Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Perkutan Lever Perfusjons (PHP) med melfalan som en behandling for unresectable metastaser begrenset til leveren

Published: July 31, 2016 doi: 10.3791/53795
Automatic Translation
1, 2, 3, 4, 2, 3, 5, 6, 1, 1
1Department of Surgery, Leiden University Medical Centre, 2Department of Radiology, Leiden University Medical Centre, 3Department of Anesthesiology, Leiden University Medical Centre, 4Department of Extracorporeal Circulation, Leiden University Medical Centre, 5Department of Medical Oncology, Leiden University Medical Centre, 6Department of Surgery, Erasmus MC Cancer Institute

Summary

I dette manuskriptet, beskriver vi perkutan isolert nedsatt perfusjon med samtidig chemofiltration som behandling for unresectable levermetastaser. Denne prosedyren er utført under narkose i angiosuite av et erfarent team, som består av en intervensjons radiolog, en klinisk perfusjonist og anestesilege.

Abstract

Inoperabel levermetastaser fra kolorektal kreft kan behandles med systemisk kjemoterapi, med formål å begrense sykdommen, forlenge overlevelse eller slå unresectable metastaser til resektable seg. Noen pasienter lider imidlertid av bivirkninger eller progresjon i henhold til systemisk behandling. For pasienter med spredning uveal melanom det finnes ingen standard systemisk behandling alternativer. For pasienter uten ekstrahepatisk sykdom, kan isolert lever perfusjon (IHP) aktivere lokal sykdomskontroll med begrensede systemiske bivirkninger. Tidligere ble dette gjort ved åpen kirurgi med tilfredsstillende resultater, men sykelighet og dødelighet i forbindelse med den åpne prosedyre, forbudt en utstrakt anvendelse. Derfor ble perkutan lever perfusjon (PHP) med samtidig chemofiltration utviklet. Foruten avtagende sykelighet og dødelighet, kan denne fremgangsmåten gjentas, forhåpentligvis føre til en høyere responsrate og forbedret overlevelse (ved lokal kontroll av sykdom). Under PHP, kattheters er plassert i riktig leverarterien, for å tilføre det kjemoterapeutiske middel, og i den nedre cava venen til å suge blod chemosaturated returnerer gjennom hepatiske årer. Den cava venekateter er en dobbeltballongkateter som forbyr lekkasje til den systemiske sirkulasjonen. Blodet retur fra lever vener suges gjennom kateteret fenestrations og deretter perfused gjennom en ekstra kroppsfiltreringssystem. Etter filtrering blir blod returneres til pasienten av en tredje kateter i den høyre indre halsvene. Under PHP en høy dose av melfalan blir infusert i leveren, som er toksisk og vil føre til livstruende komplikasjoner når de administreres systemisk. På grunn av den signifikante hemodynamiske ustabilitet som følge av kombinasjonen av cava veneokklusjon og chemofiltration, hemodynamisk overvåkning og hemodynamiske støtte er av avgjørende betydning under denne komplisert prosedyre.

Introduction

Reseksjon av maligne svulster er første valg av behandling for både grunnskole og videregående lever maligniteter. Men en stor andel av pasienter som ikke er kandidater for kirurgi på grunn av forlenget sykdom eller plassering av metastaser. For pasienter med inoperabel metastaser fra kolorektal kreft, er systemisk behandling ofte foretrukket behandling. Levermetastaser fra uveal melanom er ofte små og diffust spredt over hele leveren. Ingen standard systemisk behandling er tilgjengelig for denne pasientgruppen. Lokal terapi kan være et alternativ til systemisk behandling, i tilfelle metastaser er begrenset til leveren.

På grunn av den spesifikke vaskulære anatomi av leveren, kan dette organ være isolert fra den systemiske sirkulasjon. Dette gjør perfusjon av leveren med høydose kjemoterapi (IHP, isolert nedsatt perfusjon). Dessuten lever malignitet har en dominerende eller eksklusive vaskulær forsyning fra hepatic arterie, blir mens 70-80% av tilførsel av den ikke-tumor leveren parenchyma avledet fra portalvenen. 1, 2 Denne teknikken ble utviklet over tyve år siden, for å behandle pasienter med inoperabel metastaser fra forskjellige primære opprinnelse. 3, 4 Spesielt uveal melanom pasienter med metastaser i leveren kan være kandidater for IHP fordi metastaser er ofte små og spredt over hele leveren, og i dag ingen standard systemisk behandling er tilgjengelig. 5, 6

Prinsippet for IHP er til midlertidig å isolere leveren fra den systemiske sirkulasjon og perfuse organet med en høy dose av kjemoterapi, som fører til høy lokal medikament eksponering med begrensede systemiske bivirkninger. 7 Denne høye dose av kjemoterapi ville være toksisk og føre til komplikasjoner når administrert systemisk. Flertallet av IHP studiene ble utført med melfalan, og har undersøkt behandling av lever metastasi. s fra pasienter med kolorektal kreft, samt pasienter med Uveal melanoma metastaser 8,9 Flere studier av IHP under åpen kirurgi tyder på at denne behandlingen kan være effektive: 50-59% tumor responsrate (delvis og fullstendig respons) for behandling av kolorektal kreft og en 68% tumorresponsrate for pasienter med metastatisk melanom uveal er blitt rapportert. 8,10,11,12 til tross for disse behandlingsresultater, denne fremgangsmåte aldri fått bred aksept, på grunn av kompleksiteten av prosedyren, varigheten av sykehuset bo og tilhørende sykelighet og dødelighet.

Perkutan lever perfusjon (PHP) tilbyr en minimal invasiv alternativ til IHP og ble første gang påvist i en svine-modell i 1993 ved hjelp av doxorubicin 13 og den første i menneskehetens studie ble utført av Ravikumar et al. i 1994. 14 På grunn av manglende effekt av behandling, ble teknikken i stor grad forlatt til begynnelsen av 2000-tallet da det wsom re-evaluert i National Cancer Institute (NCI) i USA. 15 Under PHP er et kateter plassert perkutan i riktig leverpulsåren via lårarterie å sette mot kjemoterapeutiske agent. Et andre kateter er plassert i den nedre cava venen via lårvenen for å aspirere den hepatiske chemosaturated utstrømningen (se PHP-kretsen i figur 1). Isolasjon aspirasjon kateter plassert i cava vene er en dobbeltballongkateter, som forbyr lekkasje til den systemiske sirkulasjonen. Det aspirerte blod chemosaturated filtreres ved en dobbelt kull filter og tilbake til pasienten av en tredje kateter plassert i den indre halsvene. Pasienten er innlagt på sykehuset med en lengde på opphold på ~ 3 dager. PHP-prosedyren er utført i en angiografi rom under narkose av en godt trent tverrfaglig team bestående av en dedikert intervensjons radiolog, anestesilege og en ekstra perfusioNIST. En kirurgisk onkolog og medisinsk onkolog er også medlemmer av denne tverrfaglige team, og spesielt fokusere på å informere pasienten, pasientens valg og postoperativ behandling.

Figur 1
Figur 1. Skjematisk bilde av PHP kretsen. Dette tallet viser oppsett av PHP krets. Det viser en isolert nedsatt perfusjon kretsen med ekstra kroppsbypassledning. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Denne minimalt invasiv prosedyre er forbundet med mindre operativ sykelighet og kan gjentas flere ganger (minst opp til 4 ganger). Dessuten tar det bare ca 3 til 4 timer og pasienten utvinning er rask. Fordelen med PHP er det faktum at alle størrelser av metastaser kan behandles, og mikrometastaser blir treated også. Også plasseringen av metastaser, i nærheten av vaskulære strukturer og galleganger, er ikke en kontraindikasjon for PHP. Innledende studier ble utført med den 1. generasjon filter, med en 77% (gjennomsnitt) filter utvinning effektivitet. 16 Nylig, resultatene av en fase III-studie ble publisert av Hughes et al. Viser en betydelig forbedring av lever progresjonsfri overlevelse i uveal melanom pasienter med levermetastaser behandlet med PHP sammenlignet med beste alternativ omsorg. 17

Siden april 2012 en 2. generasjon filter er tilgjengelig. I prekliniske studier med 2. generasjon filter er å trekke ut 98% av melfalan. Flere studier og case-serien undersøker PHP for flere indikasjoner har blitt publisert, men bortsett fra den siste publisering fase III studie, overlevelse er ikke mye blitt analysert. 16,18,19,20 I den foreliggende undersøkelsen, fokuserer vi på intervensjons radiology prosedyre, samt anestesibehandling og den ekstra kropps sirkulasjonen som brukes under denne prosedyren for å lette bruken av denne behandling i andre medisinske sentre.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Merk: Etter at en pasient oppfylte alle inklusjonskriteriene og ble nøye vurdert av en medisinsk onkolog, kirurg og anestesilege, ble en pasient inkludert i studien. Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke. Begge kliniske studier ble godkjent av den lokale Medical Ethics Committee av Leiden University Medical Centre, og er utført i samsvar med de etiske standarder for Helsinki-deklarasjonen.

1. Pre-prosessuelle angiografi ved Intervensjons Radiolog

  1. I forberedelsene til PHP prosedyre, utføre en pre-prosessuelle angiografi 20 flere dager før PHP for arteriell anatomi kartlegging. Under denne prosedyren utføre angiografi av den overlegne mesenteric arterie (SMA), cøliaki stammen og leverarterier. 21
    1. Under angiografi, bruke kontrastmiddel ved hjelp av en pumpe injektor inn i de vanlige leverblod og lobar arterier ved hjelp av en 2.4F eller 2.7F mikrokateter. (Materialliste, punkt 7).
    2. Injisere 15 ml ikke-fortynnet kontrast (iopromid 300) (materialliste, punkt 14) med en hastighet på 5 ml / sek for angiografi fra vanlige leverpulsåren og 12 ml på 3 ml / sek for lobar injeksjoner. 21
    3. Avgrense nedsatt vaskulær anatomi og vaskulære svulst tilførselen ved å injisere kontrast som beskrevet i trinn 1.1.2. 21
    4. Bestemme risikoen for tilbakeløp av det kjemoterapeutiske middel til hepatico-enterisk anastomose (for eksempel gastroduodenal eller høyre gastrisk arterie). 21 Identifisere vaskulære varianter, slik som en avvikende høyre eller venstre leverarterien. 21
    5. I tilfelle av en mulig risiko for tilbakeløpskjøling, hvis det er mindre enn ~ 1 cm av passende leverarterien distalt for gastroduodenale arterie (GDA), embolize denne arterien med avtagbare microcoils eller vaskulær plugg (Materialliste, element 15 og 16). Også embolize andre mage- og / eller enteriske anastomose for å forhindre strømning av chemotheraputic narkotika til andre strukturer. 21
    6. Embolize arterielle grener distale av infusjonsstedet med vaskulær forsyning til magen, bukspyttkjertelen og tarmene av membran. 21

2. PHP Prosedyre I: Forberedelse og skape en Perfusjons Circuit

  1. Forberedelse av Extra Corp perfusjonist (ECP)
    1. Samle chemosaturation tubingpack, chemofilters og sentrifugalpumpe. (Material List, elementer 1b og 12) Disse elementene er pakket i esken gitt av produsenten.
    2. Skyll komplett ekstrakorporal krets med CO 2 gass.
    3. Prime kretsen med NaCl 0,9% og heparin (2000 IU / L) med filtrene.
      1. Skyll den ekstrakorporale system med 6 l av heparinisert 0,9% NaCl, først ved hjelp av tyngdekraften som en primeline allerede er tilstede i systemet. Etter at kullfiltre er fullt hydrert, bruker sentrifugal pUMP å legge mer press på filtrene, for å fjerne de gjenværende gassbobler.
        Merk: En liten hammer kan brukes til å fjerne gassbobler ved vibrasjoner og resonans.
        1. Prime dobbeltballongkateter linje og bypassledning.
        2. Prime venstre chemofilter (med en L) og de-boble, deretter prime riktig chemofilter (med en L) og de-boble.
        3. Hydrate chemofilters (3 L per patron) etter innledende priming av systemet langsomt. Dette kan ta 10-20 min per chemofilter.
        4. Prime boble felle (arteriell filter).
    4. Sjekk og kalibrere forbruk sensorer og trykkskjermer, som er programmert i sentrifugalpumpe programvare-menyen, i henhold til produsentens instruksjoner.
  2. Pasient Forberedelse på Angiografi Room av anestesilege
    1. Sett opp den nødvendige overvåking for bedøvelse ledelse:
      1. Plasser et blodtrykk band for ikke-invasiv blodtrykksmåle EKGelektroder på pasientens bryst for EKG-overvåking samt SaO 2 overvåking.
    2. Plasser en Bispectral indeks Scale (BIS) sensoren på pasientens panne for å måle pasientens anestesidybden, i dette tilfelle anestesilegen er vant til å arbeide sammen med denne.
    3. Sett opp ventilasjon i henhold til produsentens instruksjoner, inkludert ET-CO 2 via ventilasjons maskinen og endotrakealtuben. Plasser de ventile maskinen på motsatt side av pasienten, hvor IR står, som beskrevet av produsenten.
    4. Plasser pasienten på angiografi bordet og direkte dekke pasienten med en varm luft teppe tilgjengeleg normothermia.
    5. Plasser en perifer venøs tilgang i en høyre arm vene for administrasjon av iv anestesi og iv væsker.
    6. Indusere anestesi (med anestetika ved anestesilege preferanser), utføre endotrakeal intubasjon og starte intermittent overtrykksventilasjon (IPPV).
    7. Opprettholde anestesi til en BIS = 50, MAP = 65 mmHg, normuria på 0,5 ml / kg / time.
    8. Plasser en nasofaryngeal kroppstemperatur termometer.
    9. Plasser Train of fire (TOF) elektroder for nevromuskulær blokade overvåking som beskrevet i produsentens instruksjoner (på anestesilegen preferanse).
    10. Sett opp og forberede en rask væske styringssystem / eller væske varmere (Material List, punkt 2) som beskrevet i produsentens instruksjoner.
    11. Slå på avansert skjerm (Material List, punkt 4) og koble alle kabler.
    12. Sett inn en 22 G arteriell linje i venstre radial arterie for gjennomsnittlig arterietrykk (MAP) overvåking. (Material List, punkt 3).
    13. Plasser et sentralt venekateter for sentral venetrykkmåling i venstre indre halsvene.
    14. Sett inn en urinblæren kateter.
    15. Oppretthold normothermia by varmlufts tepper og varme intravenøs væske.
    16. Monitor CVP og intraarteriell blodtrykk ved hjelp av en avansert skjerm (Material List, punkt 4) gjennom hele prosedyren.
    17. Bestem en baseline aktivert koagulasjonstid (ACT) ved å tegne en blodprøve og plassere den i ACT meter.
    18. I tillegg, ved induksjon administrere intravenøs cefazolin 1 g, Pantoprazol 40 mg og 300 mg hydrokortison.
  3. Forberedelse av farmasøyt
    1. Rekonstituer melfalan (3,0 mg / kg kroppsvekt (maksimal dose 220 ​​mg) (Materialliste, punkt 9)) ved hurtig injeksjon av 10 ml av den medfølgende væsken direkte inn i hetteglasset med lyofilisert pulver ved hjelp av en steril nål (20 G eller større nål diameter ) og sprøyte.
    2. Umiddelbart riste flasken kraftig inntil en klar oppløsning er oppnådd. Dette gir en 5 mg / ml oppløsning av melfalan.
    3. dosen umiddelbart fortynnet skal administreres i NaCl 0,9% injeksjon, USP, til enkonsentrasjon som ikke er større enn 0,45 mg / ml.
    4. Komplett administrasjon innen 60 min etter tilberedning.
  4. Forberedelse på Angiografi Room av Intervensjons Radiolog (IR)
    1. Legg ut de nødvendige verktøy og rekvisita (sterilt) ved et bord. (Materialer List, varer 1a, 3,5,6,7,8,11).
    2. Dekk pasienten med sterile laken.
  5. Plassering av kappene av IR
    1. Bruk ultralyd veiledning for plassering av hylser i vena jugularis interna (IJV) både venstre og høyre.
    2. Plasser en 7,5 km fristil trippel lumen venekateter, 20 cm (materialliste, punkt 5) i venstre IJV. Dette skjede brukes av anestesilege for CVP måling og infusjon av sympatomimetiske legemidler.
    3. Plasser en 10F venøs retur kateter (Material List, Sak 1a) i riktig IJV. Denne kappe er anvendt for den venøse retur av det filtrerte blod etter ekstrakorporal chemofiltration.
    4. Plasser en 5F skjede i den venstre felles lårarterie (CFA) (Material List, Sak 6).
      Merk: Denne kappe er brukt for koaksialt plassert mikrokateteret for å tilføre det kjemoterapeutiske middel.
    5. Plasser en 18F skjede inn i høyre felles femoralvenepunksjon (CFV) (Material List, punkt 8) etter serie utvidelse med 8-10F og 12-14F dilators. Bruk dilators å justere innføringsåpningen til riktig størrelse til slutt skal plassere 18F skjede. Merk: Dette skjede blir brukt til å introdusere den doble ballongkateter (Isolation aspire kateter).
  6. Isolasjon av lever Vein og lage en krets utenfor kroppen
    1. Administrere heparin etter alle hylser har blitt plassert; med en startdose på 300 IE / kg (Material List, punkt 11).
    2. Opprettholde aktivert koagulasjonstid (ACT) over 50 sekunder under hele prosedyren med flere heparin bolusdoser etter behov.
    3. Start noradrenalin (50 ml 0,2 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min og fenylefrin (50 ml 0,1 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min og væsketilførsel (500 ml krystalloider) for å opprettholde hemodynamiske parametere i nabo til en gjennomsnittlig arterietrykk (MAP) på 65 mmHg, og urinmengde på 0,5 ml / kg / time.
    4. Gjennom 5F skjede i venstre felles lårarterie, innføre 2.7F mikrokateter (Material List, pkt 7) co-aksialt og plassere den i riktig leverblod eller lobar arterier ved hjelp av angiografi overvåking.
    5. Gjennom 18F skjede i riktig felles femoralvenepunksjon, introdusere 16F dobbeltballongkateter (Isolation aspire kateter) og plasser den med spissen i høyre atrium ved hjelp av angiografi overvåking.
    6. Rett etter plassering av kateter, feste disse til ekstra systemet med de spesielle tilkoblingspunkter; den venøse returledningen til kappen i den IJV og de utstrømmende linjene til isolasjon kateteret.
    7. Start centrifugal pumpen som beskrevet av produsenten:
      Merk: Alle linjer er åpne nå, og flyten er i gang i løpet av bypassledning.
    8. Etter intravenøs infusjon av 0,5 L kolloid løsning (Material List, Sak 13), blåse opp kranie ballong med en 50% saltvann og 50% kontrastmidler blanding.
    9. Med hale ballongen fortsatt nedpakket, sakte trekke dobbelt ballongkateter til kranie ballongen er ved krysset mellom høyre atrium og mindreverdig cava vene (IVC), like over høyre levervenen (ballongen er nå kileformet, som illustrert i figur 2).
    10. Blåse hale ballong med en blanding av 90% saltoppløsning og 10% kontrastmidler inntil sidekantene av den oppblåste ballongen begynner å bli visket ut ved IVC.
      Note: Ballonger blåses opp med ulike blandinger av kontrastmidler. Den kaudale ballongen er blåst opp for å hindre den nedre vena cava over nyre årer, slik at lever venøs utstrømning isoleres f rom systemisk venøs sirkulasjon. Et volum på 38 ml maksimal kan injiseres inn i hver ballong.
    11. Sjekk plassering av ballonger og utelukke lekkasje med venografi
      1. Utfør venography ved å injisere 20 ml kontrast (dvs. iopromid 300) gjennom fenestration porten på dobbel ballong venedobbeltballongkateter ved hjelp av en hånd injeksjon.
    12. Hvis kontrast lekkasje blir sett, omplassere ballongene eller videre blåse opp ballonger og gjenta venography som beskrevet i trinn 2.6.11.1 (se figur 2).

Figur 2
Figur 2. Per-prosessuelle angiografi. Venøs dobbeltballongkateter i dårligere cava venen og arteriell infusjon kateter i riktig leverpulsåren. Retrograd kontrast injiseres via det venøse kateteret. Coils fra pre-prosessuelle angiografi og embolisering er på plass.ww.jove.com/files/ftp_upload/53795/53795fig2large.jpg "target =" _ blank "> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

  1. Lukke Circuit
    1. Tilfører en annen 0,5 L av kolloid oppløsning. Sørg for at de to chemofilters er stengt på dette tidspunktet i tid, mens bypass er åpen.
    2. Prøv å oppnå tilstrekkelig flow (Q = 400-500 ml / min) med sikker press proksimale (generelt <-70 mmHg) og distal (<100 mmHg) av sentrifugalpumpe (Material List, punkt 12).
    3. Titrere noradrenalin 0,1-2 ug / kg / min og fenylefrin 0,1-2 ug / kg / min og væsketilførsel for å opprettholde et systolisk blodtrykk på 160 mm Hg, og urinmengde på 0,5 ml / kg / time.
    4. Når tilstrekkelig oljestrøm og trykk er nådd, åpne filtre én etter én.
      Merk: passasje av blod gjennom filterne vil hemofiltrate blodet og fjerne det meste av det kjemoterapeutiske middel. Hemofiltrasjon forekommer i hele procedure så vel som i den "utvaskings 'periode umiddelbart etter kjemoterapi-infusjonsperiode. I løpet av denne utvaskingsperiode, kjemoterapeutisk middel som returnerer fra leveren vev, er "vasket ut" fra sirkulasjonen.
    5. Når en systolisk blodtrykk mellom 140-160 mmHg er nådd, lukker bypassledning.
      Merk: Anestesilegen bør være forberedt på å møte et fall i blodtrykket som følge av reduksjonen i preload på grunn av cava vene okklusjon, perifer vasodilatasjon fra passasje av blod gjennom chemofilters fjerning av vasoaktive midler (for eksempel noradrenalin og fenylefrin) av chemofilters og muligens de vasodilaterende effekten av endogent NO produksjon. Juster infusjonshastighet av noradrenalin og fenylefrin følgelig opprettholde et kart over 65 mmHg.
    6. Sjekk posisjonering av den doble ballongkateter ved å utføre en venography (som beskrevet i trinn 2.6.11.1).
    7. Utfør en angiografi ved å injisere Contrast (iopromid 300) gjennom mikrokateteret i leverpulsåren for å utelukke arteriell krampe. Hvis krampe er sett, administrere 100-200 mikrogram nitroglyserin i leverpulsåren (som også er beskrevet i trinn 1.1 og sub-trinn).

3. PHP Prosedyre II: Infusjon av kjemoterapi og utvaskingsperiode

  1. Infusjon av melfalan
    Merk: Etter plassering av leveringssystemet kretsen, er tilførsel av melfalan inn i leverarterien begynte gjennom mikrokateteret.
    1. Når en jevn strømningshastighet er etablert, er ingen lekkasje tilstede og pasientens blodtrykk er stabil, injiserer melfalan i en dose på 3 mg / kg i riktig leverarterien eller sekvensielt inn i begge Lobar arterier.
      1. Ikke start kjemoterapi infusjon inntil MAP er over 65 mmHg.
    2. Injisere medikament i doser på 100 ml ved anvendelse av en auto-injektor med en hastighet på 0,4 cm / sek, i ca. 30 minutter, men kostnadenl hele dosen er injisert.
    3. Under infusjon, med jevne mellomrom, utføre en arteriogram å overvåke forekomsten av vasospasme og posisjon og kontroller oppblåsing av dobbeltballongkateter med kontrast spyling. (Se trinn 2.6.11.1 (venografi) og 1.1 og 2.7.9 (angiografi) for informasjon om kontrastmiddelet).
    4. Ved vasospasme, administrere nitroglyserin (100-200 ug).
    5. Etter 30 minutter av kjemoterapeutika infusjon, fortsetter hemofiltrasjon i ytterligere 30 min utvaskingsperiode (se note i trinn 2.7.5).
    6. Administrer 10 mg iv morfin for postoperativ smerte kontroll.
    7. Etter utvaskingsperiode sakte deflate de to ballonger i cava blodåre.
  2. Slutten av Infusion og fjerning av kateter
    1. Ved slutten av utvaskingsperiode, tømmes den ekstrakorporale kretsen så mye som mulig, og deretter stoppe den ekstrakorporale perfusjon.
    2. Stopp centrifugal pumpe og koble rørene.
    3. Fjerne dobbeltballongkateter og infusjonsmikrokateteret, men la adgangs hylser på plass til koagulering er normalisert. Vaskulær lukkeenhet kan plasseres i felles lårarterien for å oppnå hemostase.
    4. Hold avkastningen kateter i riktig IJV på plass til koagulering profilen er normalisert.
    5. Hold 7,5 km fristil trippel lumen venekateter i venstre IJV på plass for dette kan brukes på Post Anestesi Care Unit (PACU).
  3. Slutt på anestesi og hepariniseringsmetode
    Merk: Utfør følgende trinn på slutten av prosedyren, når den autotransfusjon er ferdig.
    1. Lukk og fjern bypass krets.
    2. Stopp infusjonen av noradrenalin og fenylefrin umiddelbart etter dobbel ballong deflasjon. Dette er mulig på grunn av avkastningen av tilstrekkelig forspenning til høyre hjertet og avslutning av chemofiltration. Normaliser koagulering med protamin (1: 1), friskt frosset plasma og / eller cryopresipitat med eller uten transfusjon av trombocytter. Sjekk ACT etterpå.
    3. Etter hemodynamisk stabilisering og oppsigelse av noradrenalin og fenylefrin infusjon, avslutte bedøvelse vedlikehold medisinering.
    4. Etter at pasienten har kommet tilbake til spontan ventilasjon og bevissthet, extubate luftrøret til pasienten.
    5. Overfør pasienten til PACU for 24 timers overvåking av vitale funksjoner (blodtrykk og koagulasjon parametre).
    6. Ta av vaskulær skjede når platetall> 50 x 10 9 / L, APTT <1,5 x normal, og INR <1,5. Påfør manuell kompresjon for å oppnå hemostase og bruke en trykkbandasje over begge lyskene.
  4. Postoperativ Care
    1. Overvåke pasienter på PACU for første 24 timer etter inngrepet.
    2. Sjekk hemostase stedet av kateter insertipå og overvåke puls, blodtrykk, temperatur, ventilasjon, væskebalanse og smertescore samt koagulering.
    3. Overfør pasienten til postoperativ avdeling for 1-2 dager.
    4. Ut pasienten ved postoperative dag 2 av tre, etter en endelig hematologi og kjemi blodprøve. Sjekk for levertoksisitet og skape en basis for oppfølging på giftighet - protrombintid (PT) i løpet av to sekunder av øvre normalgrense, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) innenfor normalområdet, blodplater> 75000 / mm 3 uten platetransfusjon eller> 100 000 / mm 3 med blodoverføring, hemoglobin> 10 g / dl (> 6,2 mmol / l) og aspartataminotransferase og alaninaminotransferase (ASAT / ALAT) returneres til innenfor 10% av baseline nivåer.
    5. Administrere kolonistimulerende vekstfaktor (pegfilgastrim, 0,6 ml engangssprøyte) ved utskrivning eller innen 48 timer etter at PHP behandling.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Kunnskap om PHP er basert på små fase I og II-studier og case-serien og en fersk større fase studie III; en oversikt over publiserte resultater er vist i tabell 1. En notatet diskuterer anestesi prosedyre, hemodynamisk og metabolske aspekter av behandlingen. Det ble imidlertid ikke overlevelsesdata rapportert. 22 Tre større forsøk som ble rapportert, inkludert metastatisk leversykdommer fra forskjellige primære tumorer og resultatene er derfor vanskelige å tolke. 16,22 Den første manuskriptet ble publisert i 1994 og 5-FU og doxorubicin var brukes. 20,23 Publisert total respons varierer mellom 30 og 90% og begrensede data om overlevelsesdata rapporteres. En fersk fase III-studie, som sammenligner PHP til beste alternativ omsorg (BAC) for pasienter med levermetastaser av uveal melanom, melder forbedret lever progresjonsfri overlevelse av 7 måneder sammenlignet med 1,6 måneder forgruppen som fikk BAC (p <0,0001). 17 I PHP-gruppen 36% av pasientene hadde en delvis respons og en annen 52% hadde en stabil sykdom. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i median total overlevelse (10 måneder), sannsynligvis fordi pasientene i BAC-gruppen kunne crossover til PHP-behandling. 17

Rapporterte peri-prosessuelle hendelser (under prosedyren opptil 72 timer etter inngrepet) inkludert trombocytopeni (74%) og anemi (60%), ofte behandlet med transfusjon. Også prosedyremessige hypotensjon og leverarterien spasmer ble observert, noe som kan bli behandlet med vasopressorer og nitroglyserin respektivt. Fire dødsfall (4% dødelighet) ble rapportert; to benmarg undertrykkelse assosiert-nøytropeni og streptokokk sepsis -. en på grunn av progressiv leversvikt og en fra mage perforering 17

Klikk her for å laste ned denne filen. Publikasjoner med kliniske resultater rapportert for pasienter med metastaser begrenset til leveren behandlet med PHP. ORR = total responsrate; CR = komplett respons; PR = partiell respons; SD = stabil sykdom. HPFS = lever progresjonsfri overlevelse; na = ikke tilgjengelig.

Innledende studier hvor utført med generasjon 1 m filter, med en 77% (middelverdi) filter ekstraksjonseffektivitet. 16 Filteret settet og de ​​tilhørende protokollene ble justert som reaksjon på forekommende komplikasjoner. Studier ved hjelp av den første generasjonen filter rapporterer også grad 3 og 4 koagulopati, muligens relatert til forbruk av koagulasjonsfaktorer av filtrene. 17,22 Basert på disse funnene, ble en 2. generasjon filter DEklet, som er tilgjengelig siden april 2012. I prekliniske studier filteret effekten var 98%. Det kjemoterapeutiske middel grepet av PHP fremgangsmåte er melfalan, fordi det tidligere har vist seg å være effektiv i behandlingen av forskjellige typer levermetastaser, uten å være hepatotoksisk, selv når administrert i doser myeloablative. 7,22 Melfalan er et alkyleringsmiddel nitrogensenneps gruppen. Det legger en alkylgruppe til DNA, forstyrrer normal mitose i hurtig delende celler ved å skade den opprinnelige strukturen. 24 legger til andre kjemoterapeutiske midler, for eksempel 5-fluorouracil (5-FU) og leukovorin 25, oksaliplatin 26 eller TNF 11 ikke bedre responsrate og en økning i levertoksisitet ble observert i de fleste studier. 27

For å undersøke effekt og sikkerhet av denne prosedyren med 2. generasjon filter hos pasienter med unresectable levermetastaser av uveal melanom eller tykktarmskreft, to fase II-studier er igangsatt ved Leiden University Medical Center og Erasmus MC Cancer Institute (NTR4112 henholdsvis NTR4050). Primært endepunkt er svarprosenten i henhold til RECIST 1.1 kriterier på CT / MR-skanninger. Sekundære endepunkter er sikkerhet, toksisitet i henhold til CTCAE 4.0, (samlet) overlevelse og (lever) progresjonsfri overlevelse og responsvarighet. Inntil nå har 27 pasienter blitt behandlet, og det har ikke vært noen PHP relatert dødelighet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Pasienter med inoperabel levermetastaser kan behandles med systemisk terapi. Men for pasienter med metastatisk uveal melanom, er ingen standard systemisk terapi tilgjengelig og immunterapi eller målrettet terapi har ennå ikke vært i stand til å vise bedret overlevelse. Isolert lever perfusjon har vist seg å være en effektiv behandling for pasienter med inoperabel Uveal melanom metastaser begrenset til leveren. 9,28 for kolorektal kreft metastaser mer terapeutiske systemiske alternativer er tilgjengelige, men noen pasienter utvikle seg under disse regimene eller ikke tåler denne behandlingen på grunn av toksisitet. I 2009, Van Iersel og kolleger rapporterte en samlet median overlevelse på 25,0 måneder for pasienter behandlet med en IHP prosedyre versus 21,7 måneder etter behandling med systemisk behandling. Selv om det ikke betydelig, viser det en trend mot nytte av en IHP prosedyre versus KAIRO-1 sykluser av systemisk kjemoterapi. 29

t "> IHP er et komplekst kirurgisk inngrep, og på grunn av kompleksiteten, varighet av sykehusopphold og tilhørende sykelighet og dødelighet aldri fått bred aksept. På grunn av de lovende resultater, ble en mindre invasiv perkutan system utviklet. På grunn av hemodynamiske pertubations under inngrepet og post-prosessuelle hematologisk toksisitet, er pasientens valg av stor betydning. Pasienter med WHO status 0 og 1, ingen eller begrenset hjerte-risikofaktorer og konserverte leverfunksjoner kan velges for PHP behandling. på grunn av det høye doser med kjemoterapi, er det en risiko av leversvikt og derfor ikke mer enn 60% av lever volum bør erstattes av tumoren. Et annet viktig aspekt ved PHP prosedyren~~POS=HEADCOMP er den anestesibehandling av pasienten og spesielt kontroll av blodtrykket. 30 i løpet av fremgangsmåten, oppstår forbigående hypotensjon på grunn til reduksjon i forspenningen på grunn av cava veneokklusjon og perifer vasodilatasjon fra passasje av blod througH chemofilters (hemofiltrasjon) og fjerning av vasoaktive midler (for eksempel noradrenalin og fenylefrin) av de chemofilters. Ravikumar et al. Først beskrevet perkutan levervene isolasjon og infusjon av kjemoterapi og den påfølgende forbigående hypotensjon etter ballong inflasjon i 79% av prosedyrene og viktigheten av å forutse denne forekomsten. 14 A andre periode med hypotensjon oppstår etter strømmen er viderekoblet gjennom trekull-aktivert filtre. 17,23 Denne hypotensjon er av kort varighet, og svarer godt til administrasjon av væsker og sympatico-etterligninger.

Selv om et filter ekstraksjon rate på 77% (generasjon 1 filter) har blitt observert, likevel liten systemisk lekkasje av melfalan oppstår, som fører til myelosuppresjon. Dette har blitt rapportert i de fleste tilfeller i litteraturen, er av forbigående art og godt håndterlig med GCSF vekstfaktor og / eller blodprodukter, hovedsakelig på polikliniskbasis. 16,17,19 Den nadir av cytopeni nås vanligvis 10-14 dager etter PHP. Derfor regelmessige blodprøver i de to første ukene etter PHP er obligatoriske. Den 2. generasjon filter som brukes for øyeblikket, reduserer forhåpentligvis toksisitet av økt filter utvinning.

Under prosedyren, teamarbeid og tydelig kommunikasjon er av største betydning. Prosedyren er best utføres av et dedikert team med godt trente medlemmer. Under PHP prosedyrer i vårt sykehus, fungerer intervensjonsradiologen som teamleder.

Den nåværende status av PHP i behandling av lever malignitet er ennå ikke avgjort, men en nylig publisert fase III studie viste økt progresjonsfri overlevelse. Fremtidige studier vil også måtte bevise om PHP kan integreres i behandlingsstrategi for andre typer kreftformer. Den korte sykehusopphold etter inngrepet, indikerer toleransen avdenne fremgangsmåten, og håndterbare komplikasjoner støtter pågående forskning av PHP i behandling av kreft begrenset til leveren.

Oppsummert er PHP et godt tolerert lokal behandling for pasienter med inoperabel levermetastaser. Overlevelse og varighet av responsen blir undersøkt i forskjellige forsøk.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System  Delcath Systems Inc., New York, New York, USA 602001 and 602002 Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1a
10F Venous Return Catheter Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1b
Circuit components Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system Smiths Medical Item no. 2
22 G arterial line  Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland Item no. 3
Vigileo, Monitor Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm  Vygon, Valkenswaard, Nederland Item no. 5
5F sheath  Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter  Terumo, Tokyo, Japan MC-PP27131 Item no. 7
18F sheath  Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System Item no. 9
Melphalan Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland Item no. 10
Heparin LEO, 5,000 IE/ml LEO Pharma AB, Denmark Item no. 11
Centrifugal pump Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Item no. 14
Detachable coil, Interlock Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4 St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA Item no. 16

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Jovanovic, P., et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 6 (7), 1230-1244 (2013).
  2. Taylor, I., Bennett, R., Sherriff, S. The blood supply of colorectal liver metastases. Br J Cancer. 38 (6), 749-756 (1978).
  3. van de Velde, C. J., et al. A successful technique of in vivo isolated liver perfusion in pigs. J Surg Res. 41 (6), 593-599 (1986).
  4. Vahrmeijer, A. L., Der Eb, M. M. V. an, Van Dierendonck, J. H., Kuppen, P. J., Van De Velde, C. J. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases? Semin Surg Oncol. 14 (3), 262-268 (1998).
  5. Vahrmeijer, A. L., van de Velde, C. J., Hartgrink, H. H., Tollenaar, R. A. Treatment of melanoma metastases confined to the liver and future perspectives. Dig Surg. 25 (6), 467-472 (2008).
  6. Ben-Shabat, I., et al. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma. J Vis Exp. (95), e52490 (2015).
  7. Vahrmeijer, A. L., et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer. 82 (9), 1539-1546 (2000).
  8. Rothbarth, J., et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg. 90 (11), 1391-1397 (2003).
  9. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 15 (7), 1891-1898 (2008).
  10. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients. Ann Oncol. 19 (6), 1127-1134 (2008).
  11. Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res. 6 (8), 3062-3070 (2000).
  12. Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Ann Surg Oncol. 21 (2), 466-472 (2014).
  13. Curley, S. A., et al. Increased doxorubicin levels in hepatic tumors with reduced systemic drug exposure achieved with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration. Cancer Chemother Pharmacol. 33 (3), 251-257 (1993).
  14. Ravikumar, T. S., et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. J Clin Oncol. 12 (12), 2723-2736 (1994).
  15. Lillemoe, H. A., Alexander, H. R. Jr Current Status of Percutaneous Hepatic Perfusion as Regional Treatment for Patients with Unresectable Hepatic Metastases: A Review. Am Oncology and Hematology Rev. (15-23), (2014).
  16. Pingpank, J. F., et al. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies. J Clin Oncol. 23 (15), 3465-3474 (2005).
  17. Fitzpatrick, M., et al. Use of partial venovenous cardiopulmonary bypass in percutaneous hepatic perfusion for patients with diffuse, isolated liver metastases: a case series. J Cardiothorac Vasc Anesth. 28 (3), 647-651 (2014).
  18. Forster, M. R., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable metastatic melanoma or sarcoma to the liver: a single institution experience. J Surg Oncol. 109 (5), 434-439 (2014).
  19. Deneve, J. L., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable isolated hepatic metastases from sarcoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 35 (6), 1480-1487 (2012).
  20. Kandarpa, K., Machan, L. Handbook of Interventional Radiologic Procedures. , 4th edn, Lippincott Williams & Wilkins. 269-270 (2011).
  21. Hofmann, H., et al. Unresectable isolated hepatic metastases from solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a case report of chemosaturation with high-dose melphalan. Pancreatology. 14 (6), 546-549 (2014).
  22. Miao, N., et al. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations. Ann Surg Oncol. 15 (3), 815-823 (2008).
  23. Vogl, T. J., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. 186 (10), 937-944 (2014).
  24. Pingpank, J. F., et al. A phase III random assignment trial comparing percutaneous hepatic perfusion with melphalan (PHP-mel) to standard of care for patients with hepatic metastases from metastatic ocular or cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 28, 18s (2010).
  25. Rothbarth, J., Vahrmeijer, A. L., Mulder, G. J. Modulation of cytostatic efficacy of melphalan by glutathione: mechanisms and efficacy. Chem Biol Interact. 140 (2), 93-107 (2002).
  26. Bartlett, D. L., Libutti, S. K., Figg, W. D., Fraker, D. L., Alexander, H. R. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery. 129 (2), 176-187 (2001).
  27. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with oxaliplatin combined with 100 mg melphalan in patients with metastases confined to the liver: A phase I study. Eur J Surg Oncol. , (2014).
  28. Rothbarth, J., Tollenaar, R. A., van de Velde, C. J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 6 (4), 553-565 (2006).
  29. van Etten, B., de Wilt, J. H., Brunstein, F., Eggermont, A. M., Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases. Eur J Surg Oncol. 35 (5), 539-545 (2009).
  30. van Iersel, L. B., et al. Management of isolated nonresectable liver metastases in colorectal cancer patients: a case-control study of isolated hepatic perfusion with melphalan versus systemic chemotherapy. Ann Oncol. 21 (8), 1662-1667 (2010).

Tags

Medisin perkutan lever perfusjon levermetastaser melfalan tykktarmskreft uveal melanom kjemoterapi radiologi intervensjon kreft biologi
Perkutan Lever Perfusjons (PHP) med melfalan som en behandling for unresectable metastaser begrenset til leveren
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

de Leede, E. M., Burgmans, M. C.,… More

de Leede, E. M., Burgmans, M. C., Martini, C. H., Tijl, F. G. J., van Erkel, A. R., Vuyk, J., Kapiteijn, E., Verhoef, C., van de Velde, C. J. H., Vahrmeijer, A. L. Percutaneous Hepatic Perfusion (PHP) with Melphalan as a Treatment for Unresectable Metastases Confined to the Liver. J. Vis. Exp. (113), e53795, doi:10.3791/53795 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter