Безопасное и надлежащее использование литий- реагентов описано.
Литийорганические реагенты являются мощными инструментами в арсенале синтетического аптечной. Однако чрезвычайная пирофорное характер наиболее реактивных реагентов гарантирует отсутствие надлежащей техники, тщательной подготовки, а также соответствующие средства индивидуальной защиты. Для оказания помощи в подготовке исследователей с использованием литийорганических реагентов, тщательно, шаг за шагом протокол для безопасного и эффективного использования трет – бутиллити на инертном газопроводе или в бардачок описано. В качестве модельной реакции, препарат лития – трет-амид по реакции трет – бутил амин с одним эквивалентом трет-бутиллити представлена.
Литийорганические реагенты (RLI) являются мощными основаниями, которые используют неполярный, прочные связи углеводородов для создания сопряженных баз, которые могут депротонирования почти любое соединение, даже умеренной кислотности. Они служат в качестве более агрессивные альтернативы литиевых амиды (например, LDA) и Гриньяра. Их невероятно сильным основность делает их огромной полезности в органических и неорганических синтезов, а также их широкая применимость была подробно описана в нескольких последних обзорах 1-3. Литийорганические реагенты могут легко депротонирования крайне слабые кислоты, такие как спирты, амины и как бензильные и алифатических углеводородов. Реакция обусловлена образованием стабильной, сильной, алкил-Н-связи.
Li + R – + НХ → LiX + RH (1)
Общие понятия окружающие литийорганических реагенты были рассмотрены 4-7, но мыздесь подчеркнуть полезность этих реагентов использовать Различная рК значения нескольких различных углеводородов, чтобы выбрать сопряженное основание с соответствующей силой депротонизирующего. Например, так как кислотность алифатических углеводородов уменьшается с увеличением уровня замещения (т.е., 1 °> 2 °> 3 °), трет – бутиллити является наиболее агрессивный реагент алкиллитий, в то время как метиллитий является наиболее мягким. Фениллитием значительно слабее, чем метиллитий благодаря способности фенильного кольца к делокализуют заряд депротонированной фенильного аниона. Таким образом, наиболее часто используемые литийорганические реагенты, в порядке возрастания основности: Phli <MeLi <BuLi <s -BuLi <т BuLi. Хотя точные рК а значения протонированных алканов трудно измерить из – за их недостаточной кислотностью, приблизительная рК значения представлены в таблице 1 7-10, Aдолго с другими общими протонных реагентами обычно депротонированного литийорганических реагентов в синтетической химии. В таблице 1 представлены, в первый взгляд, визуальный инструмент предсказать , какие основания могут быть использованы для депротонирования , которые кислоты.
Помимо кислотно-щелочной химии, алкиллитиевые реагенты эксплуатировались в неорганической и металлоорганической химии в качестве средства для обеспечения на основе углерода лиганды 11,12, transmetallate реагенты в катализе 13-15, или облегчить металорганического реактивность по фотолитическом М-Me связью гомолиза 16, 17. В то время как алкиллитиевые реагенты являются термодинамически очень сильными основаниями, их реакционная способность может быть вялым в некоторых реакциях, требующих оптимизации условий реакции 18. Как правило, их Кинетическое поведение может быть улучшена за счет замены кислоты Льюиса иона лития с более слабой кислотой Льюиса , такой как калий, как это видно в поколении "базе Шлоссера" от BuLi и трет калия </EM> бутоксид 19.
В то время как полезность литийорганических реагентов в синтезе является неоспоримым, использование этих реагентов требует соответствующих мер предосторожности. Реагенты пирофорен, реагируют бурно на воздухе или с водой, и с энергичным экзотермическим эффектом. Они генерируют летучие органические соединения, которые часто воспламенению вследствие высоких температур разложения. Таким образом, пожары могут возникнуть во время lithiations, особенно когда тщательные стандартные операционные процедуры не соблюдаются. Наиболее печально известный случай из недавно закончил студентов выпускница Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), работающих в качестве научного сотрудника. В результате трагического несчастного случая во время реакции литиирующего с наиболее реакционно органолитиевый реагент, трет – бутил лития, студент получил смертельные ожоги , когда шприц с раствором развалился и поджигается ее одежду 20. Среди ошибок, которые были сделаны, были использование ненадо размера шприцй иглы, отсутствие соответствующих средств индивидуальной защиты (СИЗ), и неспособность использовать имеющиеся безопасности душ 20. Непростой характер обычных реагентов карбаниону вдохновил разработку более безопасных альтернатив в высокой полярности растворителей 21, таких , как эвтектических смесей растворителей 22-24, и для Гриньяра, даже воды 25-27. Тем не менее, универсальность литий- реагентов делает их продолжения полезности в обозримом будущем.
Цель этого протокола и визуализированы эксперимента является демонстрация тщательного и внимательного подхода к литиирования, доступный для любого хорошо обученный студент химии, который имеет потребность в литий- реагентов. Мы надеемся, что этот открытый протокол доступа к проиллюстрирует, что делать (и чего не делать), чтобы достичь успешного и безопасного литиирование, что другие лаборатории могут использовать эту публикацию в качестве учебного ресурса, и что благодаря этому тщательному, визуальный demonstratiна будущие несчастные случаи можно избежать. Здесь, безопасный протокол для литирования с использованием наиболее реакционно – трет-бутиллити описано, который может быть адаптирован для использования с любым из менее реакционноспособных литийорганических реагентов.
Для этого литиирующего эксперимента амид трет-бутиллити (Линх т Bu) синтезируют с помощью литирования трет – бутилового амина (т BuNH 2) , с использованием трет – бутилового лития (трет – BuLi), образуя изобутана в качестве побочного продукта. Описанный протокол является модификацией ранее изученными протокола 31 и протекает в соответствии со следующей реакцией:
т BuNH 2 + T BuLi → T Буг + 1/8 [Линх т Bu] 8. (2)
Оригинальный отчет для синтеза Линх т Bu отличается от этого протокола в том , что он использовал использовать менее реакционно – н-бутиллити в качестве реагента органолитиевый. В общем, всегда следует выбирать менее реактивную органолитиевый реагент, когда это возможно. Тем не менее, FOг цель данной работы авторы избрали для демонстрации безопасного использования более реакционный раствор трет – бутилового лития так , чтобы зрители могли наблюдать за надлежащую обработку самых сложных реагента. Этот протокол может быть легко применен к использованию менее реакционноспособных литийорганических реагентов.
Критические шаги
Из-за высокой пирофорных природы литийорганических реагентов, все операции должны выполняться в условиях инертной среды, что требует использование Schlenk или линии подачи газа, инертного или в инертной атмосфере перчаточной камеры. В то время как операция в бардачке является гораздо более простой подход, он связан со своими рисками, отличаются от выполнения lithiations на инертном газопроводе. В любом из этих подходов, поэтому требует большой осторожности и соблюдения протокола. Описанная здесь два протокола для литиирования: один на линии инертного газа (Шленка), и один в бардачке. При выполнении литиирование на инертном газовой линии, FAMIliarity с работой безвоздушного изделия из стекла и протоколов неоценима. Однако, поскольку разные лаборатории могут принимать несколько различных методов, протокол шаг за шагом для каждого метода подробно описана. Химический поставщик предлагает свой собственный рекомендованный аппарат изделия из стекла и протокол для надлежащего использования воздушных чувствительных реагентов 32. В разделе Протокол описывает методику , аналогичную поставщика, но который был изменен , чтобы максимизировать безопасность и удобство, особенно для протоколов алкиллитиевыми. Детальная процедура доступна в разделе протокола, но здесь, некоторые важные моменты выделены для обеспечения максимальной безопасности и успеха.
ПРИМЕЧАНИЕ: Никогда не работайте в лаборатории в одиночку.
средства индивидуальной защиты
Чрезвычайно важным фактором является использование надлежащего средства индивидуальной защиты (СИЗ), который для литиирования включает в себя надлежащую облегающие лабораторный халат, защитные очки, длинные штаны (предпочтительно из негорючего мaterial), закрытые носком туфли и галстук волосы (если это применимо). В то время как лучшие практики может гарантировать , что никакие пожары не происходят в большинстве случаев, трет-бутиллити чрезвычайно пирофорен, и несчастные случаи могут произойти. Когда они делают, безопасность исследователя лучше обеспечена , если они защищены от правильного PPE. Наиболее существенные ошибки T он UCLA Выпускница были , что она выполнила литиирование без каких – либо лабораторных пальто , и что она была одета одежду , изготовленную из воспламеняющегося материала 20.
вентиляция
Lithiations вне бардачке всегда должны быть выполнены в капюшоне. Если ясно , капот не доступен, не выполнить литиирование до тех пор , ясный, лаконичный подкапотное пространство свободной от других огнеопасных химических веществ не обеспечивается. Створка должна быть снижена как много и так часто, как это возможно. Дополнительная ошибка выпускница Калифорнийского университета в том, что были и другие легковоспламеняющиеся в капюшоне (гексаны), которая пролилась и загорелась, зажигая ее одежду20.
Инертный газ
Литиирование требует использования инертного газа. Шленка линия (двойной переключаемый коллектор между инертным газом и вакуумом) является идеальным, хотя любой инертный источник газа с хорошим управлением потоком будет работать.
Шприц
Стеклянные шприцы предпочтительнее пластиковые шприцы из-за их химической инертности и более плавного движения плунжера. Длинный (1-2 футов) 32, гибкая игла всегда должна быть надежно прикреплена к доставке шприца. Еще одна из ошибок Калифорнийского университета выпускница была использование слишком короткой (1,5 дюйма) 20 иглы, которая , возможно, потребовало перевернув бутыль реагента обратить реагент в шприц, который может привести к разливам и огня. Таким образом, длинная игла всегда должна быть использована таким образом, что бутылка не должна быть инвертирована. Игла должна быть надежно закреплены так, чтобы она не палить во время доставки реагента. Шприцы типа Luer-замок (рисунок 2) являются лучшими. При использовании вставных & #34; проскользнуть кончику »систему иглы шприца, убедитесь , что игла очень хорошо прилагается перед началом работы шприц всегда следует выбирать , что по меньшей мере в два раза объем требуемого количества литийорганического реагента 32 Это связано с тем , что.. свободное пространство всегда занимает некоторый объем шприца при рисовании реагента. Другой ошибок в UCLA Выпускница было использование шприца , который был слишком мал. Когда шприц достиг мощности, он , вероятно , распахнулись, выплескивая т BuLi на ее незащищенной рычага 20 ,
тушителями
Небольшой химический стакан, содержащий толуол (объем, примерно равный объем реагента органолитиевый быть доставлены) должны быть расположены в вытяжном шкафу в пределах досягаемости – но не в непосредственной близости – реакционный сосуд. Часы из стекла соответствующего размера, чтобы покрыть эту мензурку в случае пожара также должен быть помещен над стаканом. Этот химический стакан будет использоваться для разбавления невязкул реагент загрязняя шприц после добавления реагента (Рисунок 1).
Второй химический стакан, содержащий изопропиловый спирт (объем примерно в пять раз превышает объем органолитиевый реагент для доставки) также должны быть расположены в вытяжном шкафу в пределах досягаемости – но не в непосредственной близости – реакционный сосуд. Второй часы из стекла соответствующего размера, чтобы покрыть эту мензурку в случае пожара также должен быть помещен на верхнюю часть стакана. Это судно используется для гашения остатка , оставшийся в шприце после добавления (рисунок 1).
В-третьих, химический стакан сухого льда (примерно в десять раз превышает объем органолитиевый реагент для доставки) должны быть расположены в местах, недоступных реакционного сосуда. В случае иглы шприца расшатывания, или что – то пойдет не так, это сухой лед может быть использован для гашения Оставшийся Литийорганические реагента в шприц (Рисунок 1).
Finallу, огнетушитель должен находиться поблизости в случае возникновения чрезвычайной ситуации, а также расположение и надлежащее функционирование душ безопасности следует отметить.
Флакон с реагентом
Вне бардачке, используйте только литийорганических бутылки с реагентами перегородки запечатанных бутылочных крышек (рисунок 3). Покупка небольших бутылок рекомендуется, так как 1) литийорганическое реагенты деградируют с течением времени, и длительное хранение не рекомендуется, 2) Перегородки могут со временем ухудшаться, подвергая реагент в воздухе, и 3) небольшие объемы pyrophorics менее опасны, чем большие объемы. Бутылка органолитиевый реагент должен быть установлен на скамью и прикрепленными к кольцу стоять перед использованием (рисунок 1).
Реакционный сосуд
Реакционный сосуд должен быть oven- или высушенную пламенем и охлаждали до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, чтобы гарантировать отсутствие следов воды не существует на сторонах стекла. Сосуд, содержащий реагент, к которому илибудут добавлены ganolithium раствор должен быть зажат над мешалке и дегазировали для удаления воздуха. Это может быть сделано либо путем продувки сосуд с инертным газом или путем выполнения нескольких эвакуационные-инертен циклы заполнения газа на линии Шленка. В качестве альтернативы, колбу можно заряжать с реагентами и растворителя в инертной атмосфере перчаточной камеры и опечатаны перед удалением из перчаточного ящика. Дегазированную колба должна быть снабжена перегородкой и защищена слоя инертного газа (см Протокол и рисунок 1). Если позволит синтетического протокола, колбу также должны быть погружены в холодную баню, такой как сухой лед / ацетон, чтобы контролировать выделение тепла, что приведет при добавлении органолитиевый реагент.
Заметки о литиирующего в Инертный-атмосфера GLOVEBOX
Использование воздуха свободной перчаточные камеры делает обработку воздуха чувствительных реагентов значительно проще, но он приходит со своими собственными рисками. Поскольку литийорганические реагенты защищены от воздуха в гое перчаточный бокс, это легче стать самодовольным и беспечным. При обработке реагентов проще, разлив в бардачке создает дилемму: пролитый реагент должен быть стерт с бумажными полотенцами, а затем пирофорное реагент и огнеопасными ткань должна быть удалена из коробки и помещают обратно в воздух, в какой точке , они будут немедленно загореться. Чтобы избежать этих опасностей, реагенты и реакционные колбы всегда должны быть перекрыты надежно в бардачке, а также открывать бутылки и фляги никогда не должны быть перемещены или обработаны вручную. Любые материалы, содержащие остаточный реагент должен быть удален из перчаточного бокса в запечатанных эксикаторе (или аналогичный контейнер) и перемещается в капот перед их открытием и выдержке на воздухе.
Знать местоположение и эксплуатация аварийно-спасательного оборудования
Знать расположение и эксплуатацию огнетушителя в лаборатории, так что в случае пожара, который не может быть потушить удушение с часовым стеклом, можно быстро реагировать и decisivEly. Знайте также расположение и функционирование душем безопасности лаборатории. В маловероятном случае, что часть одежды воспламеняется, немедленно использовать душ безопасности. Если одежда загореться кого-то другого, немедленно направить их в душе безопасности. Если лаборатория не имеет как душ безопасности и огнетушитель, не пытайтесь реакции литиирующего. Что, возможно, была последняя возможность спасти жизнь выпускница UCLA была упущена, когда ни она, ни постдоктор работать с ней использовали душ безопасности или огнетушитель, чтобы потушить пламя. Скорее всего, ее постдокторский Коллега попытался погладить из пламени с халата, который также загорелся. В конце концов, она сидела на полу , а ее постдокторский Коллега пытался потушить пламя, выливая мензурки воды, заполненные от раковины, на огне 20.
Литийорганические реагенты отлично подходит для депротонирования слабо кислых водородов или длядействуя в качестве источника алкильных групп, и они являются более агрессивными и реакционной способностью, чем более стандартных реагентов Гриньяра. Ограничения этого метода могут включать в себя кинетически вялые реакции, в этом случае модификация протокола могут помочь химической трансформации 19. Кроме того, высокая реакционная способность organolithiums может помешать желаемой химии. Например, карбанионы, как правило, отличные нуклеофилами. Покушение депротонирование электрофильный субстрат (такой как карбоновая кислота), вероятно, приведет к нуклеофильной атаке вместо депротонирования. Таким образом, химические знания и интуиция требуется при выборе реагентов этого (или любой) сорта. Литиирующего реакции будет продолжать играть определенную роль в синтетической органической и неорганической химии в обозримом будущем, и, таким образом, понимание безопасного использования имеет важное значение. Литиирующего реакции осуществляются безопасно каждый день, и нет никаких оснований опасаться осуществления этой реакции химии. Тем не менее, повторноеагенты заслуживают меру уважения и заботы. Крайне важно, что многократный требуется Fail-сейфов необходимо следовать, чтобы избежать возможности получения травм. В этом протоколе процедура шаг за шагом для безопасной реакции литиирующего демонстрируется и опубликован в открытой статье доступа, так что любой исследователь в мире не может использовать его в качестве подготовки, бесплатно. Таким образом, авторы надеются, что этот отчет может сделать протокол литиирование доступным для широкого круга групп и предотвращения будущих трагедий.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |