Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Un protocole pour la salubrité de lithiation Réactions Utilisation organolithium Réactifs

Published: November 12, 2016 doi: 10.3791/54705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Temple University

Summary

L'utilisation sûre et correcte des réactifs organolithiens est décrit.

Abstract

réactifs organolithiens sont des outils puissants dans la boîte à outils de la chimie de synthèse. Cependant, la nature pyrophorique extrême de réactifs les plus réactifs garantit la bonne technique, une formation approfondie, et de l'équipement de protection adéquat. Pour aider à la formation des chercheurs en utilisant des réactifs organolithiens, un protocole étape par étape complète pour l'utilisation sûre et efficace de tert - butyl - lithium sur une ligne de gaz inerte ou dans une boîte à gants est décrite. Comme réaction modèle, la préparation de tert - butyl lithium amide par réaction de tert - butyl amine , avec un équivalent de tert - butyle de lithium est présenté.

Introduction

Organolithien (RLi) sont des bases puissantes qui exploitent les non-polaires, de fortes liaisons d'hydrocarbures pour produire des bases conjuguées qui peuvent déprotoner presque tout composé d'acidité, même modérée. Ils servent comme des alternatives plus agressives à amidures de lithium (par exemple, LDA) et des réactifs de Grignard. Leur incroyablement forte basicité les rend d' une immense utilité dans les synthèses organiques et inorganiques, et leur large applicabilité a été décrite en détail dans plusieurs récents 1-3. Organolithien peuvent facilement déprotoner acides extrêmement faibles tels que des alcools, des amines et des hydrocarbures aliphatiques et les deux benzyliques. La réaction est conduite par la formation d'un, solide, alkyle liaison CH stable.

Li + R - + HX → LiX + RH (1)

Concepts généraux autour de réactifs organolithiens ont été examinés 4-7, mais noussouligner ici l'utilité de ces réactifs pour exploiter le pK différant une valeur de plusieurs hydrocarbures différents afin de sélectionner une base conjuguée avec la puissance de déprotonation approprié. Par exemple, étant donné que l'acidité des hydrocarbures aliphatiques diminue avec l' augmentation des niveaux de substitution ( par exemple 1 °> 2 °> 3 °), le tert - butyl - lithium est le réactif alkyllithium le plus agressif, tandis que le méthyllithium est le plus doux. Phényllithium est considérablement plus doux que le méthyllithium en raison de la capacité du noyau phényle de délocaliser la charge de l'anion phényle déprotoné. Ainsi, les réactifs organolithiens les plus couramment utilisés sont, par ordre croissant de basicité: PhLi <MeLi <BuLi <s BuLi <t BuLi. Bien que précise pKa des alcanes protonés sont difficiles à mesurer en raison de leur manque d'acidité, pK environ un valeurs sont fournies dans le tableau 1 7-10 unlongue avec d' autres réactifs communément protiques communs déprotonés par Organolithien en chimie de synthèse. Le tableau 1 présente, en un coup d' oeil, un outil visuel pour prédire quelles bases peuvent être utilisées pour déprotoner ces acides.

Au - delà de la chimie acido-basique, les réactifs alkyllithium ont été exploités dans la chimie inorganique et organométallique comme un moyen de fournir des ligands à base de carbone, des réactifs de 11,12 transmetallate en catalyse 13-15, ou de faciliter la réactivité organométallique par photolyse liaison M-Me homolyse 16, 17. Tandis que les réactifs alkyllithium sont thermodynamiquement bases très fortes, leur réactivité peut être lente dans certaines réactions, ce qui nécessite une optimisation des conditions de réaction 18. En général, leur comportement cinétique peut être améliorée par remplacement de l'acide lithium - ion de Lewis avec un acide faible de Lewis , tel que le potassium, comme on le voit dans la génération de la «base de Schlosser" de tert - BuLi et de potassium 19.

Bien que l'utilité des réactifs organolithium dans la synthèse est indéniable, l'utilisation de ces réactifs nécessite des précautions appropriées. Les réactifs sont pyrophoriques, en faisant réagir violemment à l'air ou à l'eau et avec une réaction exothermique énergique. Ils génèrent des composés organiques volatils qui s'enflamment souvent en raison des températures élevées de décomposition. Ainsi, les incendies peuvent se produire pendant lithiations, en particulier lorsque les procédures normalisées d'exploitation prudentes ne sont pas suivies. La plupart infâme est le cas d'une ancienne élève de premier cycle, récemment diplômé de l'Université de Californie, Los Angeles (UCLA) en travaillant comme assistant de recherche. En tant que résultat d'un tragique accident lors d' une réaction de lithiation avec le réactif du organolithien le plus réactif, le lithium de tert, l'étudiant a reçu des brûlures mortelles quand une seringue pleine de la solution est venue à part et enflammé ses vêtements 20. Parmi les erreurs qui ont été faites ont été l'utilisation d'une seringue inappropriée taille d'unaiguille nd, un manque d'équipement de protection individuelle (EPI), et une incapacité à utiliser la douche de sécurité 20. La nature sensible des réactifs de carbanion communes a inspiré le développement d'alternatives plus sûres dans des solvants de polarité élevés 21, tels que des mélanges de solvants eutectiques 22-24, et pour les réactifs de Grignard, même de l' eau 25-27. Néanmoins, la polyvalence des réactifs organolithiens les rend d'utilité continue pour l'avenir prévisible.

L'objectif de ce protocole et expérience visualisées est de démontrer une approche approfondie et rigoureuse de lithiation, accessible à tout étudiant en chimie bien formé qui a besoin de Organolithien. Nous espérons que ce protocole d'accès ouvert illustrera ce qu'il faut faire (et ne pas faire) pour atteindre un lithiation correct et sûr, que d'autres laboratoires peuvent utiliser cette publication comme une ressource de formation, et que grâce à cela, demonstrati visuelle approfondiesur, de futurs accidents peuvent être évités. Ici, un protocole sûr pour la lithiation en utilisant le plus réactif tertiobutyl lithium , le décrit, qui peut être adapté pour être utilisé avec un quelconque des réactifs organolithiens moins réactifs.

Protocol

REMARQUE: Les solutions de t BuLi (1,7 M dans le pentane) et anhydre tert - butylamine ont été achetés et utilisés immédiatement, sans purification. Dans notre expérience, ce protocole fonctionne mieux avec des réactifs fraîchement achetés. Standardisation du organolithien peut être utilisé par titrage avec 28 dibromoéthane, l' acide diphénylacétique 29 ou N -pivaloylanilines 30, étant donné que les concentrations de réactifs organolithiens commerciaux peuvent varier et la qualité des réactifs se dégrade au fil du temps. Pentane a été purifié en utilisant un système de purification de solvant. Les solvants ont été dégazé et stockés sur des tamis moléculaires activés pendant 24 heures avant utilisation.

1. Préparation de la hotte Espace

NOTE: Voir Figure 1.

  1. Effacer un capot de tout encombrement.
  2. Remplir un petit bêcher d'un volume de toluène à peu près égal au volume du réactif organique de lithium utilisé (ici, 10 ml pour le protocole à petite échelle et50 ml pour le protocole à grande échelle) et le couvercle avec un verre de montre de taille appropriée.
  3. Préparer un bécher d'isopropanol avec un volume d'environ 5 fois la quantité de réactif organolithien à utiliser (ici, 50 ml pour la petite échelle et 250 ml pour la grande échelle) et couvrir avec un verre de montre de taille appropriée.
  4. Préparer un bêcher contenant des pastilles de glace sèche remplis jusqu'à la ligne de volume environ 10 fois le volume de réactif organolithien à utiliser (ici, 100 ml pour la petite échelle et 500 ml pour la grande échelle).
  5. Avant de poursuivre, inspecter le joint / bouchon de l'agent de lithiation pour accumulation corrosive. Si le joint est compromise, éliminer le réactif en ajoutant lentement à 8-10x son volume de glace sèche dans un bécher.

2. Procédure de petite échelle lithiation dans un capot

NOTE: Voir Figure 1.

  1. Charger un ballon de Schlenk de 25 ml avec un barreau d'agitation et soigné t BuNH 2(1,8 ml, 17,1 mmol) et le monter avec un septum en caoutchouc.
  2. Dégazer le pur t BuNH 2 en ouvrant le flacon Schlenk robinet et en tournant la ligne Schlenk sous vide brièvement (~ 1 sec; t BuNH 2 est volatile et s'évaporer si elle est tenue sous vide). remblayer immédiatement avec un gaz inerte en tournant le robinet Schlenk à gaz inerte. Répéter deux fois plus. Fermer le robinet du flacon pour isoler le ballon.
  3. Préparer une couverture de gaz inerte, en fixant trois tubes de verre à un "T" adaptateur. Attacher un tube à une source de gaz inerte, une seconde à un barboteur à huile, et une troisième à un adaptateur d'aiguille Luer-Lock.
  4. Purger l'appareil de couverture avec un gaz inerte pendant 5 min.
  5. Ralentir le débit de telle sorte que quelques bulles par seconde passent à travers le barboteur d'huile.
  6. Insérez l'aiguille de couverture de gaz inerte dans le septum du flacon de réaction et plonger le ballon dans un bain de glace / acétone avec un agitateur magnétique. Remuer doucement jusqu'à ce que ee ballon est refroidi.
  7. Fixer la bouteille t BuLi (25 ml, 1,7 M dans le pentane) à un support de bague et enlever le bouchon externe. Le cas échéant, retirer tout Parafilm et essuyer toute la graisse.
  8. Sélectionnez une seringue de 20 ml en verre et un plongeur de taille appropriée. Le plongeur doit glisser facilement et ne devrait pas être en mesure de se tortiller ou hochet. Si un pouce est placé sur la pointe de la seringue pour le sceller, le piston ne doit pas être facilement retiré.
  9. Monter la seringue de 20 ml en verre avec un long (12 pouces), aiguille de seringue flexible. Toujours être certain de choisir une seringue avec un volume au moins deux fois le volume du réactif à tirer, et toujours être sûr de fixer l'aiguille en toute sécurité à la seringue.
  10. Retirez l'adaptateur d'aiguille pour la couverture du ballon de réaction de gaz inerte et le déplacer vers la bouteille de tert-butyl - lithium, perçant le septum de la bouteille pour mettre la bouteille de réactif sous pression de gaz inerte ambiante.
    1. Vous pouvez également utiliser un transfert ADAPTE septum entréer du fournisseur du réactif comme une couverture de gaz inerte. Fixer le transfert adaptateur septum entrée du flacon de réactif et d'ouvrir le côté et bouchons supérieurs. Fixer un tuyau Schlenk au bras latéral et purger avec un gaz inerte. Alors que la purge, remplacer le capuchon supérieur avec un septum. Laissez la ligne Schlenk robinet ouvert au transfert adaptateur septum-entrée pour le maintenir sous une pression positive.
      REMARQUE: le fournisseur commercial suggère l'utilisation d'une source de gaz inerte sous pression au lieu d'une couverture. Ceci permet au réactif d'être «poussé» dans la seringue au lieu de aspiré en tirant sur la seringue. Si le réglage de contre-pression ne va pas, une surpression peut provoquer le piston pour être poussé dehors, exposer le réactif à l'air. En outre, la contre-pression nécessite l'expérimentateur pour appliquer une pression égale et opposée sur le piston avec le pouce lorsque le volume désiré est atteint de sorte que le volume dans la seringue est maintenue constante. Ceci peut amener le réactif à injecter lorsque l'aiguille est retirée de la soiptum. Ainsi, les auteurs préfèrent l'utilisation d'une pression ambiante couverture de gaz inerte.
  11. Purger la seringue avec un gaz inerte. Ouvrez un tuyau Schlenk inoccupées à gaz inerte afin qu'il y ait un léger flux de gaz inerte du tuyau Schlenk. Placer l'aiguille de la seringue de manière lâche dans l'extrémité du tuyau et tirer le piston à l'intérieur et à plusieurs reprises afin de purger l'intérieur de la seringue avec un gaz inerte.
  12. Avec le piston de la seringue complètement enfoncé, percer le septum du flacon et plonger l'aiguille dans le réactif.
  13. Tirez doucement sur le piston jusqu'à ce qu'un excès (~ 11 ml) de réactif a été aspiré dans la seringue (Jamais inverser le flacon de réactif). Expulser le gaz d'espace de tête et le réactif en excès de la seringue par l'aiguille fléchissant de sorte que la seringue pointe vers le haut et puis en appuyant sur le poussoir jusqu'à ce qu'il n'y a pas d'espace vide et il est de 10,0 ml de réactif dans la seringue. À ce stade, détendre la flexion de l'aiguille de la seringue, en tournant la seringue droite vers le haut.
  14. Avec l'aiguille de la seringue reste dans le septum de la bouteille, déplacer l'adaptateur d'aiguille de couverture de gaz inerte retour au réactif flacon septum et le percer.
  15. Retirez l'aiguille de la seringue du septum de la bouteille en utilisant une main libre (ne tirez jamais sur la seringue pour retirer l'aiguille, que l'aiguille peut pop off). Des flammes peuvent être observés lors du retrait de l'aiguille de la cloison. Percer la membrane en caoutchouc de la fiole de réaction avec de l'aiguille de seringue longue et de le suspendre au- dessus de l'agitation t BuNH 2.
  16. Enfoncez doucement le piston pour ajouter toute la solution goutte à goutte t BuLi à l'agitation t BuNH 2.
  17. Retirer l'aiguille de la seringue à long de la cloison, ce qui laisse l'aiguille inerte de couverture de gaz dans le septum du flacon de réaction.
  18. Retirez le verre de montre du bêcher de toluène et d'en tirer un volume de toluène à peu près égal au volume de t BuLi utilisé (~ 10 ml) dans la seringue pour diluer le residua l t BuLi.
  19. Retirer le verre de montre dans le récipient de l'isopropanol, placer la longue aiguille dans l'isopropanol et vider la solution diluée dans la seringue dans l'isopropanol.
  20. Rincer la seringue plusieurs fois avec de l'isopropanol pour éliminer le réactif résiduel, après quoi la seringue est propre.
  21. Sceller le t BuLi flacon de réactif septum avec un peu de graisse pour éviter les fuites au niveau des sites de ponction et placez un morceau de Parafilm sur le septum graissé. Remplacer le capuchon extérieur.
  22. Retirer le ballon du bain de glace et sous agitation sous une atmosphère de gaz inerte ambiante jusqu'à ce qu'il arrive à la température ambiante.
  23. Retirez l'aiguille de couverture de gaz inerte.
  24. Conserver le flacon à -30 ° C pendant la nuit. Après ce temps, solide blanc poudreux de [LiNH t Bu] 8 sera observée.
  25. Filtrer la solution, rincer le solide avec du pentane froid sous une atmosphère inerte et sèche sous vide.
itre "> 3. Procédure de grande échelle lithiation dans un capot

  1. Charger un flacon de 100 ml de Schlenk avec un barreau d'agitation et soigné t BuNH 2 (9 ml, 85,5 mmol) et de l' équiper d'un entonnoir d'addition qui détient au moins 50 ml. Fixez le entonnoir d'addition dans le ballon à l'aide d'une pince de keck. Coiffer la partie supérieure de l'entonnoir d'addition avec une cloison en caoutchouc. Fermer le robinet d'arrêt de l'entonnoir d'addition.
  2. Dégazer le pur t BuNH 2 en ouvrant le flacon Schlenk robinet et en tournant la ligne Schlenk sous vide brièvement (~ 1 sec; t BuNH 2 est volatile et s'évaporer si elle est tenue sous vide). remblayer immédiatement avec un gaz inerte en tournant le robinet Schlenk à gaz inerte. Répéter deux fois plus. Fermer le robinet d'arrêt du flacon pour isoler le flacon et l'entonnoir d'addition.
  3. Préparer une couverture de gaz inerte, en fixant trois tubes de verre à un "T" adaptateur. Attacher un tube à une source de gaz inerte, un second à un barboteur à huile, ettroisième à un adaptateur d'aiguille Luer-Lock.
  4. Purger l'appareil de couverture avec un gaz inerte pendant 5 min.
  5. Ralentir le débit de telle sorte que quelques bulles par seconde passent à travers le barboteur d'huile.
  6. Fixer la bouteille t BuLi à un support de bague et enlever le bouchon externe. Retirez tout Parafilm et essuyer toute la graisse.
  7. Transférer la couverture de gaz inerte à la cloison de l'entonnoir d'addition. Abaisser le ballon dans un bain de glace carbonique pour refroidir.
  8. En utilisant une autre ligne de gaz inerte, appliquer un léger flux de gaz inerte à la bouteille t BuLi.
  9. Insérer une extrémité d'une canule dans le flacon t - BuLi et de le suspendre au- dessus de la solution.
  10. Insérez l'autre extrémité dans l'entonnoir d'addition de sorte que la pointe est inférieure à la pression d'égalisation côté-bras.
  11. Abaisser l'extrémité de la canule , au- dessus du t - BuLi dans le liquide et contrôler la vitesse d'addition par l' intermédiaire de la conduite de gaz inerte. Remplissez le entonnoir d'addition à la ligne de 50 ml.
  12. Lorsque l'addition est compLete, retirer l'extrémité de la canule de la solution de réactif de lithiation et le laisser suspendu au- dessus du réactif t - BuLi.
  13. Enlever l'extrémité opposée de la canule de l'entonnoir d'addition.
  14. Retirer l'extrémité de la canule dans le flacon t - BuLi. Ensuite, retirez la ligne de la bouteille t BuLi de gaz inerte.
  15. Tourner le robinet d' arrêt de l'entonnoir d'addition pour ajouter goutte à goutte du t - BuLi à l'agitation t BuNH 2.
  16. Sceller le t BuLi flacon de réactif septum avec un peu de graisse pour éviter les fuites au niveau des sites de ponction et placez un morceau de Parafilm sur le septum graissé. Remplacer le capuchon extérieur.
  17. Retirer l'ampoule d'addition dans le ballon de Schlenk en utilisant les étapes suivantes:
    1. Placer le ballon Schlenk sous une pression positive de gaz inerte en ouvrant le robinet d'arrêt de ballon de Schlenk et l'arrêt de la ligne cock Schlenk. Retirer la pince de Keck et l'entonnoir d'addition dans le ballon de Schlenk. Til flacon sera protégé par un flux de gaz inerte sur le ballon, mais l'entonnoir d'addition peut fumer ou brièvement la flamme lors de l'exposition à l'air.
    2. Essuyer la graisse sur le goulot interne du ballon de Schlenk en utilisant une serviette en papier humidifié avec hexanes et répéter jusqu'à ce que le verre du flacon au sol semble sec. Boucher le flacon avec un septum en caoutchouc.
    3. Placez l'aiguille de couverture de gaz inerte dans le ballon septum Schlenk.
  18. Retirer le ballon du bain de glace et sous agitation sous une atmosphère de gaz inerte ambiante jusqu'à ce qu'il arrive à la température ambiante.
  19. Retirez l'aiguille de couverture de gaz inerte.
  20. Conserver le flacon à -30 ° C pendant la nuit. Après ce temps, solide blanc poudreux de [LiNH t Bu] 8 sera observée.
  21. Filtrer la solution, rincer le solide avec du pentane froid sous une atmosphère inerte et sèche sous vide.

4. Procédure de lithiation dans un Glovebox

  1. Amener tous les réactifs, unballon de réaction, une barre d'agitation, d'un bouchon et un dessiccateur graissé (ou un autre récipient étanche à utiliser pour les déchets) dans la boîte à gants par l'antichambre.
  2. Chargez un ballon avec une barre d'agitation et dégazé nette t BuNH 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Recouvrir le flacon avec un bouchon de verre ou de la cloison pour empêcher l' évaporation de l' amine volatile de tert-butyle.
  3. Fixer la bouteille t BuLi (25 ml, 1,7 M dans le pentane) à un support de bague et enlever le bouchon externe. En option: Retirer le bouchon du septum au moyen d'un ouvre-bouteille, avec la bouteille fermement serrée en place. Une fois que le bouchon de la bouteille est retiré, ne pas retirer la bouteille de la boîte à gants jusqu'à ce vide. Si elle est supprimée, éteindre soigneusement le t BuLi restant dans une hotte avec un réactif d'extinction approprié tel que la glace carbonique ou de l' isopropanol.
  4. Préparer une petite fiole de ~ 10 ml de toluène pour laver la seringue après l'addition.
  5. Mettre en place une seringue de 20 ml avec une aiguille. Toujours être certain de choisir unseringue avec un volume au moins deux fois le volume du réactif à tirer, et toujours être sûr de fixer l'aiguille en toute sécurité à la seringue.
  6. Insérez l'aiguille dans le réactif t de BuLi et de tirer doucement sur le piston jusqu'à ce qu'un excès (~ 11 ml) de réactif a été aspiré dans la seringue. Ensuite, inverser la seringue, l'aiguille pointant vers le haut.
  7. Tenir une serviette en papier près de l'aiguille et appuyer doucement sur le piston pour éliminer le gaz de l'espace libre jusqu'à ce qu'un microgouttelettes de réactif émerge de l'extrémité de l'aiguille. Éliminer l'excès de réactif de la seringue en plaçant l'aiguille dans le flacon de réactif et en appuyant sur le piston jusqu'à 10,0 ml de réactif reste dans la seringue. Si tout déversement de solution de réactif, essuyer avec une serviette en papier ou Kimwipe et placer les déchets dans le dessiccateur des déchets.
  8. Retirer le bouchon ou septum du flacon de réaction et on ajoute lentement du t - BuLi à t 2 on a agité BuNH. Etant donné que la réactionest effectuée sans un bain froid, prendre soin d'éviter d'ajouter le réactif trop rapidement, comme l'exotherme peut provoquer l'ébullition. Boucher le flacon de réaction.
  9. Dessinez le toluène du flacon de toluène dans la seringue pour diluer le réactif résiduel, et placer la seringue, aiguille, et toute serviette en papier déchets dans le dessiccateur. Sceller le dessiccateur.
  10. Re-bouchon et stocker le flacon de réactif t de BuLi, de préférence dans un congélateur glovebox pour améliorer la longévité.
  11. Retirer le dessiccateur scellé contenant la verrerie, la seringue avec du toluène et des serviettes en papier à partir de la boîte à gants, et immédiatement la placer dans une hotte.
  12. Ouvrez le dessiccateur et vider la seringue contenant dilué t BuLi dans un bécher d'isopropanol pour étancher le réactif. Rincer la seringue plusieurs fois avec de l'isopropanol.
  13. Conserver le flacon de réaction à -30 ° C pendant la nuit, après quoi blanc poudreux solide de [LiNH t Bu] 8 sont observerré.
  14. Filtrer la solution, rincer le solide avec du pentane froid sous une atmosphère inerte et sèche sous vide.

5. Comment Interrompre la réaction ou en cas d'incendie

NOTE: Voir Figure 1.

  1. Si à tout moment la réaction doit être interrompue, vider lentement tout réactif organolithien utilisé dans la seringue dans la glace sèche. Les flammes peuvent se produire en tant que réactif est vidé, mais la glace sèche doivent les éteindre.
  2. Si, à tout moment, le toluène ou l'isopropanol prend feu, placez simplement le verre de montre sur le bécher de sorte que les flammes seront étouffés.
  3. Si une circonstance se produit jamais où un incendie ne peut pas être désactivé par cette méthode, utiliser immédiatement l'extincteur.
  4. Dans le cas peu probable que les cheveux ou les vêtements prend feu, utilisez immédiatement la douche de sécurité.

Representative Results

Le rendement typique de cette réaction est d'environ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). D'autres récoltes de cristaux peuvent être obtenus par concentration du filtrat et le refroidissement de la solution. Cependant, la pureté est souvent compromise par des cultures supplémentaires. Lorsque ce protocole est suivi attentivement par un chercheur préparé et pratiqué, il se déroule généralement sans incident. Dans notre expérience, dans les rares cas où la réaction doit être abandonnée ou un incendie se produit, la disponibilité des couvertures de montres de verre, de la glace sèche, et béchers isopropanol de trempe, et la localisation de l'opération dans une hotte fournissent urgence suffisante.

La confirmation du produit par RMN (figure 4) ou de diffraction des rayons X est nécessaire, comme l'utilisation de réactifs impurs ou contaminés par de l' eau conduit souvent à l' impossibilité d'obtenir le produit désiré. Le spectre RMN 1 H présente deux pics, comme prévu, dans un rapport de 1: 9(représentant respectivement le proton amide unique et les neuf protons tert - butyle de). L' indexation d'un cristal cultivé dans du pentane ou de l' hexane est compatible avec la structure cristalline du produit rapportée 31. RMN (400 MHz, benzène-d6) ô : -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, t - Bu). Unité portable: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2,672 (14) Å 3.

Figure 1
Figure 1:.. Appareil Schéma L'aspect de l'intérieur d'une hotte pour une réaction en dehors de la boîte à gants est représenté S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 2 Figure 2:.. Le Seringue avec aiguille Une seringue de 10 ml avec une aiguille fixée à l' aide d' un embout Luer-lock est représenté S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3
Figure 3:.. Bouteille septum scellé Cap Le réactif est vendu par le vendeur avec un bouchon de bouteille en métal scellé avec un septum en caoutchouc qui peut être percé avec une aiguille S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 4
Figure 4: 400 MHz 1 H Spectre RMN LiNH. tBu en C 6 D 6 Le spectre RMN du produit montre les deux signaux prévus pour les amides et les protons tert - butyle, avec un rapport entier de 1: 9, respectivement. Signal protiosolvent résiduel est marqué avec *. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Acide pKa Base
i-butane 7 > 51 t BuLi
n-butane (2 o carbone) 7 ~ 50 s - BuLi
n-butane (1 o carbone) 7 ~ 50 BuLi
méthane 7 48 MeLi benzène 7 43 PhLi
toluène 7 40 Tolli
R 2 NH 8 36 RNHLi
ArNH 2 9 31 ArNHLi
ROH 9 15 ROLi
ArOH 8,9 dix Aroli

Tableau 1: valeurs de pKa des hydrocarbures et de leurs bases lithié Conjuguer correspondants.

Discussion

Pour cette expérience de lithiation, l' amide tert - butyle de lithium (LiNH t Bu) est synthétisé par lithiation de tert - butyl amine (t BuNH 2) à l' aide tertiobutyl lithium (t - BuLi), formant l' isobutane en tant que produit secondaire. Le protocole décrit est une modification d'un protocole précédemment rapporté 31 et se déroule selon la réaction suivante:

t BuNH 2 + t BuLi → t BuH + 1/8 [LiNH t Bu] 8. (2)

Le rapport initial pour la synthèse de LiNH t Bu diffère de ce protocole en ce qu'il emploie l'utilisation de moins réactif n - butyl lithium comme réactif organolithien. En général, il faut toujours choisir le réactif organolithien moins réactif chaque fois que possible. Cependant, for le but de cet article, les auteurs ont choisi de démontrer l'utilisation en toute sécurité de la solution de tert - butyle de lithium plus réactif afin que les téléspectateurs peuvent observer la manipulation correcte du réactif le plus difficile. Ce protocole peut être facilement appliquée à l'utilisation des réactifs organolithiens moins réactifs.

étapes critiques
En raison de la nature hautement pyrophorique de Organolithien, toutes les opérations doivent être effectuées dans des conditions d'atmosphère inerte, ce qui nécessite l'utilisation d'un Schlenk ou de la ligne de gaz inerte ou une atmosphère glovebox inerte. Bien que le fonctionnement dans une boîte à gants est une approche beaucoup plus simple, il est associé à ses propres risques, différents de ceux de l'exécution lithiations sur une conduite de gaz inerte. Chacune de ces approches nécessite donc beaucoup de soin et le respect des protocoles. Décrite voici deux protocoles pour lithiation: l'un sur un gaz inerte (Schlenk) en ligne, et un dans une boîte à gants. Lorsque vous effectuez une lithiation sur une conduite de gaz inerte, un familiarity avec le fonctionnement de la verrerie et des protocoles sans air est inestimable. Cependant, étant donné que les laboratoires peuvent adopter des pratiques légèrement différentes, un protocole étape par étape pour chaque méthode est décrite à fond. Le vendeur chimique offre son propre appareil de verrerie recommandé et le protocole pour une bonne utilisation des réactifs sensibles à l'air 32. La section du protocole décrit une procédure similaire à celle du fournisseur, mais qui a été modifié pour optimiser la sécurité et la facilité, en particulier pour les protocoles d'alkyllithium. La procédure détaillée est disponible dans la section Protocole, mais ici, quelques points importants sont mis en évidence pour maximiser la sécurité et le succès.

REMARQUE: Ne jamais travailler dans le laboratoire seul.
PPE
Une considération extrêmement importante est l'utilisation d'un équipement approprié de protection individuelle (EPI), qui pour lithiation comprend une blouse de laboratoire appropriée ajustée, des lunettes de sécurité, des pantalons longs (de préférence en m non-inflammableatériel), des chaussures fermées à bout, et une cravate de cheveux (le cas échéant). Alors que les meilleures pratiques peuvent veiller à ce qu'aucun des incendies se produisent dans la plupart des cas, le tert - butyl lithium est extrêmement pyrophore, et les accidents peuvent se produire. Quand ils le font, la sécurité du chercheur est mieux assurée si elles sont protégées par le bon PPE. Erreurs les plus importantes de T il UCLA Alumna étaient qu'elle a effectué une lithiation sans blouse de laboratoire et qu'elle portait des vêtements faits de matières inflammables 20.

Ventilation
Lithiations en dehors de la boîte à gants doivent toujours être effectuées dans une hotte. Si un capot clair ne sont pas disponibles, ne pas effectuer une lithiation jusqu'à ce qu'un, épuré espace de hotte dépourvue d'autres produits chimiques inflammables est fixé. La ceinture doit être abaissée autant et aussi souvent que possible. Une erreur supplémentaire de l'ancienne élève UCLA était qu'il y avait d'autres produits inflammables dans la hotte (hexanes), qui renversé et a pris feu, enflammant ses vêtements20.

Gaz inerte
Une lithiation nécessite l'utilisation d'un gaz inerte. Une ligne Schlenk (double commutable collecteur entre le gaz inerte et sous vide) est idéal, mais une source de gaz inerte avec un bon contrôle de débit va fonctionner.

Seringue
seringues en verre sont préférables à des seringues en plastique en raison de leur inertie chimique et plus lisse mouvement de piston. Une longue (1-2 pi) 32, aiguille flexible doit toujours être solidement fixé à la seringue de livraison. Une autre des erreurs de l'ancienne élève de l' UCLA a été l'utilisation d'un trop court (1,5 pouces) 20 aiguille, qui peut avoir nécessité inverser le flacon de réactif pour attirer le réactif dans la seringue, ce qui peut conduire à des déversements et le feu. Par conséquent, une longue aiguille doit toujours être utilisé de telle sorte que la bouteille ne doit pas être inversée. L'aiguille doit être solidement fixé de sorte qu'il ne se déclenche pas pendant la livraison réactif. Seringues de style Luer-lock (figure 2) sont les meilleures. Si vous utilisez un bouton-on & #34; glisser-tip "système d'aiguille de seringue, veiller à ce que l'aiguille est extrêmement bien attaché avant de poursuivre une seringue doit toujours être sélectionnée qui est au moins deux fois le volume de la quantité souhaitée de réactif organolithien 32 Ceci est dû au fait que.. espace de tête occupe toujours un certain volume de la seringue tout en tirant un réactif. une autre des erreurs de l'ancienne élève de l' UCLA a été l'utilisation d'une seringue qui était trop petite. Lorsque la seringue a atteint sa capacité, il est probable sauté ouverte, éclaboussant t BuLi sur son bras protégé 20 .

Agents trempe
Un petit bêcher contenant du toluène (volume approximativement égal au volume de organolithien à livrer) doit être situé dans la hotte à la portée de - mais pas juste à côté - le récipient de réaction. Un verre de montre de taille appropriée pour couvrir ce bêcher en cas d'incendie doit également être placé sur le bécher. Ce bécher sera utilisé pour diluer la residual réactif contaminer la seringue après l'addition de réactif (figure 1).

Un second récipient contenant de l'isopropanol (volume environ cinq fois le volume de réactif d'organolithium à livrer) doit être placée dans la hotte à la portée de - mais pas juste à côté - le récipient de réaction. Un deuxième verre de montre de taille appropriée pour couvrir ce bêcher en cas d'incendie doit également être placé sur le dessus du bêcher. Ce navire est utilisé pour étancher le résidu restant dans la seringue après l'addition (figure 1).

En troisième lieu, un récipient de glace sèche (environ dix fois le volume de organolithien à livrer) doit être situé à proximité du récipient de réaction. Dans le cas de l'aiguille de seringue se détacher, ou quelque chose d' autre qui ne va pas, cette glace sèche peut être utilisée pour éteindre le réactif organolithien restant dans la seringue (Figure 1).

Finally, un extincteur doit être situé à proximité en cas d'urgence, ainsi que l'emplacement et le bon fonctionnement de la douche de sécurité doit être noté.

La bouteille de réactif
En dehors de la boîte à gants, utiliser des bouteilles de réactifs seulement organolithiens avec des capsules de bouteilles septum étanche (figure 3). L'achat de petites bouteilles est recommandée car 1) organolithium réactifs se dégradent au fil du temps, et le stockage à long terme est pas recommandé, 2) septa peut se dégrader au fil du temps, ce qui expose le réactif à l'air, et 3) de petits volumes de pyrophoriques sont moins dangereux que des volumes importants. Le flacon de réactif organolithien doit être réglé sur le banc et serré à un support annulaire avant utilisation (Figure 1).

Le récipient de réaction
Le récipient de réaction doit être au four ou séché à la flamme et refroidie à la température ambiante sous une atmosphère inerte pour s'assurer qu'il n'y a pas de traces d'eau existent sur les côtés du verre. Le récipient contenant le réactif auquel le ousolution ganolithium sera ajoutée devrait être serrée au-dessus d'une plaque d'agitation et dégazé pour éliminer l'air. Cela peut être fait soit en purgeant le récipient avec un gaz inerte, soit en effectuant plusieurs cycles de remplissage de gaz inerte d'évacuation sur une ligne Schlenk. En variante, le flacon peut être chargé avec des réactifs et du solvant dans une atmosphère inerte et glovebox scellé avant le retrait de la boîte à gants. Le flacon dégazée doit être équipé d'un septum et protégé par une couverture de gaz inerte (voir Protocole et figure 1). Si les permis de protocole de synthèse, le ballon doit également être immergé dans un bain froid comme de la glace carbonique / acétone pour contrôler la réaction exothermique qui se produira lorsque le réactif organolithien est ajouté.

Notes sur lithiation dans un Glovebox Inert-atmosphère
L'utilisation de boîtes à gants sans air rend la manipulation de réactifs sensibles à l'air beaucoup plus simple, mais il est livré avec ses propres risques. Depuis Organolithien sont protégés de l'air dans les ee glovebox, il est plus facile de devenir complaisants et négligent. Bien que la manipulation des réactifs est plus simple, un déversement dans le glovebox crée un dilemme: le réactif renversé doit être essuyé avec des serviettes en papier, mais le réactif pyrophorique et un chiffon inflammable doit être retiré de la boîte et placé de nouveau dans l'air, à quel point , ils seront immédiatement prendre feu. Pour éviter ces risques, les réactifs et les flacons de réaction doivent toujours être serrées en toute sécurité au sein de la boîte à gants, et des bouteilles ouvertes et flacons ne doivent jamais être déplacés ou manipulés à la main. Toutes les matières contenant des réactifs résiduels doivent être retirés de la boîte à gants dans un dessiccateur étanche (ou d'un récipient similaire) et déplacé à une hotte, avant d'être ouvert et exposé à l'air.

Connaître l'emplacement et le fonctionnement de l'équipement d'urgence
Connaître l'emplacement et le fonctionnement du feu de l'extincteur de laboratoire, de sorte que dans le cas d'un incendie qui ne peut pas être mis hors par étouffement avec un verre de montre, on peut réagir rapidement et Décidéely. Sachez également l'emplacement et le fonctionnement de la sécurité de la douche du laboratoire. Dans le cas improbable où un morceau de vêtement prend feu, utilisez immédiatement la douche de sécurité. Si vêtements prennent feu de quelqu'un d'autre, les diriger immédiatement à la douche de sécurité. Si le laboratoire n'a pas une douche de sécurité et un extincteur, ne pas tenter une réaction de lithiation. Qu'est-ce que peut-être la dernière chance de sauver la vie de l'ancienne élève UCLA a manqué quand ni elle ni le postdoc travailler avec elle a utilisé la douche de sécurité ou d'un extincteur pour éteindre les flammes. Au contraire, son collègue postdoctoral a tenté de caresser les flammes avec une blouse de laboratoire, qui a également pris feu. En fin de compte, elle était assise sur le sol , tandis que son collègue postdoctoral a tenté d'éteindre les flammes en versant béchers d'eau, remplis de l'évier, sur les flammes 20.

réactifs organolithiens sont excellents pour la déprotonation d'hydrogènes faiblement acides ou pouragissant en tant que source de groupes alkyle, et ils sont plus agressifs et réactifs que les réactifs de Grignard plus classiques. Les limites de cette technique peuvent inclure des réactions cinétiquement lents, auquel cas la modification du protocole peut aider la transformation chimique 19. En outre, la forte réactivité des organolithiens peut interférer avec la chimie souhaitée. Par exemple, les carbanions sont généralement excellentes nucléophiles. Tenté déprotonisation d'un substrat électrophile (par exemple un acide carboxylique) est susceptible de conduire à une attaque nucléophile au lieu de déprotonation. Ainsi, la connaissance chimique et de l'intuition est nécessaire lors de la sélection des réactifs de cette (ou tout) trié. Les réactions de lithiation continueront à jouer un rôle dans la chimie organique et inorganique synthétique pour un avenir prévisible, et donc, une compréhension de l'utilisation sécuritaire est essentielle. Les réactions de lithiation sont accomplies en toute sécurité tous les jours, et il n'y a aucune raison de craindre l'exécution de cette réaction chimique. Cependant, la reagents méritent une mesure de respect et de soins. Il est essentiel que le multiple nécessaire fail-coffres-forts suivre pour éviter les risques de blessures. Dans ce protocole, une procédure étape par étape pour une réaction de lithiation sécuritaire est démontré et publié comme un article d'accès ouvert de telle sorte que tout chercheur dans le monde peut l'utiliser comme la formation, gratuitement. En tant que tel, les auteurs espèrent que ce rapport peut rendre le protocole lithiation accessible à un large éventail de groupes et de prévenir de futures tragédies.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Schlenk Flask, 25 ml Chemglass AF-0520-02 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk
Rubber Septum Chemglass CG-3024-01 Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing
Stir Bar Fisher Scientific 14-512-130 Various sized stir bars
tert-butyllithium Sigma-Aldrich 186198-4X25ML 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml
tert-butylamine Sigma-Aldrich 391433-100ML tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5%
hexanes Fisher Scientific H292-4 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5%
isopropanol Fisher Scientific A416-4 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5%
Dry ice Airgas
Pure Solv Solvent Purification System Inert Technology MD-5 Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water.
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter Sigma-Aldrich Z407186 Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket
Keck Standard Taper Clips Chemglass CG-145-03 clamp for securing glassware connections
Addition Funnel Kontes K634000-0060 Funnel for dropwise addition of reagent to flask

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
  2. Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  3. Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
  4. Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
  5. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
  6. Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
  7. Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
  8. Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
  9. Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
  10. Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
  11. Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
  12. Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
  13. Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
  14. Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
  15. Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
  16. Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
  17. Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
  18. Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
  19. Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
  20. Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
  21. Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
  22. Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
  23. Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
  24. Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
  25. Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
  26. Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
  27. Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
  28. Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
  29. Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
  30. Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
  31. Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
  32. Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).

Tags

Chimie numéro 117 organolithien traitement de l'air sensible boîte à gants ligne Schlenk synthèse
Un protocole pour la salubrité de lithiation Réactions Utilisation organolithium Réactifs
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol … More

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol for Safe Lithiation Reactions Using Organolithium Reagents. J. Vis. Exp. (117), e54705, doi:10.3791/54705 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter