הערכת תוצאה אמינה ומדויקת היא המפתח לתרגום של טיפולים פרה-קליניים לתוך טיפול מרפאתי. המאמר הנוכחי מתאר כיצד להעריך שלושה פרמטרים התוצאה העיקרית רלוונטיות קלינית של ביצועי הלב ונזק במודל אוטם לבבי חריף חזיר.
Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.
אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחתת (HFrEF) מהווה כ -50% מכלל מקרי אי ספיקת לב, המשפיעים על 1 מוערך -% 2 אנשים בעולם המערבי 1. הגורם הנפוץ ביותר שלה הוא התקף לב חריף (AMI). כפי התמותה חריפה לאחר AMI ירדה באופן ניכר מחמת להגברת מודעות ואפשרויות טיפול טובות, הדגש עבר לקראת הסיבוכים הכרוניים שלה; ההוויה הבולטת HFrEF 2,3. יחד עם הגדלת הוצאות הבריאות 4, המגיפה גדל והולך של אי ספיקת לב מדגישה את הצורך דיאגנוסטיקה טיפולים חדשניים, אשר ניתן ללמוד במודל חזירי translational ביותר של שיפוץ לוואי לאחר AMI כפי שתואר לעיל 5.
שניהם, הקובעים (למשל, גודל האוטם) והערכות תפקודית (למשל, אקו) של שיפוץ לוואי משמשים לעתים קרובות בדיקות יעילות של תרופה חדשה, וציין את הצורך relשיטות iable וזולות יחסית. מטרת המחקר הנוכחי היא לתת מענה לצורך זה על ידי החדרת אמצעי תוצאה חשובות ואמינים לבדיקות יעילות במודל חזיר באוטם שריר לב. אלה כוללים גודל אוטם (IS) ביחס לאזור בסיכון (AAR), אקו דרך ושט 3D (3D-TEE) ולחץ בנפח מבוסס קבלה מפורט (PV) רכישת לולאה.
גודל האוטם הוא הקובע העיקרי של שיפוץ לוואי והישרדות לאחר AMI 6. למרות רה-פרפוזיה במועד של שריר הלב איסכמי עשוי להציל cardiomyocytes נפצעו הפיך ולהגביל גודל האוטם, reperfusion עצמו גורם נזק נוסף באמצעות הדור של סטרס חמצוני תגובה דלקתית מידתית (פציעה-reperfusion איסכמיה (IRI)) 7. לפיכך, IRI זוהה כמטרה טיפולית מבטיחה. היכולת של הרפוי הרומן כדי להקטין את גודל האוטם היא לכמת ידי גודל האוטם השומה ביחסלאזור בסיכון (AAR). כימות AAR היא חובה לתקן את השונות בין הפרט באנטומיה כלילית של מודלים של בעלי חיים, כמו AAR גדול מוביל בגודל האוטם מוחלט גדול יותר. מאז גודל אוטם קשור ישירות ביצועי לב ואת התכווצות שריר לב, וריאציות AAR יכולות להשפיע ללמוד מדדי תוצאה ללא קשר שיטות טיפול 8.
תלת ממד אקוקרדיוגרפיה דרך הוושט (3D-TEE) הוא בטוחה, אמינה, והכי חשוב, קליני החלים שיטה זולה למדוד לב פונקציה הלא פולשני. בעוד אקוקרדיוגרפיה transthoracic (TTE) תמונות מוגבלים ארוך parasternal 2D ונוף קצר ציר בחזירים 9, 3D-TEE ניתן להשתמש כדי להשיג תמונות 3-ממדי שלם של החדר השמאלי. לכן, היא אינה דורשת קירובים מתמטיים של החדר השמאלי (LV) כרכים כגון הכלל של סימפסון שונה 10. הלה נופל קצר של קורectly הערכת כרכים LV לאחר שיפוץ LV בשל חוסר הגיאומטריה גלילי 11. יתר על כן, 3D-TEE עדיפה על אקו epicardial כפי שהוא אינו דורש התערבות כירורגית, אשר נצפו להשפעות על הלב במודל הנוכחי 12. למרות השימוש טרנדיים 2D עבור להערכת תפקוד שריר לב תואר לפני 13,14, מגבלות לגבי גיאומטריה חדרית דומות לאלו שנצפו 2D-TTE ותלוי במידה של שיפוץ LV. לפיכך, האוטם הגדול (וכך עולה הסבירות של אי ספיקת לב), מדידות 2D הסבירות יותר להיות פגומות על ידי הנחות גיאומטריות שגויות וככל צורך טכניקות 3D.
עם זאת, שיטות ההדמיה ביותר מוגבלות ביכולתם להעריך תכונות פעילות פנימיות של שריר הלב. PV לולאות לספק מידע נוסף שרלוונטי כאלה רכישתם לכןתאר בפירוט בהמשך.
שיפוץ הלב הוא הדבר תלוי ברובו על גודל האוטם בשריר הלב ואת איכות אוטם שריר הלב לתקן 6,26. כדי להעריך את לשעבר באופן סטנדרטי, את כתב היד הנוכחי מספק שיטה אלגנטית של עירוי in vivo של אוונס כחול בשילוב עם vivo לשעבר מכתים TTC, אשר קיבל תוקף בהרחבה בשימוש 8,16,27,28. …
The authors have nothing to disclose.
The authors gratefully acknowledge Marlijn Jansen, Joyce Visser, Grace Croft, Martijn van Nieuwburg, Danny Elbersen and Evelyn Velema for their excellent technical support during the animal experiments.
3-dimensional transesophageal echocardiography | |||
iE33 ultrasound device | Philips | – | |
X7-2t transducer | Philips | – | |
Aquasonic® 100 ultrasound transmission gel | Parker Laboratories Inc. | 01-34 | Alternative product can be used |
Battery handle type C (laryngoscope handle) | Riester | 12303 | |
Ri-Standard Miller blade MIL 4 (laryngoscope blade) | Riester | 12225 | |
Qlab 10.0 (3DQ Advanced) analysis software | Philips | – | |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Pressure-volume loop acquisition | |||
Cardiac defibrillator | Philips | ||
0.9% saline | Braun | ||
8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
9F Radifocus® Introducer II Standard Kit | Terumo | RS*A90K10SQ | Alternative product can be used |
8F Fogarty catheter | Edward Life Sciences | 62080814F | Alternative product can be used |
7F Criticath™ SP5107H TD catheter (Swan-Ganz) | Becton Dickinson (BD) | 680078 | Alternative product can be used |
Ultraview SL Patient Monitor and Invasive Command Module (external cardiac output device) | Spacelabs Healthcare | 91387 | Alternative product can be used |
ADVantage system™ | Transonic SciSense | – | |
7F tetra-polar admittance catheter (7.0 VSL Pigtail / no lumen) | Transonic SciSense | – | |
Multi-channel acquisition system (Iworx 404) | Iworx | – | |
Labscribe V2.0 analysis software | Iworx | – | Alternative product can be used |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Infarct size / area-at-risk quantification | |||
Diathermy | – | Alternative product can be used | |
Lebsch knife | – | Alternative product can be used | |
Hammer | – | Alternative product can be used | |
Bone marrow wax | Syneture | Alternative product can be used | |
Klinkenberg scissors | – | Alternative product can be used | |
Retractor | – | Alternative product can be used | |
Surgical scissors | – | ||
7F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08703 | Alternative product can be used |
8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
7F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34357-662 | Alternative product can be used |
8F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34358-662 | Alternative product can be used |
COPILOT Bleedback Control Valves | Abbott Vascular | 1003331 | Alternative product can be used |
BD Connecta™ | Franklin Lakes | 394995 | Alternative product can be used |
Contrast agent | Telebrix | ||
Persuader 9 Steerable Guidewire 9 (0.014", 180 cm, straight tip), hydrophilic coating | Medtronic Inc. | 9PSDR180HS | Alternative product can be used |
SAPPHIRE™ Coronary Dilatation Catheter (PTCA balloon suitable for the size of the particular coronary artery (2.75 – 3.25 mm)) | OrbusNeich | 103-3015 | Alternative product can be used |
Evans Blue | Sigma-Aldrich | E2129-100G | Toxic. Alternative product can be used |
2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride (TTC) | Sigma-Aldrich | T8877-100G | Irritant. Alternative product can be used |
9V battery | – | – | |
Ruler | – | – | |
Photocamera | Sony | – | |
ImageJ | National Institutes of Health | – | Alternative product can be used |