Summary
I detta manuskript, beskriver vi perkutan isolerade lever perfusion med samtidig chemofiltration som behandling för resecerbara levermetastaser. Detta görs under narkos i angiosuite av ett erfaret team, bestående av en interventionell radiolog, en klinisk perfusionist och narkosläkare.
Abstract
Inoperabel levermetastaser av kolorektal cancer kan behandlas med systemisk kemoterapi, som syftar till att begränsa sjukdomen, förlänga överlevnaden eller slå resecerbara metastaser i resekerbara sådana. Vissa patienter lider emellertid av biverkningar eller progression enligt systemisk behandling. För patienter med metastaserad uvealt melanom finns inga standard systemisk behandling alternativ. För patienter utan extrahepatisk sjukdom, kan isolerad lever perfusion (IHP) möjliggöra lokal sjukdomskontroll med begränsade systemiska biverkningar. Tidigare var detta utförs under öppen kirurgi med tillfredsställande resultat, men sjuklighet och dödlighet i samband med öppet förfarande, förbjudit en utbredd tillämpning. Därför var perkutan lever perfusion (PHP) med samtidig chemofiltration utvecklas. Förutom att minska sjuklighet och dödlighet, kan denna procedur upprepas, förhoppningsvis leder till en högre svarsfrekvens och förbättrad överlevnad (genom lokal styrning av sjukdom). Under PHP, kattheters är placerade i rätt leverartären, för att ingjuta det kemoterapeutiska medlet, och i sämre caval venen för att aspirera chemosaturated blodet återvänder genom de hepatiska venerna. Den caval venkateter är en dubbel ballongkateter som förbjuder läckage till systemcirkulationen. Blodet återvänder från levern venerna sugs genom katetern fenestrationer och sedan perfusion genom en extrakorpofiltreringssystem. Efter filtrering blodet återförs till patienten av en tredje kateter i höger inre halsvenen. Under PHP en hög dos av melfalan infunderas i levern, som är giftigt och skulle leda till livshotande komplikationer när de administreras systemiskt. På grund av den betydande hemodynamiska instabilitet till följd av en kombination av cava venocklusion och chemofiltration, hemodynamisk övervakning och hemodynamiska stöd är av yttersta vikt under denna komplicerad procedur.
Introduction
Resektion av maligna levertumörer är det första valet av behandling för både primära och sekundära lever maligniteter. Men en stor andel av patienterna är inte kandidater för kirurgi på grund av förlängd sjukdom eller placering av metastaser. För patienter med icke resektabel metastaser från kolorektal cancer, är systemisk terapi ofta den föredragna behandlingen. Levermetastaser från uvealt melanom är ofta små och diffust spridda över hela levern. Ingen standard systemisk terapi är tillgänglig för denna grupp av patienter. Lokal terapi kan vara ett alternativ till systemisk behandling, i det fall de metastaser är begränsade till levern.
På grund av den specifika vaskulära anatomin av levern, kan detta organ vara isolerad från den systemiska cirkulationen. Detta tillåter perfusion av levern med högdos kemoterapi (IHP, isolerad lever perfusion). Dessutom lever maligniteter har en dominerande eller exklusiv vaskulära tillförseln från hepatic artär, är medan 70-80% av utbudet av icke-tumör leverparenkym härrör från portalen ven. 1, 2 Denna teknik har utvecklats över tjugo år sedan, för att behandla patienter med icke resektabel metastaser från olika primära ursprung. 3, 4 Speciellt kan uveala melanompatienter med metastaser i levern vara kandidater för IHP eftersom metastaser är ofta små och spridda över hela levern, och för närvarande ingen standard systemisk terapi är tillgänglig. 5, 6
Principen om IHP är att tillfälligt isolera levern från den systemiska cirkulationen och BEGJUTA orgeln med en hög dos av kemoterapi, vilket leder till hög lokal läkemedelsexponering med begränsade systemiska biverkningar. 7 Denna höga dos av kemoterapi skulle vara giftiga och leda till komplikationer när de administreras systemiskt. Majoriteten av IHP studier utfördes med melfalan och har undersökt behandling av lever metastasi. s från kolorektala cancerpatienter samt patienter med uveala melanommetastaser 8,9 Flera studier av IHP under öppen kirurgi tyder på att denna behandling kan vara effektivt: 50-59% tumörsvarsfrekvens (partiell och fullständig respons) för behandling av kolorektal cancer och en 68% tumörrespons för patienter med metastaserande uvealt melanom har rapporterats. 8,10,11,12 Trots dessa behandlingsresultat, detta förfarande aldrig vunnit bred acceptans på grund av komplexiteten i förfarandet, varaktigheten av sjukhus bo och den tillhörande morbiditet och mortalitet.
Perkutan lever perfusion (PHP) erbjuder en minimal invasiv alternativ till IHP och visades först i en grismodell i 1993 med användning av doxorubicin 13 och den första i mänskligt prov utfördes genom Ravikumar et al. 1994. 14 På grund av bristande bevis för effekt, var tekniken till stor del övergivna fram till början av 2000-talet när det wsom omprövas i National Cancer Institute (NCI) i USA. 15 Under PHP är en kateter placerad perkutan i rätt leverartären via lårbensartären för att ingjuta det kemoterapeutiska medlet. En andra kateter placeras i sämre caval venen via lårvenen för att aspirera den hepatiska chemosaturated utflödet (se PHP-kretsen i Figur 1). Isoleringen aspiration kateter placerad i cava ven är en dubbel ballongkateter, som förbjuder läckage till systemcirkulationen. Den aspireras chemosaturated blodet filtreras av ett dubbel kolfilter och återförs till patienten av en tredje kateter placerades i den inre halsvenen. Patienten medges på sjukhuset med en vistelsetid på ~ 3 dagar. PHP förfarande utförs i ett angiografi rum under narkos av en välutbildad multidisciplinärt team bestående av en dedikerad interventionell radiolog, anestesiolog och en extrakorporeal perfusioNIST. En kirurgisk onkolog och medicinsk onkolog är också medlemmar av denna multidisciplinärt team, och särskilt fokusera på att informera patienten, patienturval och postoperativ vård.
Figur 1. Schematisk bild av PHP kretsen. Denna figur visar uppställningen av PHP kretsen. Det visar en isolerad lever perfusionskretsen med extrakorpobypassledningen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Denna minimala ingrepp är förenat med mindre operativ morbiditet och kan upprepas flera gånger (åtminstone upp till 4 gånger). Dessutom tar det bara cirka 3-4 timmar och patienten återhämtning är snabb. Fördelen med PHP är det faktum att alla storlekar av metastaser kan behandlas, och mikrometastaser kringgås behandladd liksom. Även placeringen av metastaser, nära kärlstrukturer och gallgångarna, är inte en kontraindikation för PHP. Inledande studier genomfördes med den 1: a generationen filter, med en 77% (medelvärde) filter extraktionseffektivitet. 16 Nyligen resultaten från en fas III-studie publicerades av Hughes et al. Visar en signifikant förbättring av lever progressionsfri överlevnad i uveala melanompatienter med levermetastaser behandlats med PHP jämfört med bästa alternativ vård. 17
Sedan april 2012 en 2: a generationens filter finns. I prekliniska studier 2: a generationens filter utvinna 98% av melfalan. Flera studier och fallserier undersöker PHP för flera indikationer har publicerats, men bortsett från den senaste publicering fas III-studie, överlevnad har inte utförligt analyserats. 16,18,19,20 I denna undersökning, fokuserar vi på interventionell radiology förfarande, samt anestesihantering och den extra korporeal cirkulation, som används under detta förfarande för att underlätta användningen av denna behandling i andra medicinska centra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Obs! När en patient uppfyllde alla inklusionskriterier och noggrant utvärderas av en medicinsk onkolog, kirurg och anestesiolog, var en patient som ingår i studien. Alla patienter förutsatt skriftligt informerat samtycke. Både kliniska studier har godkänts av lokala medicinska etiska kommittén i Leiden University Medical Center och utförs i enlighet med de etiska normerna i Helsingforsdeklarationen.
1. Pre-procedur angiografi av interventionell radiolog
- Som en förberedelse för PHP förfarande, utföra en pre-procedur angiografi 20 flera dagar före PHP för arteriell anatomi kartläggning. Under denna procedur utföra angiografi av mesenterica superior (SMA), celiaki stammen och leverartärerna. 21
- Under angiografi använda kontrastmedlet med hjälp av en pump injektor i den gemensamma leverartären och Lobar artärer med hjälp av en 2.4F eller 2.7F kateter. (Materiallista, punkt 7).
- Injicera 15 ml icke-utspädd kontrast (iopromid 300) (materiallista, punkt 14) med en hastighet av 5 ml / sekund för angiografi från den gemensamma leverartären och 12 ml vid 3 ml / sek för Lobar injektioner. 21
- Avgränsa den hepatiska vaskulär anatomi och den vaskulära tumörtillförseln genom att injicera kontrast såsom beskrivs i steg 1.1.2. 21
- Bestämma risken för återflöde av det kemoterapeutiska medlet till hepatico-enterisk anastomos (såsom den gastroduodenala eller höger gastric artär). 21 Identifiera vaskulära varianter, såsom en avvikande höger eller vänster arteria hepatica. 21
- Vid en möjlig risk för återflöde, om det är mindre än ~ 1 cm ordentlig leverartären distalt den gastroduodenala artären (GDA), embolisera denna artär med löstagbara microcoils eller vaskulär plugg (Material List, punkt 15 och 16). embolisera även andra mag- och / eller enter anastomoser att förhindra flöde av chemotheraputic läkemedel till andra strukturer. 21
- Embolisera arteriella grenarna distala av infusionsstället med vaskulär tillförsel till magen, bukspottkörteln och tarmarna av membranet. 21
2. PHP ordningen I: Förberedelse och skapa en Perfusion Circuit
- Framställning av Extra Corp Perfusionist (ECP)
- Samla upp chemosaturation tubingpack, chemofilters och centrifugalpumpen. (Material List, objekt 1b och 12) Dessa poster är förpackade i rutan av tillverkaren.
- Spola den fullständiga extrakorporeala kretsen med CO2-gas.
- Prime kretsen med NaCl 0,9% och heparin (2000 lU / L) inklusive filtren.
- Skölj den extrakorporeala systemet med 6 L hepariniserat 0,9% NaCl, inledningsvis med hjälp av tyngdkraften som en Primeline är representerat i systemet. Efter kolfiltren är helt hydrerad använder centrifugal pUMP att sätta större press på filtren, för att avlägsna de återstående gasbubblor.
Notera: En liten hammare kan användas för att avlägsna gasbubblor genom vibration och resonans.- Prime dubbelballongkateterledning och bypass-ledningen.
- Prime vänster chemofilter (med ett L) och de-bubblan, sedan prime höger chemofilter (med ett L) och de-bubblan.
- Hydrate chemofilters (3 L per patron) efter inledande priming av systemet långsamt. Detta kan ta 10-20 minuter per chemofilter.
- Prime bubbelfälla (arteriell filter).
- Skölj den extrakorporeala systemet med 6 L hepariniserat 0,9% NaCl, inledningsvis med hjälp av tyngdkraften som en Primeline är representerat i systemet. Efter kolfiltren är helt hydrerad använder centrifugal pUMP att sätta större press på filtren, för att avlägsna de återstående gasbubblor.
- Kontrollera och kalibrera flödesgivaren och tryckskärmar, som programmerats i centrifugalpumpen programvarumeny, enligt tillverkarens instruktioner.
- Patient Förberedelser på angiografi Room av Anesthesiologist
- Inrätta nödvändiga övervakningen för bedövningsmedel ledningen:
- Placera en blodtryck band för icke-invasiv blodtrycksmätning EKGelektroder på patientens bröstkorg för EKG-övervakning samt Sao två övervakning.
- Placera en Bispectral Index Scale (BIS) sensorn på patientens panna för att mäta patientens anestesidjup, i detta fall narkosläkaren är van att arbeta med detta.
- Inrättat ventilationsutrustning i enlighet med tillverkarens instruktioner, inklusive ET-CO 2 via ventilationsmaskinen och endotrakealtuben. Placera ventilations maskinen på den motsatta sidan av patienten om där IR står, enligt instruktioner från tillverkaren.
- Placera patienten på angiografi rum bord och direkt täcka patienten med en varm luft filt att mantain normotermi.
- Placera en perifer venös tillgång i en höger arm ven för administration av iv bedövningsmedel och iv vätskor.
- Inducera anestesi (med bedövningsmedel vid anestesiolog önskemål), utföra endotrakeal intubering och börja intermittent övertrycksventilation (IPPV).
- Upprätthålla anestesi till en BIS = 50, MAP = 65 mmHg, normuria 0,5 ml / kg / h.
- Placera en nasofaryngeal kroppstemperatur termometer.
- Placera Tåg av fyra (TOF) elektroder för neuromuskulär blockad kontroll enligt tillverkarens anvisningar (på narkosläkare preferens).
- Ställer upp och gör en snabb vätskehanteringssystem / eller vätska varmare (Material List, punkt 2) som beskrivs i tillverkarens anvisningar.
- Slå på den avancerade skärmen (Material List, punkt 4) och anslut alla kablar.
- Sätt en 22 G arteriell linje i den vänstra radialartären för medelartärtryck (MAP) övervakning. (Material List, punkt 3).
- Placera en central venkateter för centrala venösa tryckmätning i den vänstra inre halsvenen.
- Sätt en urinblåsa kateter.
- Upprätthålla normotermi by varmlufts filtar och varma intravenösa vätskor.
- Övervaka CVP och intraarteriella blodtryck med hjälp av en avancerad bildskärm (Material List, punkt 4) under hela förfarandet.
- Bestämma en baslinje aktiverad koagulationstid (ACT) genom att dra ett blodprov och placera den i ACT mätaren.
- Dessutom, vid induktion administrera intravenös cefazolin 1 g, pantoprazol 40 mg och hydrokortison 300 mg.
- Inrätta nödvändiga övervakningen för bedövningsmedel ledningen:
- Framställning av apotek
- Bered melfalan (3,0 mg / kg kroppsvikt (maximal dos 220 mg) (Material List, punkt 9)) genom att snabbt injicera 10 ml av den medföljande spädningsvätskan direkt i flaskan med frystorkat pulver med en steril nål (20 G eller större nål diameter ) och spruta.
- Omedelbart skaka flaskan kraftigt tills en klar lösning erhålls. Detta ger en 5 mg / ml lösning av melfalan.
- Späd omedelbart den dos som skall administreras i NaCl 0,9% injektion, USP, till enkoncentration av högst 0,45 mg / ml.
- Komplett administration inom 60 min av beredning.
- Framställning om angiografi Room av interventionell radiolog (IR)
- Lägg ut de nödvändiga verktyg och förnödenheter (sterila) vid ett bord. (Materiallista, objekt 1a, 3,5,6,7,8,11).
- Täck patienten med sterila lakan.
- Placering av mantlarna genom IR
- Använda ultraljud vägledning för placering av mantlar i de interna jugularvenerna (IJV) både vänster och höger.
- Placera en 7,5 fristil trippel lumen intravenös kateter, 20 cm (materiallista, punkt 5) i den vänstra IJV. Detta hölje används av narkosläkaren för CVP mätning och infusion av sympatomimetiska läkemedel.
- Placera en 10F venösa åter kateter (Material List, punkt 1a) i rätt IJV. Detta hölje används för det venösa återlämnande av det filtrerade blodet efter extrakorporeal chemofiltration.
- Placera en 5F hölje i den vänstra gemensamma lårbensartären (CFA) (Material List, punkt 6).
Notera: Detta hölje används för koaxiellt placerade katetem att ingjuta det kemoterapeutiska medlet. - Placera en 18F mantel i den högra gemensamma lårbensvenen (CFV) (Material List, punkt 8) efter serie utvidgning med 8-10F och 12-14F dilatorer. Använd dilatorer för att justera införingsöppningen till rätt storlek för att så småningom riktigt placera 18F manteln. Obs: Detta hölje används för att införa dubbelballongkateter (Isolation aspiration kateter).
- Isolering av lever Vein och skapa en krets utanför kroppen
- Administrera heparin efter alla höljen har placerats; vid en initial dos på 300 IE / kg (Material List, punkt 11).
- Bibehålla den aktiverade koagulationstiden (ACT) över 50 sek under hela förfarandet med ytterligare heparin bolusdoser som krävs.
- Start norepinefrin (50 ml 0,2 mg / ml) 0,1 till 2 | j, g / kg / min och fenylefrin (50 ml 0,1 mg / ml) 0,1 till 2 | j, g / kg / min och vätsketillförsel (500 ml kristalloider) för att upprätthålla hemodynamiska parametrar close till en medelartärtryck (MAP) av 65 mm Hg, och urinproduktion av 0,5 ml / kg / h.
- Genom 5F manteln i den vänstra gemensamma lårbensartären, införa 2.7F mikrokateter (Material List, punkt 7) koaxiellt och placera den i rätt leverartären eller Lobar artärer med hjälp av angiografi övervakning.
- Genom 18F manteln i den högra gemensamma lårvenen, införa 16F dubbelballongkateter (Isolation aspiration kateter) och placera den med spetsen i höger förmak med hjälp av angiografi övervakning.
- Direkt efter placeringen av katetrar, fästa dessa till det extrakorporala systemet med hjälp av de särskilda anslutningspunkterna; den venösa återföringsledningen till manteln i IJV och utflödesledningar till isoleringen katetern.
- Starta centrifugal pump som beskrivs av tillverkaren:
Obs: Alla linjer är öppna nu och flöde körs över förbiledningen. - Efter intravenös infusion av 0,5 L kolloid lösning (Material List, punkt 13), blåsa upp den kraniala ballong med en 50% saltlösning och 50% kontrastmedel blandningen.
- Med det kaudala ballongen fortfarande tömd, långsamt dra tillbaka dubbelballongkatetern tills kraniala ballongen är vid korsningen av det högra förmaket och den underlägsna caval ven (IVC), precis ovanför den högra lever ven (ballongen är nu kilformade, som visas i fig 2).
- Blåsa den kaudala ballong med en blandning av 90% saltlösning och 10% kontrastmedel, tills sidokanterna på den uppblåsta ballongen börjar att bli utplånade av IVC.
Obs: Ballonger blåses med olika blandningar av kontrastmedel. Svans ballongen blåses upp för att hindra den nedre hålvenen ovanför njurvenerna, så att lever venöst utflöde isoleras f rom system venösa cirkulationen. En volym av maximal 38 ml kan injiceras i varje ballong. - Kontrollera placeringen av ballonger och utesluta läckage med venografi
- Utför venografi genom att injicera 20 ml kontrast (dvs jopromid 300) genom fönster porten på dubbelballong venös dubbelballongkateter med en hand injektion.
- Om däremot läckage syns, placera ballongerna eller ytterligare blåsa upp ballongerna och upprepa venografi som beskrivs i steg 2.6.11.1 (se figur 2).
Figur 2. Per-procedur angiogram. Venös dubbelballongkateter i sämre cava ven och arteriell infusion kateter i rätt leverartären. Retrograd kontrast injiceras via venkateter. Spolar från pre-procedur angiografi och embolisering är på plats.ww.jove.com/files/ftp_upload/53795/53795fig2large.jpg "target =" _ blank "> Klicka här för att se en större version av denna siffra.
- Stänga Circuit
- Ingjuta ytterligare 0,5 L av kolloid lösning. Säkerställa att de två chemofilters är stängda vid denna tidpunkt, medan förbilednings är öppen.
- Försök att åstadkomma tillräckligt flöde (Q = 400-500 ml / min) med säker tryck proximala (i allmänhet <-70 mmHg) och distala (<100 mmHg) av centrifugalpumpen (Material List, punkt 12).
- Titrera norepinefrin 0,1-2 | ig / kg / min och fenylefrin 0,1-2 | ig / kg / min och vätsketillförsel för att upprätthålla ett systoliskt BP av 160 mm Hg, och urinproduktion av 0,5 ml / kg / h.
- När tillräckliga flöden och tryck nås, öppnar filter en efter en.
Beakta: Passage av blod men filtren kommer hemofiltrate blodet och avlägsna huvuddelen av det kemoterapeutiska medlet. Hemofiltration inträffar under hela procedure såväl som i "wash-out" -period direkt efter kemoterapi-infusionsperioden. Under denna washout period, kemoterapeutiskt medel som återvänder från levervävnad, är "tvättas ut" från cirkulationen. - När ett systoliskt BP mellan 140-160 mm Hg har nåtts stänger bypassledningen.
Obs! Anestesiolog bör vara beredda att möta en blodtrycks till följd av minskningen av förspänning på grund av caval venocklusion, perifer vasodilatation från passage av blod genom chemofilters avlägsnande av vasoaktiva medel (t ex noradrenalin och fenylefrin) av chemofilters och möjligen vasodilaterande effekterna av endogen NO-produktion. Justera infusionshastigheter av noradrenalin och fenylefrin därmed upprätthålla en karta över 65 mmHg. - Kontrollera positioneringen av dubbelballongkateter genom att utföra en venografi (såsom beskrivs i steg 2.6.11.1).
- Utför en angiogram genom att injicera contrast (iopromid 300) genom katetem i leverartären att utesluta arteriell spasm. Om spasm ses, administrera 100-200 mikrogram nitroglycerin i leverartären (som också beskrivs i steg 1,1 och delsteg).
3. PHP ordningen II: Infusion av kemoterapi och washout-period
- Infusion av Melphalan
Obs: Efter placering av leveranssystem kretsen är infusion av melfalan i leverartären startade genom mikrokatetern.- När en stabil flödeshastighet är etablerad, är inget läckage närvarande och patientens blodtryck är stabilt, injicera melfalan vid en dos av 3 mg / kg in i rätt leverartären eller sekventiellt in i båda Lobar artärer.
- Starta inte kemoterapi infusion tills kartan är över 65 mmHg.
- Injicera drogen i doser om 100 ml med användning av en autoinjektor med en hastighet av 0,4 cm ^ / s, under ca 30 min, until den fullständiga dosen injiceras.
- Under infusion, med jämna mellanrum, utföra en angiografi att övervaka förekomsten av vasospasm och positionen och kontrollera inflation av dubbelballongkateter med kontrastspolning. (Se steg 2.6.11.1 (venografi) och 1,1 och 2.7.9 (angiografi) för information om kontrastmedlet).
- I händelse av vasospasm, administrera nitro-glycerin (100-200 | j, g).
- Efter 30 minuter av kemoterapeutiska infusion fortsätta hemofiltration under ytterligare 30 min washout period (se not i steg 2.7.5).
- Administrera 10 mg iv morfin för postoperativ smärtkontroll.
- Efter washout period sakta tömma de två ballonger i cava ven.
- När en stabil flödeshastighet är etablerad, är inget läckage närvarande och patientens blodtryck är stabilt, injicera melfalan vid en dos av 3 mg / kg in i rätt leverartären eller sekventiellt in i båda Lobar artärer.
- Slutet av Infusion och borttagning av katetrar
- Vid slutet av wash-out period, tömma den extrakorporeala kretsen så mycket som möjligt och sedan stoppa den extrakorporeala perfusionen.
- Stoppa centrifugegal pump och koppla bort rören.
- Ta bort den dubbla ballongkateter och infusionsmikrokatetern, men lämna åtkomst slidor på plats tills koaguleringen normaliseras. En vaskulär tillslutningsanordningen kan placeras i den gemensamma lårbensartären för att uppnå hemostas.
- Håll retur kateter i rätt IJV på plats tills koagulering profil normaliseras.
- Hålla 7,5 fristil trippellumen intravenös kateter i vänster IJV på plats för detta kan användas på Post anestesi Care Unit (pacu).
- Slut på Anestesi och Heparinisering
Obs: Utför följande steg i slutet av förfarandet, när den automatiska transfusionen är klar.- Stäng och ta bort bypasskretsen.
- Stoppa infusion av noradrenalin och fenylefrin omedelbart efter dubbelballong deflation. Detta är möjligt tack vare återvändande tillräcklig förspänning till höger hjärta och uppsägning av chemofiltration. Normalisera koagulering med protamin (1: 1), färskfrusen plasma och / eller kryoprecipitat med eller utan transfusion av trombocyter. Kontrollera ACT efteråt.
- Efter hemodynamisk stabilisering och uppsägning av noradrenalin och fenylefrin infusion, avsluta anestesi underhåll medicinering.
- Efter det att patienten har återvänt till spontanandning och medvetande, extubera trakea hos patienten.
- Överför patienten till pacu under 24 h för övervakning av vitala funktioner (blodtryck och koagulationsparametrar).
- Ta kärl manteln när trombocytantal> 50 x 10 9 / L, APTT <1,5 x normala och INR <1.5. Applicera manuell kompression för att uppnå hemostas och tillämpa ett tryckförband över båda ljumskarna.
- Postoperativ vård
- Övervaka patienter vid pacu för första 24 h efter ingreppet.
- Kontrollera hemostas-stället i kateter insertipå och övervaka puls, blodtryck, temperatur, ventilation, vätskebalans och smärtvärden samt koagulering.
- Överföra patienten till den postoperativa avdelningen under 1-2 dagar.
- Ut patienten vid postoperativa dagen 2 av 3, efter en sista hematologi och kemi blodprov. Kontrollera om levertoxicitet och skapa en grund för uppföljning av toxicitet - protrombintid (PT) inom två sekunder av den övre normalgränsen, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) inom normalområdet, trombocyter> 75.000 / mm 3 utan trombocyter transfusion eller> 100000 / mm3 med transfusion, hemoglobin> 10 g / dl (> 6,2 mmol / L) och aspartataminotransferas och alaninaminotransferas (AST / ALT) återvände till inom 10% av baslinjenivåer.
- Administrera kolonistimulerande tillväxtfaktor stöd (pegfilgastrim, 0,6 ml engångsspruta) vid utskrivning eller inom 48 timmar efter PHP behandling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kunskap om PHP bygger på små fas I och II-studier och fallserier och en ny större fas studie III; en översikt över publicerade resultat visas i tabell 1. Ett papper diskuterar anestesiologi förfarande, hemodynamiska och metaboliska aspekter av behandlingen. Dock inga överlevnadsdata rapporteras. 22 Tre större prövningar som rapporterats, ingår metastaserad leversjukdom från olika primära tumörer och resultatet är därför svåra att tolka. 16,22 Den första manuskript publicerades 1994 och 5-FU och doxorubicin var används. 20,23 Publicerad totala svarsfrekvensen varierar mellan 30 och 90% och begränsade uppgifter om överlevnadsdata rapporteras. En nyligen genomförd fas III-studie som jämför PHP till bästa alternativ vård (BAC) för patienter med levermetastaser av uvealt melanom, rapporterar förbättrad lever progressionsfri överlevnad 7 månader jämfört med 1,6 månader förden grupp som fick BAC (p <0,0001). 17 I PHP grupp 36% av patienterna hade en partiell respons och ytterligare 52% hade en stabil sjukdom. Ingen signifikant skillnad i medianöverlevnad observerades (10 månader), förmodligen eftersom patienter i BAC-gruppen kan crossover till PHP behandling. 17
Rapporterade peri-procedur händelser (under förfarandet fram till 72 h efter ingreppet) inkluderade trombocytopeni (74%) och anemi (60%), ofta behandlas med transfusion. Även procedurrelaterade hypotension och leverartär spasmer observerades, vilket skulle kunna behandlas med vasopressorer och nitroglycerin respektive. Fyra dödsfall (4% dödlighet) rapporterades; två benmärgssuppression förknippas-neutropeni och streptokock sepsis -. en på grund av progressiv leversvikt och en från gastrisk perforering 17
Inledande studier där utförda med den 1: a generationen filter, med en 77% (medelvärde) filter extraktion effektivitet. 16 filteruppsättning och tillhörande protokoll justerades till följd av förekommande komplikationer. Studier som använder den första generationen filtret också rapportera grad 3 och 4 koagulopati, möjligen relaterade till konsumtion av koagulationsfaktorer av filtren. 17,22 Baserat på dessa upptäckter, var en 2: a generationens filter frånutvecklats, som är tillgänglig sedan april 2012. I prekliniska studier filter effekten var 98%. Det kemoterapeutiska medlet valt för PHP förfarande är melfalan, eftersom det har tidigare visat sig vara effektiv vid behandling av olika typer av levermetastaser, utan att vara hepatotoxiska, även när de administreras i myeloablativa doser. 7,22 Melfalan är ett alkyleringsmedel med kvävesenapsgrupp. Det lägger en alkylgrupp till DNA, störande normal mitos i snabbt delande celler genom att skada den ursprungliga strukturen. 24 Lägga andra kemoterapeutiska medel såsom 5-fluorouracil (5-FU) och leukovorin 25, oxaliplatin 26 eller TNF 11 förbättrade inte svarsfrekvensen och en ökning i levertoxicitet observerades i de flesta studier. 27
För att undersöka effekt och säkerhet av detta förfarande med 2: a generationens filter hos patienter med unresectable levermetastaser av uvealt melanom eller kolorektal cancer, två fas II-studier har inletts vid Leiden University Medical Center och Erasmus MC Cancer Institute (NTR4112 respektive NTR4050). Primärt effektmått är svarsfrekvensen enligt RECIST 1.1 kriterier för CT / MR-skanningar. Sekundära effektmått är säkerhet, toxicitet enligt CTCAE 4.0 (totalt) överlevnad och (lever) progressionsfri överlevnad och responsduration. Hittills har 27 patienter behandlats och det har inte funnits någon PHP relaterad dödlighet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Patienter med icke resektabel levermetastaser kan behandlas med systemisk terapi. För patienter med metastaserad uvealt melanom, är ingen vanlig systemisk terapi tillgängliga och immunoterapi eller målinriktad terapi har ännu inte kunnat visa förbättrad överlevnad. Isolerade lever perfusion har visat sig vara en effektiv behandling för patienter med icke resektabel uveala melanom metastaser begränsade till levern. 9,28 för kolorektal cancer metastaser flera terapeutiska system alternativ finns, men vissa patienter framsteg under dessa regimer eller inte tolererar denna behandling på grund av toxicitet. Under 2009, Van Iersel och kollegor rapporterade en medianöverlevnaden av 25,0 månader för patienter som behandlats med en IHP förfarande mot 21,7 månader efter behandling med systemisk terapi. Även om det inte signifikant, det visar en trend mot nytta av en IHP förfarande mot Kairo-1 cykler av systemisk kemoterapi. 29
t "> IHP är en komplex kirurgiska ingrepp och på grund av komplexiteten, tiden på sjukhus och tillhörande sjuklighet och dödlighet aldrig vunnit bred acceptans. På grund av de lovande resultat, var en mindre invasiv perkutan utvecklat. På grund av hemodynamiska pertubations under förfarandet och efter procedur hematologisk toxicitet, är patientens val av stor betydelse. Patienter med WHO status 0 och 1, ingen eller begränsad hjärt riskfaktorer och konserverade leverfunktioner kan väljas för PHP behandling. på grund av den höga doser cellgifter, det finns en risk av leversvikt och därför inte mer än 60% av levervolym bör ersättas med tumör. En annan viktig aspekt av PHP förfarande är anestesi hantering av patienten och särskilt kontroll av blodtrycket. 30 Under förfarandet sker övergående hypotension på grund av till den minskning av förspänningen på grund av caval venocklusion och perifer vasodilatation från passage av blod rakt igenomH chemofilters (hemofiltrering) och avlägsnande av vasoaktiva medel (t ex noradrenalin och fenylefrin) av de chemofilters. Ravikumar et al. Först beskrevs perkutan lever ven isolering och infusion av kemoterapi och åtföljande övergående hypotension efter ballong inflation i 79% av de förfaranden och vikten av att förutse denna händelse. 14 En andra period av hypotension inträffar efter flödet avleds genom kol-aktiverade filter. 17,23 Denna hypotension är kortvarig och svarar bra på administration av vätskor och Sympatico-mimetika.Även en filter utvinning grad på 77% (generation 1 filter) har observerats, fortfarande små systemläckage melfalan uppstår, vilket leder till myelosuppression. Detta har rapporterats i de flesta fall i litteraturen, är övergående natur och väl hanterbara med GCSF tillväxtfaktor och / eller blodprodukter, främst på en öppenvårdenbasis. 16,17,19 nadir av cytopeni allmänhet nått 10-14 dagar efter PHP. Därför regelbundna blodprov under de första två veckorna efter PHP är obligatoriska. 2: a generationens filter som för närvarande används, minskar förhoppningsvis toxicitet genom en ökad filter extraktion.
Under förfarandet, är lagarbete och tydlig kommunikation av yttersta vikt. Proceduren utförs bäst av ett team med välutbildade medlemmar. Under PHP förfaranden vårt sjukhus, fungerar interventionell radiolog som lagledare.
Aktuell status för PHP vid behandling av lever maligniteter är ännu inte avgjort, men en nyligen publicerad fas III-studie visade förbättrad progressionsfri överlevnad. Framtida studier kommer också att behöva bevisa att PHP kan integreras i behandlingsstrategi för andra typer av maligniteter. Den korta sjukhusvistelse efter ingreppet, vilket indikerar toleransen fördetta förfarande, och hanterbara komplikationer stöder pågående forskning av PHP vid behandling av cancer begränsad till levern.
Sammanfattningsvis är PHP en väl tolererad lokal terapi för patienter med icke resektabel levermetastaser. Överlevnad och varaktighet av respons undersöks i olika studier.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | 602001 and 602002 | Item no. 1 |
| Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1a | |
| 10F Venous Return Catheter | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Hemofiltration Cartridges | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1b | |
| Circuit components | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Level-1 rapid fluid management system | Smiths Medical | Item no. 2 | |
| 22 G arterial line | Arrow International Inc. / Teleflex Inc.,Dublin, Ireland | Item no. 3 | |
| Vigileo, Monitor | Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA | Item no. 4 | |
| 7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm | Vygon, Valkenswaard, Nederland | Item no. 5 | |
| 5F sheath | Item no. 6 | ||
| 2.7 Progreat microcatheter | Terumo, Tokyo, Japan | MC-PP27131 | Item no. 7 |
| 18F sheath | Item no. 8 | ||
| Auto-injector Medrad Mark V ProVis | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System | Item no. 9 |
| Melphalan | Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland | Item no. 10 | |
| Heparin LEO, 5,000 IE/ml | LEO Pharma AB, Denmark | Item no. 11 | |
| Centrifugal pump | Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS | Item no. 12 | |
| Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) | Item no. 13 | ||
| Iopromide 300, Ultravist | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Item no. 14 | |
| Detachable coil, Interlock | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | Item no. 15 | |
| Vascular plug, Amplatzer 4 | St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA | Item no. 16 |
References
- Jovanovic, P., et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 6 (7), 1230-1244 (2013).
- Taylor, I., Bennett, R., Sherriff, S. The blood supply of colorectal liver metastases. Br J Cancer. 38 (6), 749-756 (1978).
- van de Velde, C. J., et al. A successful technique of in vivo isolated liver perfusion in pigs. J Surg Res. 41 (6), 593-599 (1986).
- Vahrmeijer, A. L., Der Eb, M. M. V. an, Van Dierendonck, J. H., Kuppen, P. J., Van De Velde, C. J. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases? Semin Surg Oncol. 14 (3), 262-268 (1998).
- Vahrmeijer, A. L., van de Velde, C. J., Hartgrink, H. H., Tollenaar, R. A. Treatment of melanoma metastases confined to the liver and future perspectives. Dig Surg. 25 (6), 467-472 (2008).
- Ben-Shabat, I., et al. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma. J Vis Exp. (95), e52490 (2015).
- Vahrmeijer, A. L., et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer. 82 (9), 1539-1546 (2000).
- Rothbarth, J., et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg. 90 (11), 1391-1397 (2003).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 15 (7), 1891-1898 (2008).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients. Ann Oncol. 19 (6), 1127-1134 (2008).
- Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res. 6 (8), 3062-3070 (2000).
- Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Ann Surg Oncol. 21 (2), 466-472 (2014).
- Curley, S. A., et al. Increased doxorubicin levels in hepatic tumors with reduced systemic drug exposure achieved with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration. Cancer Chemother Pharmacol. 33 (3), 251-257 (1993).
- Ravikumar, T. S., et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. J Clin Oncol. 12 (12), 2723-2736 (1994).
- Lillemoe, H. A., Alexander, H. R. Jr Current Status of Percutaneous Hepatic Perfusion as Regional Treatment for Patients with Unresectable Hepatic Metastases: A Review. Am Oncology and Hematology Rev. (15-23), (2014).
- Pingpank, J. F., et al. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies. J Clin Oncol. 23 (15), 3465-3474 (2005).
- Fitzpatrick, M., et al. Use of partial venovenous cardiopulmonary bypass in percutaneous hepatic perfusion for patients with diffuse, isolated liver metastases: a case series. J Cardiothorac Vasc Anesth. 28 (3), 647-651 (2014).
- Forster, M. R., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable metastatic melanoma or sarcoma to the liver: a single institution experience. J Surg Oncol. 109 (5), 434-439 (2014).
- Deneve, J. L., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable isolated hepatic metastases from sarcoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 35 (6), 1480-1487 (2012).
- Kandarpa, K., Machan, L. Handbook of Interventional Radiologic Procedures. , 4th edn, Lippincott Williams & Wilkins. 269-270 (2011).
- Hofmann, H., et al. Unresectable isolated hepatic metastases from solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a case report of chemosaturation with high-dose melphalan. Pancreatology. 14 (6), 546-549 (2014).
- Miao, N., et al. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations. Ann Surg Oncol. 15 (3), 815-823 (2008).
- Vogl, T. J., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. 186 (10), 937-944 (2014).
- Pingpank, J. F., et al. A phase III random assignment trial comparing percutaneous hepatic perfusion with melphalan (PHP-mel) to standard of care for patients with hepatic metastases from metastatic ocular or cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 28, 18s (2010).
- Rothbarth, J., Vahrmeijer, A. L., Mulder, G. J. Modulation of cytostatic efficacy of melphalan by glutathione: mechanisms and efficacy. Chem Biol Interact. 140 (2), 93-107 (2002).
- Bartlett, D. L., Libutti, S. K., Figg, W. D., Fraker, D. L., Alexander, H. R. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery. 129 (2), 176-187 (2001).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with oxaliplatin combined with 100 mg melphalan in patients with metastases confined to the liver: A phase I study. Eur J Surg Oncol. , (2014).
- Rothbarth, J., Tollenaar, R. A., van de Velde, C. J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 6 (4), 553-565 (2006).
- van Etten, B., de Wilt, J. H., Brunstein, F., Eggermont, A. M., Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases. Eur J Surg Oncol. 35 (5), 539-545 (2009).
- van Iersel, L. B., et al. Management of isolated nonresectable liver metastases in colorectal cancer patients: a case-control study of isolated hepatic perfusion with melphalan versus systemic chemotherapy. Ann Oncol. 21 (8), 1662-1667 (2010).
