez le 7.5F cathéter intraveineux triple lumière dans le IJV laissé en place pour ce qui peut être utilisé à l'unité des soins Anesthésie Post (USPA).
  3. Fin de Anesthésie et Héparinisation
    Remarque: Effectuez les étapes suivantes à la fin de la procédure, lorsque l'auto-transfusion est terminée.
    1. Fermez et retirez le circuit de dérivation.
    2. Arrêtez la perfusion de noradrénaline et la phényléphrine immédiatement après la double déflation du ballon. Ceci est possible en raison du retour de la précharge suffisante pour le cœur droit et la fin de la chimiofiltration. Normaliser coagulation avec protamine (1: 1), le plasma frais congelé et / ou cryoprécipité avec ou sans transfusion de thrombocytes. Vérifiez ACT après.
    3. Après stabilisation hémodynamique et la fin de la noradrénaline et la perfusion de phényléphrine, mettre fin au médicament d'entretien anesthésique.
    4. Après que le patient est retourné à la ventilation spontanée et de la conscience, extuber la trachée du patient.
    5. Transférer le patient à l'USPA pendant 24 heures de surveillance des fonctions vitales (pression sanguine et les paramètres de la coagulation).
    6. Retirer la gaine vasculaire , une fois le nombre de plaquettes> 50 x 10 9 / L, APTT <1,5 x normal, et l'INR <1,5. Appliquer la compression manuelle pour atteindre l'hémostase et appliquer un bandage de pression sur les deux aines.
  4. soins postopératoires
    1. Surveiller les patients à l'USPA pour les 24 premières heures après la procédure.
    2. Vérifiez site hémostase du cathéter insertisur et impulsions de surveillance, la pression artérielle, la température, la ventilation, l'équilibre des fluides et les scores de douleur ainsi que la coagulation.
    3. Transférer le patient dans le service post-opératoire pendant 1-2 jours.
    4. Décharge du patient au jour postopératoire 2 de 3, après une hématologie et la chimie test final de sang. Vérifiez hépatotoxicité et de créer une base de référence pour le suivi sur la toxicité - temps de prothrombine (PT) à moins de 2 sec de la limite supérieure de la normale, céphaline activée Time (APTT) dans la fourchette normale, plaquettes> 75.000 / mm 3 sans transfusion de plaquettes ou> 100.000 / mm 3 avec la transfusion, l' hémoglobine> 10 g / dl (> 6,2 mmol / L) et de l' aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (AST / ALT) sont retournés à 10% des niveaux de référence.
    5. Administrera stimulant les colonies de soutien à la croissance des facteurs (pegfilgastrim, 0,6 ml de seringue à usage unique) lors de la décharge ou dans les 48 heures après le traitement PHP.

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Representative Results

La connaissance de PHP est basé sur une petite phase I et II des essais et des séries de cas et un récent essai de phase III plus grande; un aperçu des résultats publiés est présentée dans le tableau 1. Un document traite de la procédure d'anesthésiologie, hémodynamique et aspects métaboliques du traitement. Toutefois, aucune donnée de survie ont été signalés. 22 Trois grands essais qui ont été signalés, notamment la maladie métastatique du foie à partir de différentes tumeurs primaires et les résultats sont donc difficiles à interpréter. 16,22 Le premier manuscrit a été publié en 1994 et le 5-FU et de la doxorubicine étaient utilisé. 20,23 taux de réponse globaux publiés varient entre 30 et 90% et limitées des données sur les données de survie sont signalés. Un récent essai de phase III, comparant PHP meilleurs soins alternatifs (BAC) pour les patients présentant des métastases hépatiques de mélanome de l'uvée, rapporte l'amélioration de la progression hépatique libre survie de 7 mois contre 1,6 mois pourle groupe qui a reçu BAC (p <0,0001). 17 Dans le groupe PHP 36% des patients ont eu une réponse partielle et 52% avaient une maladie stable. Aucune différence significative de la survie globale médiane a été observée (10 mois), probablement parce que les patients du groupe de BAC pourrait passer vers le traitement de PHP. 17

événements péri-procédurale signalés (au cours de la procédure jusqu'à 72 heures après la procédure) inclus thrombocytopénie (74%) et l'anémie (60%), souvent traités par transfusion. En outre on a observé une hypotension artérielle et l'artère hépatique spasmes liés à la procédure, qui pourrait être traitée avec vasopresseurs et nitroglycérine respectivement. Quatre décès (4% des taux de mortalité) ont été signalés; suppression de moelle osseuse associée à deux-neutropénie et la septicémie à streptocoques -. un à cause de l' insuffisance hépatique progressive et un de perforation gastrique 17

S'il vous plaît cliquer ici pour télécharger ce fichier. Publications des résultats cliniques rapportés chez les patients présentant des métastases confinées au foie traité avec PHP. ORR = taux de réponse global; CR = réponse complète; PR = réponse partielle; SD = maladie stabile. HPFS = progression hépatique de survie libre; na = non disponible.

Les premières études où réalisées avec le filtre de génération 1 er, avec 77% (moyenne) filtre efficacité d' extraction. 16 Le jeu de filtres et les protocoles associés ont été ajustés en réponse à des complications qui se produisent. Des études utilisant le premier filtre de génération relèvent également de grade 3 et 4 coagulopathie, peut - être liée à la consommation des facteurs de coagulation par les filtres. 17,22 Sur la base de ces résultats, un filtre de 2 e génération était ladéve-, qui est disponible depuis Avril 2012. Dans les études pré-cliniques de l'efficacité du filtre est de 98%. L'agent chimiothérapeutique de choix pour la procédure de PHP est le melphalan, parce qu'elle a précédemment révélé être efficace dans le traitement de différents types de métastases hépatiques, sans être hépatotoxique, même lorsqu'ils sont administrés à des doses myéloablative. 7,22 melphalan est un agent alkylant de le groupe moutarde à l'azote. Elle ajoute un groupe alkyle en ADN, en interférant mitose normale dans les cellules qui se divisent rapidement en altérant la structure originale. 24 L' ajout d' autres agents tels que le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine 25, oxaliplatine 26 ou le TNF 11 n'a pas amélioré le taux de réponse et une augmentation de la toxicité hépatique a été observée dans la plupart des études. 27

Pour étudier l'efficacité et l' innocuité de cette procédure avec le filtre de 2 e génération chez les patients avec unresmétastases hépatiques ectable de mélanome de l'uvée ou d'un cancer colorectal, deux essais de phase II ont été lancés au Centre médical de l'Université de Leiden et Erasmus MC Cancer Institute (NTR4112 respectivement NTR4050). Critère principal est le taux de réponse selon les critères RECIST 1.1 critères sur CT / IRM-scans. Les critères secondaires sont la sécurité, la toxicité selon la CTCAE 4.0, (globale) et la survie (hépatique) la survie sans progression et la durée de la réponse. Jusqu'à présent, 27 patients ont été traités et il n'y a pas eu de mortalité liée PHP.

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Discussion

Les patients présentant des métastases hépatiques résécables peuvent être traités avec la thérapie systémique. Cependant, pour les patients atteints de mélanome de l'uvée métastatique, aucune thérapie systémique standard est disponible et l'immunothérapie ou la thérapie ciblée n'a pas encore été en mesure de démontrer l'amélioration de la survie. Perfusion hépatique isolée a été montré pour être un traitement efficace pour les patients atteints résécables des métastases de mélanome uvéal confinés au foie. 9,28 Pour les métastases du cancer colorectal des options systémiques plus thérapeutiques sont disponibles, mais certains patients progresser dans ces régimes ou ne tolère pas ce traitement en raison de la toxicité. En 2009, Van Iersel et ses collègues ont rapporté une médiane de survie globale de 25,0 mois pour les patients traités par une procédure PHI contre 21,7 mois après le traitement avec la thérapie systémique. Bien que non significatif, il montre une tendance à bénéficier d'une procédure PHI par rapport aux CAIRO-1 cycles de chimiothérapie systémique. 29

t "> PHI est une intervention chirurgicale complexe et en raison de la complexité, la durée du séjour à l'hôpital et de la morbidité et la mortalité associées n'a jamais gagné une large acceptation. En raison des résultats prometteurs, un système percutané moins invasive a été développé. En raison de des perturbations hémodynamiques au cours de la procédure et la toxicité hématologique post-procédurale, la sélection des patients est d'une grande importance. les patients ayant le statut de l'OMS 0 et 1, pas ou facteurs de risque cardio-pulmonaires limitées et les fonctions du foie conservés peuvent être sélectionnés pour le traitement PHP. en raison de la chimiothérapie à haute dose, il y a un risque d'insuffisance hépatique et donc pas plus de 60% ​​du volume du foie devrait être remplacé par une tumeur. Un autre aspect crucial de la procédure de PHP est la prise en charge anesthésique du patient et en particulier le contrôle de la pression artérielle. 30 au cours de la procédure, une hypotension transitoire est due à la réduction de la précontrainte due à l'occlusion de la veine cave et la vasodilatation périphérique du passage du sang through les chemofilters (hémofiltration) et l' élimination des agents vasomoteurs (par exemple, la noradrénaline et la phényléphrine) par les chemofilters. Ravikumar et al. Décrit d'abord l' isolement percutanée hépatique de la veine et la perfusion de la chimiothérapie et l'hypotension transitoire consécutive après le gonflage du ballon dans 79% des procédures et de l'importance d'anticiper cet événement. 14 Une deuxième période d'hypotension se produit après que l'écoulement est dévié par la filtres à charbon activé. 17,23 Cette hypotension est de courte durée et répond bien à l' administration de fluides et Sympatico-mimétiques.

Bien qu'un taux d'extraction du filtre de 77% (génération 1 filtre) a été observé, encore petite fuite systémique de melphalan se produit, conduisant à une myélosuppression. Cela a été rapporté dans la plupart des cas dans la littérature, est de nature transitoire et bien gérable avec le facteur de croissance G-CSF et / ou les produits sanguins, le plus souvent en ambulatoirebase. 16,17,19 Le nadir de cytopénie est généralement atteint 10-14 jours après PHP. Par conséquent, des tests sanguins réguliers dans les deux premières semaines après PHP sont obligatoires. Le filtre de 2 ème génération , qui est actuellement utilisée, réduit la toxicité , espérons par une extraction du filtre augmente.

Au cours de la procédure, le travail d'équipe et une communication claire est de la plus haute importance. La procédure est mieux réalisée par une équipe dédiée avec des membres bien formés. Au cours des procédures de PHP dans notre hôpital, le radiologue interventionnel agit comme chef d'équipe.

L'état actuel de PHP dans le traitement des tumeurs malignes hépatiques n'a pas encore été réglée, mais un essai de phase III récemment publiée a montré une amélioration de la survie sans progression. Les futurs essais devront aussi prouver que PHP peut être intégré dans la stratégie de traitement pour d'autres types de tumeurs malignes. La durée d'hospitalisation de courte après la procédure, ce qui indique la tolérance decette procédure, ainsi que les complications gérables appuie la recherche permanente de PHP dans le traitement du cancer confiné au foie.

En résumé, PHP est un traitement local bien toléré chez les patients présentant des métastases hépatiques résécables. La survie et la durée de la réponse sont étudiées dans divers essais.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System  Delcath Systems Inc., New York, New York, USA 602001 and 602002 Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1a
10F Venous Return Catheter Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1b
Circuit components Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system Smiths Medical Item no. 2
22 G arterial line  Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland Item no. 3
Vigileo, Monitor Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm  Vygon, Valkenswaard, Nederland Item no. 5
5F sheath  Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter  Terumo, Tokyo, Japan MC-PP27131 Item no. 7
18F sheath  Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System Item no. 9
Melphalan Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland Item no. 10
Heparin LEO, 5,000 IE/ml LEO Pharma AB, Denmark Item no. 11
Centrifugal pump Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Item no. 14
Detachable coil, Interlock Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4 St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA Item no. 16

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References

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Médecine numéro 113 la perfusion hépatique percutanée métastases hépatiques le melphalan le cancer colorectal le mélanome de l'uvée la chimiothérapie l'intervention de la radiologie la biologie du cancer
Percutanée hépatique Perfusion (PHP) avec le melphalan comme un traitement pour inopérables Métastases Confiné au foie
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de Leede, E. M., Burgmans, M. C.,… More

de Leede, E. M., Burgmans, M. C., Martini, C. H., Tijl, F. G. J., van Erkel, A. R., Vuyk, J., Kapiteijn, E., Verhoef, C., van de Velde, C. J. H., Vahrmeijer, A. L. Percutaneous Hepatic Perfusion (PHP) with Melphalan as a Treatment for Unresectable Metastases Confined to the Liver. J. Vis. Exp. (113), e53795, doi:10.3791/53795 (2016).

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