Summary
Die sichere und ordnungsgemäße Verwendung der Organolithiumreagentien beschrieben.
Abstract
Organolithiumreagentien sind leistungsfähige Werkzeuge in der Toolbox Synthesechemiker. Allerdings garantiert die extreme pyrophoren Natur der reaktiven Reagenzien richtige Technik, eine gründliche Ausbildung und die richtige persönliche Schutzausrüstung. Zur Unterstützung bei der Ausbildung von Forschern mit Organolithiumreagentien, eine gründliche, Schritt- für -Schritt - Protokoll für die sichere und wirksame Verwendung von tert - Butyllithium auf einem inerten Gasleitung oder innerhalb einer Glovebox beschrieben. Als Modellreaktion, Herstellung von Butyl - Amid Lithium tert durch die Reaktion von tert - Butylamin mit einem Äquivalent tert-Butyllithium dargestellt.
Introduction
Organolithiumreagentien (RLi) sind starke Basen, die die nicht-polaren, starke Bindungen von Kohlenwasserstoffen nutzen, um konjugierte Basen erzeugen, die fast jede Verbindung von selbst moderate Säure deprotonieren kann. Sie dienen als aggressiver Alternativen zu Lithiumamide (zB LDA) und Grignard - Reagenzien. Ihre unglaublich starke Basizität macht sie von immenser Nutzen in organischen und anorganischen Synthesen und ihre breite Anwendbarkeit wurde in mehreren neuen Bewertungen 1-3 gründlich beschrieben. Organolithium-Reagenzien können leicht extrem schwache Säuren, wie Alkohole, Amine und sowohl benzylische und aliphatische Kohlenwasserstoffe deprotonieren. Die Reaktion wird durch die Bildung einer stabilen, festen, Alkyl CH Bindung angetrieben.
Li + R - + HX → LiX + RH (1)
Allgemeine Konzepte Organolithiumreagentien umgeben , haben 4-7 überprüft, aber wirMarkieren Sie hier die Nützlichkeit dieser Reagenzien die unterschiedlichen pK - Werte von mehreren verschiedenen Kohlenwasserstoffen zu nutzen , um eine konjugierte Base mit geeigneten deprotonisierenden Leistung auszuwählen. Da beispielsweise die Acidität von aliphatischen Kohlenwasserstoffen sinkt mit zunehmender Mengen an Substitution (dh 1 °> 2 °> 3 °), ist tert - Butyllithium die aggressivste Alkyllithiumreagens, während Methyl das mild ist. Phenyllithium ist wesentlich milder als Methyllithium aufgrund der Fähigkeit des Phenylringes die Ladung des deprotonierten phenyl Anions delokalisiert. Somit sind die am häufigsten verwendeten Organolithiumreagentien sind, in der Reihenfolge zunehmender Basizität: PhLi <MeLi <BuLi <s - BuLi <t BuLi. Während genaue pK a -Werte der protonierten Alkane sind schwierig aufgrund ihrer mangelnden Säure zu messen, approximate pK a -Werte in Tabelle 1 vorgesehen sind 7-10 alang mit anderen üblichen protischen Reagenzien üblicherweise deprotoniert durch Organolithium - Reagenzien in der Synthesechemie. Tabelle 1 enthält, auf einen Blick, ein visuelles Werkzeug vorherzusagen , welche Basen eingesetzt werden, die Säuren zu deprotonieren.
Darüber hinaus Säure-Basen - Chemie, haben Alkyllithiumreagenzien in anorganischen und metallorganischen Chemie als Mittel auf Kohlenstoff basierenden Liganden 11,12, transmetallate Reagenzien in der Katalyse 13-15, oder erleichtern organometallischen Reaktivität durch photolytische M-Me - Bindung ausgenutzt worden Homolyse 16 zur Verfügung zu stellen, 17. Während Alkyllithiumreagenzien thermodynamisch sehr starke Basen sind, deren Reaktivität in einigen Reaktionen träge und erfordert die Optimierung der Reaktionsbedingungen 18. Im Allgemeinen kann ihre kinetische Verhalten durch Austausch der Lewis - sauren Lithiumionen mit einer schwächeren Lewis - Säure, wie Kalium verbessert werden, wie es bei der Erzeugung von "Schlosser-Base" von BuLi und Kalium - tert gesehen 19.
Während die Nützlichkeit von Organolithiumreagentien in der Synthese nicht zu leugnen ist, erfordert die Verwendung dieser Reagenzien geeignete Vorsichtsmaßnahmen. Die Reagenzien sind pyrophor, reagieren heftig in der Luft oder mit Wasser und mit einem kräftigen Exothermie. Sie erzeugen flüchtige organische Stoffe, die häufig aufgrund der hohen Temperaturen der Zersetzung entzünden. So können Brände während Lithiierungen auftreten, insbesondere dann, wenn eine sorgfältige Standardarbeitsanweisungen nicht befolgt werden. Die meisten berüchtigt ist der Fall eines kürzlich absolvierte Bachelor-Absolventin der University of California, Los Angeles (UCLA) als wissenschaftlicher Mitarbeiter tätig. Als Folge eines tragischen Unfall während einer Lithiierungsreaktion mit den meisten reaktiven Organolithiumreagenz, tert - Butyl - Lithium, erhielt der Student tödliche Verbrennungen , wenn eine Spritze voll der Lösung auseinander kam und entzündet ihre Kleider 20. Unter den Fehler, die gemacht wurden, waren die Verwendung eines unangemessen großen Spritze einnd Nadel, ein Mangel an geeigneten persönlichen Schutzausrüstung (PSA) und ein Versagen der verfügbaren Sicherheitsdusche 20 zu verwenden. Die sensible Natur der gemeinsamen Carbanion Reagenzien hat in hoher Polarität Lösungsmittel 21, wie eutektischen Lösungsmittelgemischen 22-24, und für Grignard - Reagenzien, auch Wasser 25-27 die Entwicklung sichererer Alternativen inspiriert. Dennoch macht die Vielseitigkeit von Organolithiumreagentien sie fort Nutzen für die absehbare Zukunft.
Das Ziel dieses Protokoll und visualisiert Experiment ist eine gründliche und sorgfältige Umgang mit Lithiierung, frei zugänglich für alle gut ausgebildete Chemiestudent zu demonstrieren, die einen Bedarf für Organolithiumreagentien hat. Es ist unsere Hoffnung, dass diese Open-Access-Protokoll wird zeigen, was zu tun ist (und was nicht zu tun), um eine erfolgreiche und sichere Lithiierung zu erreichen, dass andere Laboratorien diese Publikation als Trainings Ressource verwenden kann, und dass durch diese gründliche visuelle Demonstratiauf, kann künftig Unfälle vermieden. Hierbei wird ein sicheres Protokoll für die Lithiierung das reaktivste tert-Butyllithium verwendet , wird beschrieben, die für die Verwendung mit einem der weniger reaktiven Organolithiumreagentien angepasst werden kann.
Protocol
HINWEIS: t BuLi - Lösungen (1,7 M in Pentan) und wasserfreiem tert - Butylamin wurden sofort gekauft und verwendet, ohne Reinigung. Unserer Erfahrung nach funktioniert dieses Protokoll am besten mit frisch erworbenen Reagenzien. Standardisierung des Organolithium - Reagens kann durch Titration mit Dibromethan 28, Diphenylessigsäure 29 oder N -pivaloylanilines 30, eingesetzt werden , da Konzentrationen von kommerziellen Organolithiumreagentien variieren kann und die Qualität der Reagenzien abgebaut im Laufe der Zeit. Pentan wurde mit einem Lösungsmittelreinigungssystem gereinigt. Lösungsmittel wurden 24 Stunden lang vor der Verwendung über aktivierten Molekularsieben entgast und gespeichert.
1. Herstellung von Haubenraum
HINWEIS: Siehe Abbildung 1.
- Deaktivieren Sie eine Kapuze aller Unordnung.
- Füllen Sie ein kleines Becherglas mit einem Volumen von Toluol in etwa gleich dem Volumen des Organolithium-Reagenz verwendet (hier: 10 ml für die kleinräumige Protokoll zu werden, und50 ml für die groß angelegte Protokoll) und Abdeckung mit einer geeigneten Größe Uhrglas.
- Bereiten einen Becher mit einem Volumen Isopropanol etwa 5-fache Menge an Organolithium-Reagenz verwendet werden (hier 50 ml für die kleinräumige und 250 ml für den Groß) und Deckel mit einer geeigneten Größe Uhrglas.
- Vorbereiten eines Bechers Trockeneispellets enthält, auf das Volumen Leitung gefüllt etwa 10 mal das Volumen der Organolithium-Reagens verwendet werden (hier: 100 ml für den kleinen Maßstab und 500 ml für den Groß).
- Bevor Sie fortfahren, überprüfen Sie die Dichtung / Kappe des Lithiierungsmittel für Korrosionsaufbau. Wenn die Dichtung beeinträchtigt wird, entsorgen Sie das Reagenz durch langsame Zugabe es sein Volumen von Trockeneis in einem Becher zu 8-10X.
2. Verfahren für Kleines Lithiierung in einer Haube
HINWEIS: Siehe Abbildung 1.
- Laden Sie eine 25 ml - Schlenk - Kolben mit einem Rührstab und ordentlich t BuNH 2(1,8 ml, 17,1 mmol) und passen mit einem Gummiseptum.
- Degas ordentlich t BuNH 2 durch den Schlenk - Kolben - Hahn und Drehen des Schlenk Linie Öffnen kurz (ca. 1 sec; t BuNH 2 flüchtig und verdampfen , wenn sie unter Vakuum gehalten) Vakuum. Unmittelbar Verfüllung mit Inertgas durch das Schlenk Absperrhahn zu Inertgas drehen. Wiederholen Sie zweimal. Der Kolben wird Hahn der Flasche zu isolieren.
- Bereiten Sie ein Inertgas Decke durch das Anbringen drei Röhren mit einem Glas "T" Adapter. Befestigen einer Röhre an eine Inertgasquelle, einer zweiten mit einem Öleinleitungsrohr, und einen dritten an einen Luer-Lock-Nadeladapter.
- Spülen Sie die Decke Gerät mit Inertgas für 5 min.
- Langsam, um die Strömungsgeschwindigkeit, so dass ein paar Blasen pro Sekunde durch den Öl Sprudler passieren.
- Der Kolben wird in einem Trockeneis / Aceton-Bad mit einem Magnetrührer Legen Sie die Inertgasabdeckung Nadel in das Septum des Reaktionskolbens und tauchen. Vorsichtig umrühren, bis the Kolben abgekühlt.
- Klemmen Sie die t BuLi Flasche (25 ml, 1,7 M in Pentan) zu einem Ringständer und entfernen Sie die äußere Kappe. Falls vorhanden, entfernen Sie das Parafilm und kein Fett abzuwischen.
- Wählen Sie eine 20 ml Glasspritze und eine ausreichend große Druckfläche. Der Kolben sollte sich leicht schieben und sollte nicht zu wackeln oder Klappern der Lage sein. Wenn ein Daumen über die Spritzenspitze angeordnet ist, um es abzudichten, sollte der Kolben nicht leicht herausgezogen werden.
- Den 20 ml Glasspritze mit einer langen (12 Zoll), flexible Spritzennadel. Immer sicher sein, eine Spritze mit einem Volumen mindestens dem doppelten Volumen des Reagenz zu wählen gezogen werden, und immer sicher sein, die Nadel fest mit der Spritze zu befestigen.
- Entfernen Sie den Nadeladapter für das Inertgas Decke aus dem Reaktionskolben und verschieben Sie es an die tert - Butyllithium Flasche, Anstechen der Flasche Septum die Reagenzflasche unter Umgebungs Inertgas unter Druck zu setzen.
- Alternativ können Sie einen Septum-Einlass Transfer adapter von dem Reagenz Anbieter als Inertgasabdeckung. Bringen Sie das Septum-Einlass Transferadapter an der Reagenzflasche und öffnen Sie die Seite und Top-Verschlüsse. Bringen Sie einen Schlenk Schlauch an den Seitenarm und spülen mit Inertgas. Während Spülen Sie die Abdeckkappe mit einem Septum ersetzen. Lassen Sie das Schlenk Linie Absperrhahn offen für die Septum-Einlass Transferadapter es unter positivem Druck zu halten.
HINWEIS: Die kommerziellen Anbieter schlägt die Verwendung eines unter Druck stehenden Inertgasquelle statt einer Decke. Dies erlaubt es dem Reagens durch Ziehen an der Spritze "geschoben" in die Spritze gezogen, anstatt in werden. Wenn der Gegendruckeinstellung nicht richtig ist, Überdruck kann bewirken, dass der Kolben herausgedrückt wird, um das Reagens der Luft ausgesetzt wird. Ferner erfordert Gegendruck der Experimentator einen gleichen und entgegengesetzten Druck auf den Kolben mit dem Daumen anzuwenden, sobald das gewünschte Volumen erreicht ist, so dass das Volumen in der Spritze konstant gehalten wird. Dies kann das Reagenz führen zu spritzen, wenn die Nadel aus der SE gezogen wirdptum. Daher bevorzugen die Autoren die Verwendung eines Umgebungsdruck Inertgasabdeckung.
- Alternativ können Sie einen Septum-Einlass Transfer adapter von dem Reagenz Anbieter als Inertgasabdeckung. Bringen Sie das Septum-Einlass Transferadapter an der Reagenzflasche und öffnen Sie die Seite und Top-Verschlüsse. Bringen Sie einen Schlenk Schlauch an den Seitenarm und spülen mit Inertgas. Während Spülen Sie die Abdeckkappe mit einem Septum ersetzen. Lassen Sie das Schlenk Linie Absperrhahn offen für die Septum-Einlass Transferadapter es unter positivem Druck zu halten.
- Spülen Sie die Spritze mit Inertgas. Öffnen Sie einen freien Schlenk Schlauch Gas inert, so dass es eine sanfte Strömung von Inertgas aus dem Schlenk-Schlauch. Platzieren Sie die Nadel der Spritze lose in das Ende des Schlauches und ziehen den Kolben in die und aus mehrfach in das Innere der Spritze mit Inertgas zu spülen.
- Mit der Spritzenkolben vollständig niedergedrückt, durchdringen die Flasche Septum und tauchen Sie die Nadel im Reagenz.
- zurückziehen vorsichtig den Kolben, bis ein Überschuss (~ 11 ml) von Reagenz in die Spritze gezogen worden (Nie die Reagenzflasche invertieren). Auszutreiben das Kopfraumgas und überschüssiges Reagenz aus der Spritze durch die Nadel biegt, so dass die Spritze nach oben zeigt und dann Niederdrücken des Kolbens, bis kein Kopfraum, und es gibt 10,0 ml Reagens in die Spritze. An diesem Punkt, entspannen die Beugung der Spritzennadel, die Spritze dann rechten Seite nach oben.
- Mit der Spritze Nadel noch in der Flasche Septum, bewegen Sie den Inertgasabdeckung Nadeladapter zurück zum Reagenzflasche Septum und sie durchbohrt.
- Entfernen Sie die Spritzennadel aus der Flasche Septum freie Hand unter Verwendung von (nicht an der Spritze ziehen die Nadel zu entfernen, da die Nadel Pop-off kann). Einige Flammen kann nach dem Entfernen der Nadel aus dem Septum beobachtet werden. Pierce die Gummimembran der Reaktionskolben mit der langen Spritzennadel und hängen Sie ihn über dem gerührt t BuNH 2.
- Drücken Sie den Kolben langsam alle t BuLi - Lösung tropfenweise zu der gerührten t BuNH 2 hinzuzufügen.
- Entfernen Sie die lange Spritzennadel aus dem Septum, das Inertgasabdeckung Nadel in den Reaktionskolben Septum zu verlassen.
- Entfernen Sie die Uhrglas aus dem Becherglas aus Toluol und einem Volumen von Toluol zeichnen ungefähr gleich dem Volumen von t BuLi verwendet (~ 10 ml) in die Spritze , um die Residuen zu verdünnen l t BuLi.
- Entfernen Sie das Uhrglas aus dem Isopropanol Becher, legen Sie die lange Nadel in die Isopropanol, und leeren Sie die verdünnte Lösung in der Spritze in den Isopropanol.
- Spülen Sie die Spritze noch mehrere Male mit Isopropanol Rest Reagenz zu entfernen, wonach die Spritze sauber ist.
- Verschließen Sie die t BuLi Reagenzflasche Septum mit etwas Fett Undichtigkeiten an den Einstichstellen zu vermeiden und ein Stück Parafilm über das gefettete Septum platzieren. Setzen Sie die äußere Kappe.
- Entfernen Sie den Kolben aus dem Eisbad und unter Rühren unter einer Umgebungs Inertgasatmosphäre, bis es auf Raumtemperatur kommt.
- Entfernen Sie die Inertgasabdeckung Nadel.
- Lagern Sie den Kolben bei -30 ° C über Nacht. Nach dieser Zeit wird weiße , pulverige Feststoff [LiNH t Bu] 8 beobachtet werden.
- Filtern Sie die Lösung, spülen Sie die Feststoff mit kaltem Pentan unter einer inerten Atmosphäre, und im Vakuum getrocknet.
- Laden Sie eine 100 ml - Schlenk - Kolben mit einem Rührstab und ordentlich t BuNH 2 (9 ml, 85,5 mmol) und passen Sie es mit einem zusätzlichen Trichter, der mindestens 50 ml enthält. Clip der Zugabetrichter in den Kolben eine keck Schelle. Kappe die Spitze des Zugabetrichter mit einem Gummiseptum. Schließen Sie den Absperrhahn der Zugabetrichter.
- Degas ordentlich t BuNH 2 durch den Schlenk - Kolben - Hahn und Drehen des Schlenk Linie Öffnen kurz (ca. 1 sec; t BuNH 2 flüchtig und verdampfen , wenn sie unter Vakuum gehalten) Vakuum. Unmittelbar Verfüllung mit Inertgas durch das Schlenk Absperrhahn zu Inertgas drehen. Wiederholen Sie zweimal. Der Kolben-Hahn den Kolben und den Zugabetrichter zu isolieren.
- Bereiten Sie ein Inertgas Decke durch das Anbringen drei Röhren mit einem Glas "T" Adapter. Befestigen einer Röhre an eine Inertgasquelle, einer zweiten mit einem Öleinleitungsrohr, und eindritte an einen Luer-Lock-Nadeladapter.
- Spülen Sie die Decke Gerät mit Inertgas für 5 min.
- Langsam, um die Strömungsgeschwindigkeit, so dass ein paar Blasen pro Sekunde durch den Öl Sprudler passieren.
- Klemmen Sie die t BuLi Flasche an einem Ringständer und entfernen Sie die äußere Kappe. Entfernen Sie alle Parafilm und wischen Sie Fett weg.
- Übertragen die Inertgasdecke auf das Septum des Zugabetrichters. Senken Sie den Kolben in ein trockenes Eisbad abkühlen.
- Unter Verwendung eines anderen inerten Gasleitung, tragen Sie eine sanfte Strömung von Inertgas zu dem t BuLi Flasche.
- Stecken Sie das eine Ende einer Kanüle in die t BuLi Flasche und suspendieren es über der Lösung.
- Stecken Sie das andere Ende in den Zugabetrichter, so dass die Spitze unter dem Druck Ausgleichs Seitearm.
- Senken das Ende der Kanüle oberhalb der t BuLi in die Flüssigkeit und steuern die Geschwindigkeit der Zugabe über die Inertgasleitung. Füllen Sie den Zugabetrichter auf die 50 ml Linie.
- Wenn die Zugabe ist complete, entfernen Sie das Kanülenende aus der Lithiierungsreagens Lösung und lassen Sie es über dem t BuLi Reagenz suspendiert.
- Entfernen Sie die entgegengesetzte Ende der Kanüle aus dem Zugabetrichter.
- Entfernen Sie das Ende der Kanüle in der t BuLi Flasche. Dann entfernen Sie das Inertgas Linie von der t BuLi Flasche.
- Drehen Sie den Wasserhahn auf den Zugabetrichter der t BuLi tropfenweise zu der rührenden t BuNH 2 hinzuzufügen.
- Verschließen Sie die t BuLi Reagenzflasche Septum mit etwas Fett Undichtigkeiten an den Einstichstellen zu vermeiden und ein Stück Parafilm über das gefettete Septum platzieren. Setzen Sie die äußere Kappe.
- Entfernen Sie den Zugabetrichter aus dem Schlenk-Kolben mit den folgenden Schritten:
- Setzen Sie den Schlenk-Kolben unter positivem Druck von Inertgas durch die Schlenk-Kolben Hahn öffnen und die Schlenk-Linie Hahn. Entfernen Sie die keck Klemme und den Zugabetrichter aus dem Kolben Schlenk. Ter Kolben wird durch einen Strom von Inertgas aus dem Kolben geschützt werden, aber der Zugabetrichter kann oder Flamme kurzzeitig an der Luft rauchen.
- Wischen Sie das Fett auf den inneren Hals des Schlenk-Kolben entfernt mit einem Papiertuch mit Hexan benetzt und wiederholen, bis der Boden Glas des Kolbens trocken erscheint. Der Kolben wird mit einer Gummimembran.
- Legen Sie die Inertgasabdeckung Nadel in den Schlenkkolben Septum.
- Entfernen Sie den Kolben aus dem Eisbad und unter Rühren unter einer Umgebungs Inertgasatmosphäre, bis es auf Raumtemperatur kommt.
- Entfernen Sie die Inertgasabdeckung Nadel.
- Lagern Sie den Kolben bei -30 ° C über Nacht. Nach dieser Zeit wird weiße , pulverige Feststoff [LiNH t Bu] 8 beobachtet werden.
- Filtern Sie die Lösung, spülen Sie die Feststoff mit kaltem Pentan unter einer inerten Atmosphäre, und im Vakuum getrocknet.
4. Verfahren für die Lithiierung in einer Glovebox
- Alle Reagenzien, einReaktionskolben, ein Rührstab, ein Anschlag und ein gefettetes Exsikkator (oder einem anderen verschließbaren Behälter für Abfälle verwendet werden) in die Glovebox über den Vorraum.
- Laden Sie einen Kolben , der mit einem Rührstab und entgast ordentlich t BuNH 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Decken Sie den Kolben , der mit einem Glasstopfen oder Septum Verdunsten von flüchtigen tert - Butylamin zu verhindern.
- Klemmen Sie die t BuLi Flasche (25 ml, 1,7 M in Pentan) zu einem Ringständer und entfernen Sie die äußere Kappe. Optional: Entfernen Sie die Septumdeckel einen Flaschenöffner, mit der Flasche fest eingespannt an Ort und Stelle mit. Sobald die Flaschendeckel entfernt wird, entfernen Sie nicht die Flasche aus dem Handschuhfach bis leer. Wenn entfernt, sorgfältig die verbleibende t BuLi in einer Haube mit einem geeigneten Lösch Reagenz auslöschen wie Trockeneis oder Isopropanol.
- Bereiten Sie ein kleines Fläschchen von ~ 10 ml Toluol, die Spritze nach der Zugabe zu waschen.
- Setzen Sie eine 20-ml-Spritze mit einer Nadel. Immer sicher sein, ein zu wählenSpritze mindestens dem doppelten Volumen des Reagenzes mit einem Volumen zu erstellenden und immer sicher sein, um die Nadel sicher an der Spritze zu befestigen.
- Führen Sie die Nadel in die t BuLi - Reagenz und den Kolben vorsichtig zurück , bis ein Überschuss (~ 11 ml) von Reagenz zeichnen wurde in die Spritze gezogen. Dann drehen Sie die Spritze, zeigt die Nadel nach oben.
- Halten Sie ein Papiertuch in der Nähe der Nadel und drücken Sie den Kolben vorsichtig die Kopfraumgas zu entfernen, bis ein Mikrotropfen von Reagenz aus dem Ende der Nadel austritt. überschüssiges Reagens aus der Spritze zu entfernen, indem die Nadel in die Reagenzflasche Plazieren und drückt den Kolben, bis 10,0 ml Reagenz bleibt in der Spritze. Wenn irgendwelche Reagenzlösung Verschüttungen, wischen Sie sie mit einem Papiertuch oder Kimwipe und legen den Abfall in den Abfall Exsikkator.
- Entfernen Sie den Stopfen oder Septum aus dem Kolben Reaktion und langsam t BuLi zu der gerührten t BuNH 2 hinzuzufügen. Da die Reaktionsdurchgeführt wird, ohne dass ein kaltes Bad, kümmern uns um das Reagenz zu schnell zu vermeiden Zugabe, da die exotherme Reaktion Kochen verursachen kann. Verschließen Sie den Reaktionskolben.
- Zeichnen Sie Toluol aus dem Toluol Fläschchen in die Spritze das restliche Reagenz zu verdünnen, und legen Sie die Spritze, Nadel und jede Papiertuch Abfall in den Exsikkator gestellt. Verschließen Sie den Exsikkator.
- Re-Kappe und speichern die t BuLi Reagenzflasche, vorzugsweise in einer Glovebox Gefrierschrank Langlebigkeit zu verbessern.
- Entfernen Sie den verschlossenen Exsikkator das verwendete Glas enthält, die Spritze mit Toluol und keine Papiertücher aus der Glovebox und sofort legen Sie sie in eine Haube.
- Öffnen der Exsikkator und leeren enthält die Spritze t BuLi in ein Becherglas Isopropanol verdünnt , um das Reagenz quenchen. Spülen Sie die Spritze noch mehrmals mit Isopropanol.
- Lagern Sie den Reaktionskolben bei -30 ° C über Nacht, wonach weiße , pulverige Feststoff [LiNH t Bu] 8 beobachtend.
- Filtern Sie die Lösung, spülen Sie die Feststoff mit kaltem Pentan unter einer inerten Atmosphäre, und im Vakuum getrocknet.
5. Wie die Reaktion oder im Brandfall zu Abbruch
HINWEIS: Siehe Abbildung 1.
- Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die Reaktion abgebrochen werden muss, leeren langsam nicht verwendete lithiumorganischen Reagenz in der Spritze in das Trockeneis. Flammen auftreten können, wie das Reagenz entleert wird, aber das Trockeneis sollte sie abzuschrecken.
- Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt das Toluol oder Isopropanol Feuer fängt, legen Sie einfach das Uhrglas auf den Becher, so dass die Flammen erstickt werden.
- Wenn ein Umstand jemals auftritt, wo ein Feuer kann durch dieses Verfahren nicht abgeschreckt werden, sofort den Feuerlöscher verwenden.
- Im unwahrscheinlichen Fall, dass Haare oder Kleidung Feuer fängt, benutzen Sie sofort die Sicherheitsdusche.
Representative Results
Die typische Ausbeute dieser Reaktion ist ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). Zusätzliche Ernten der Kristalle können durch Einengen des Filtrats und Kühlen der Lösung erhalten werden. Allerdings Reinheit wird oft durch zusätzliche Ernten beeinträchtigt. Wenn dieses Protokoll sorgfältig von einem vorbereitet und geübt Forscher gefolgt ist, geht es in der Regel ohne Zwischenfälle. Nach unserer Erfahrung in den seltenen Fällen, wenn die Reaktion muss abgebrochen werden, oder ein Feuer ausbricht, die Verfügbarkeit von Uhrglas Abdeckungen, Trockeneis und Isopropanol Quench Becher, und die Lokalisierung des Betriebs in einer Haube ausreichend Kontingenz bieten.
Bestätigung des Produkts durch NMR (Abbildung 4) oder Röntgenbeugung ist notwendig, da die Verwendung von unreinem Wasser oder kontaminierte Reagenzien häufig zu einem Versagen führt das gewünschte Produkt zu erhalten. Das 1 H - NMR - Spektrum zeigt zwei Peaks, wie erwartet, in einem Verhältnis von 1: 9(die jeweils die einzelnen Amidprotons und die neun tert - Butyl - Protonen). Indizierung eines Kristalls aus Pentan oder Hexan gewachsen ist konsistent mit der berichteten Kristallstruktur des Produkts 31. NMR (400 MHz, Benzol-d 6) & delta; -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, Bu t). Einheitszelle: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) Å 3.
Abbildung 1:.. Vorrichtung Diagramm Das Aussehen des Inneren einer Haube für die Reaktion außerhalb der Glovebox gezeigt Bitte klicken Sie hier um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2:.. Die Spritze mit Nadel Eine 10 - ml - Spritze mit einer Nadel eine Luer-Lock - Spitze befestigt mit angezeigt Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 3:.. Septum verschlossenen Kronkorken Das Reagenz vom Hersteller mit einem verschlossenen Metallflaschendeckel mit einem Gummiseptum verkauft wird , die mit einer Nadel durchstochen werden kann Bitte klicken Sie hier eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 4: 400 MHz 1 H - NMR - Spektrum von LiNH. t Bu in C 6 D 6 Das NMR - Spektrum des Produkts zeigt die erwarteten zwei Signale für die Amid- und tert - Butyl - Protonen mit einem ganzzahligen Verhältnis von 1: 9, respectively. Rest protiosolvent Signal wird mit einem * gekennzeichnet. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
| Acid | pK a | Base | |||
| i-Butan 7 | > 51 | t BuLi | |||
| n-Butan (2 o Kohlenstoff) 7 | ~ 50 | s - BuLi | |||
| n-Butan (1 o Kohlenstoff) 7 | ~ 50 | BuLi | |||
| Methan 7 | 48 | MeLi | Benzol 7 | 43 | PhLi |
| Toluol 7 | 40 | tolli | |||
| R 2 NH 8 | 36 | RNHLi | |||
| ArNH 2 9 | 31 | ArNHLi | |||
| ROH 9 | 15 | Roli | |||
| ArOH 8,9 | 10 | Aroli |
Tabelle 1: pKa - Werte von Kohlenwasserstoffen und deren entsprechenden lithiierten Conjugatbasen.
Discussion
Aus diesem Experiment Lithiierung, tert - Butyl Lithiumamid (LiNH t Bu) über Lithiierung von tert - Butylamin synthetisiert (t BuNH 2) unter Verwendung von tert-Butyllithium (BuLi t), als Nebenprodukt Isobutan bilden. Das beschriebene Protokoll ist eine Modifikation eines früher berichtet Protokoll 31 und verläuft nach der folgenden Reaktion:
t BuNH 2 + t BuLi → t BuH + 1/8 [LiNH t Bu] 8. (2)
Der ursprüngliche Bericht für die Synthese von LiNH t Bu unterscheidet sich von diesem Protokoll, dass sie die Verwendung von weniger reaktiven n - Butyl - Lithium als Organolithiumreagenz eingesetzt. Im allgemeinen sollte man immer die weniger reaktiven Organolithiumreagenz, wann immer möglich zu wählen. Allerdings for den Zweck dieses Papiers haben die Autoren gewählt , um die sichere Nutzung des reaktiveren tert - Butyl - Lithium - Lösung zu zeigen , so dass die Zuschauer den richtigen Umgang mit den schwierigsten Reagenz beobachten können. Dieses Protokoll kann leicht an die Verwendung der weniger reaktiven Organolithiumreagentien angewendet werden.
Kritische Schritte
Aufgrund der hoch pyrophoren Natur der Organolithium-Reagenzien, müssen alle Operationen unter Inertatmosphäre Bedingungen durchgeführt werden, die Verwendung eines Schlenk oder Inertgas Leitung oder einer inerten Atmosphäre glovebox erforderlich macht. Während der Betrieb in einer Handschuhbox eine viel einfacherer Ansatz ist, wird es mit seiner eigenen Risiken verbunden, die sich von denen von Lithiierungen auf einem inerten Gasleitung durchführt. Jeder dieser Ansätze erfordert daher große Sorgfalt und die Einhaltung von Protokoll. Beschrieben sind hier zwei Protokolle für die Lithiierung: eine auf einem Inertgas (Schlenk) Linie, und ein innerhalb einer Glovebox. Wenn eine Lithiierung auf einem inerten Gasleitung durchgeführt wird, ein familiarity mit dem Betrieb von luftfreien Glaswaren und Protokolle ist von unschätzbarem Wert. Da jedoch verschiedene Laboratorien leicht unterschiedliche Praktiken annehmen kann, einen Schritt-für-Schritt-Protokoll für jede Methode wird gründlich beschrieben. Die chemische Anbieter bietet seine eigenen empfohlenen Glas Gerät und Protokoll für die ordnungsgemäße Verwendung von luftempfindlichen Reagenzien 32. Das Protokoll Abschnitt beschreibt ein Verfahren ähnlich dem Lieferanten, aber die Sicherheit zu maximieren , modifiziert wurde , und Leichtigkeit, die speziell für Alkyllithium - Protokolle. Die detaillierte Vorgehensweise ist im Abschnitt Protokoll zur Verfügung, aber hier sind einige wichtige Punkte hervorgehoben Sicherheit und den Erfolg zu maximieren.
HINWEIS: Niemals allein im Labor arbeiten.
PPE
Ein äußerst wichtiger Aspekt ist die Verwendung der richtigen persönlichen Schutzausrüstung (PSA), die für die Lithiierung eine richtige sitzLaborKittel umfasst, Schutzbrille, lange Hosen (vorzugsweise aus nichtbrennbaren material), geschlossene Schuhe, die vorne und ein Haargummi (falls zutreffend). Während Best Practices sicherstellen können , dass keine Brände in den meisten Fällen auftreten, tert - Butyl - Lithium ist extrem pyrophor und Unfälle können passieren. Wenn sie es tun, ist die Sicherheit der Forscher besser gesichert , wenn sie durch die richtige PSA abgeschirmt sind. T er UCLA Absolventin bedeutendsten Fehler waren , dass sie eine Lithiierung ohne Laborkittel durchgeführt und dass sie Kleidung aus brennbarem Material 20 trug.
Belüftung
Lithiierungen außerhalb der Glovebox sollte immer in einer Haube durchgeführt werden. Wenn eine klare Haube nicht verfügbar ist, nicht durchführen eine Lithiierung , bis eine klare, übersichtliche Haubenraum frei von anderen brennbaren Chemikalien gesichert ist. Der Flügel sollte so viel und so oft wie möglich gesenkt werden. Ein weiterer Fehler der UCLA Absolventin war, dass es in der Haube andere leicht entzündliche Stoffe waren (Hexan), das Feuer verschüttet und gefangen, zünden ihre Kleider20.
Inertgas
A Lithiierung erfordert die Verwendung von Inertgas. Ein Schlenk Linie (Doppel Verteiler schaltbar zwischen Inertgas und Vakuum) ist ideal, obwohl jedes inerte Gasquelle mit guten Flusskontrolle funktioniert.
Spritze
Glasspritzen sind bevorzugt Kunststoffspritzen aufgrund ihrer chemischen Inertheit und glattere Bewegung des Kolbens. Eine lange (1-2 ft) 32, flexible Nadel muss immer sicher an der Lieferung Spritze befestigt werden. Ein weiteres von den Fehlern der UCLA Absolventin war die Verwendung eines zu kurzen (1,5 Zoll) 20 Nadel, die die Reagenzflasche Umkehren erfordert haben kann das Reagenz in die Spritze zu ziehen, die zu Leckagen und Feuer führen kann. Somit sollte immer eine lange Nadel verwendet werden, so dass die Flasche nicht invertiert werden muss. Die Nadel muss sicher befestigt sein, so dass es Pop-off nicht während Reagenzliefersystem. Luer-Lock - Stil Spritzen (Abbildung 2) sind am besten. Bei Verwendung eines Push-on & #34; slip-Spitze "Spritzennadel - System sicher , dass die Nadel sehr gut , bevor Sie fortfahren angebracht ist , eine Spritze immer gewählt werden sollte , dass zumindest das doppelte Volumen der gewünschten Menge an Organolithiumreagenz 32 Dies ist aufgrund der Tatsache , dass.. Kopfraum nimmt immer etwas Volumen der Spritze , während ein Reagens zu ziehen. ein weiteres der Fehler der UCLA Absolventin der Verwendung einer Spritze war , die zu klein war. Wenn die Spritze Kapazität erreicht, ist es wahrscheinlich offen geknallt, t BuLi auf ihren ungeschützten Arm spritzt 20 .
Abschreckmittel
aber nicht direkt neben - - das Reaktionsgefäß ein kleines Becherglas mit Toluol (Volumen etwa gleich dem Volumen des Organolithiumreagenz geliefert werden) sollte in Reichweite in der Haube befinden. Ein Uhrglas entsprechend diesen Becher im Brandfall so bemessen abdecken sollte auch über den Becher gegeben werden. Dieses Becherglas wird verwendet, um die Rückstände zu verdünnenl Reagenz die Spritze nach der Reagenzzugabe (Abbildung 1) verunreinigen.
Ein zweiter Becher Isopropanol enthält (Volumen etwa fünfmal das Volumen des Organolithiumreagenz geliefert werden) sollte ebenfalls in der Haube innerhalb der Reichweite befinden, - aber nicht direkt neben - dem Reaktionsgefäß. Eine zweite Uhrglas entsprechend diesen Becher im Brandfall so bemessen abdecken sollte auch auf der Oberseite des Bechers platziert werden. Dieser Behälter wird verwendet , um den Rückstand zu quenchen in der Spritze verbleibt nach der Zugabe (Abbildung 1).
Drittens, in Reichweite des Reaktionsbehälters angeordnet werden ein Becher von Trockeneis (etwa das Zehnfache des Volumens von Organolithium-Reagens geliefert werden) sollte. Im Falle der kommenden Spritzennadel lose, oder etwas anderes schief gehen, das Trockeneis können die verbleibenden Organolithiumreagenz in der Spritze (Abbildung 1) zu löschen , verwendet werden.
finally, sollte ein Feuerlöscher in der Nähe im Notfall befinden, und die Lage und den ordnungsgemäßen Betrieb der Sicherheitsdusche sollte beachtet werden.
Die Reagensflasche
Außerhalb der Glovebox, verwenden Sie nur Organolithiumreagenz Flaschen mit Septum verschlossenen Kronkorken (Abbildung 3). Der Kauf von kleinen Flaschen wird seit dem 1. empfohlen) Organolithiumreagentien verschlechtern im Laufe der Zeit, und die Langzeitlagerung ist nicht zu empfehlen, 2) Septen im Laufe der Zeit verschlechtern kann, das Reagens der Luft ausgesetzt wird, und 3) kleine Mengen an Pyrophore sind weniger gefährlich als große Mengen. Die Organolithiumreagenz Flasche sollte auf der Bank festgelegt werden und gespannt auf einen Ring vor der Verwendung stehen (Abbildung 1).
Das Reaktionsgefäß
Das Reaktionsgefß sollte unter einer inerten Atmosphäre auf Raumtemperatur ofen- oder flamm getrocknet und gekühlt werden, um sicherzustellen, daß keine Spuren von Wasser an den Seiten des Glases vorhanden sein. Der Behälter mit dem Reagenz, auf die die oderganolithium Lösung sollte über einer Rührplatte geklemmt werden hinzugefügt und entgast Luft zu entfernen. Dies kann entweder durch Spülen des Behälters mit einem Inertgas oder durch Durchführung mehrerer Evakuierungs-Inertgas Füllzyklen auf einer Schlenklinie durchgeführt werden. Alternativ kann der Kolben mit Reagenzien und Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre Glovebox und abgedichtet, bevor sie aus der Handschuhbox berechnet. Die entgaste Kolben sollte mit einem Septum und geschützt durch eine inerte Gasdecke montiert werden (siehe Protokoll und Abbildung 1). Wenn die Syntheseprotokoll zulässt, sollte der Kolben auch in ein Kältebad wie Trockeneis / Aceton eingetaucht werden, um die exotherme Reaktion zu steuern, die sich ergeben, wenn das Organolithium-Reagenz zugegeben wird.
Hinweise zur Lithiierung in einer Inert-Atmosphäre Glovebox
Die Verwendung von luftfreien Gloveboxen macht die Handhabung von luftempfindlichen Reagenzien erheblich einfacher, aber es kommt mit seinen eigenen Risiken. Da Organolithiumreagentien von Luft in th abgeschirmte Glovebox, ist es einfacher, selbstgefällig und nachlässig zu werden. Während Umgang mit den Reagenzien ist einfacher, innerhalb der Glovebox ein Spill schafft ein Dilemma: das verschüttete Reagenz mit Papiertüchern abgewischt werden müssen, aber dann das pyrophore Reagenz und brennbaren Stoff muss aus dem Karton und platziert wieder in Luft entfernt werden, an welcher Stelle , werden sie sofort Feuer fangen. Um diese Gefahren, Reagenzien und Reaktionskolben vermeiden sollten immer sicher innerhalb der Glovebox eingespannt werden, und offene Flaschen und Fläschchen sollte nie mit der Hand bewegt oder bearbeitet werden. Alle Materialien Rest Reagens enthält, sollte aus der Glovebox in einem verschlossenen Exsikkator (oder Container) entfernt werden und in eine Haube, bevor sie geöffnet und Luft ausgesetzt.
Kennen Sie die Lage und den Betrieb von Notfallausrüstung
Kennen Sie die Lage und den Betrieb des Feuerlöschers Labor, so dass im Falle eines Brandes, der nicht durch Ersticken mit einem Uhrglas ausgegeben werden kann, kann man schnell und Decisiv reagierenely. Kennen Sie auch den Standort und Betrieb der Sicherheits Dusche Labor. Im unwahrscheinlichen Fall, dass ein Kleidungsstück Feuer fängt, sofort die Sicherheit der Dusche benutzen. Wenn Kleidung Feuer fängt jemand anderes, sie unverzüglich der Sicherheitsdusche lenken. Wenn das Labor nicht über sowohl eine Sicherheitsdusche und einen Feuerlöscher, keine Lithiierungsreaktion versuchen. Was die letzte Gelegenheit war, das Leben der UCLA Absolventin zu retten verpasst wurde, wenn weder sie noch die Postdoc mit ihr zu arbeiten, die Sicherheit Dusche benutzt oder einen Feuerlöscher die Flammen zu löschen. Vielmehr versuchte ihr Habilitations Mitarbeiter die Flammen mit einem Laborkittel zu tätscheln aus, die auch Feuer gefangen. Schließlich setzte sie sich auf dem Boden , während ihre Postdoc - Mitarbeiter die Flammen durch Gießen Becher Wasser aus dem Waschbecken, auf die Flammen 20 gefüllt , löschte versucht.
Organolithiumreagentien eignen sich hervorragend für die Deprotonierung schwach sauren Wasserstoffe oder fürwirkt als Quelle für Alkylgruppen, und sie sind aggressiver und reaktiver als die weitere Standard-Grignard-Reagenzien. Einschränkungen dieser Technik kann kinetisch träge Reaktionen umfassen, in welchem Fall Änderung des Protokolls 19 die chemische Transformation unterstützen kann. Zusätzlich kann die hohe Reaktivität von Organolithiumverbindungen mit der gewünschten Chemie stören. Zum Beispiel sind Carbanionen im allgemeinen eine ausgezeichnete Nucleophilen. Versuchte Deprotonierung eines elektrophilen Substrat (wie einer Carbonsäure) wahrscheinlich statt Deprotonierung zu nukleophilen Angriff zu führen. So chemisches Wissen und Intuition ist erforderlich, wenn Reagenzien dieser (oder jede) sortieren auswählen. Lithiierungen wird auch weiterhin für die absehbare Zukunft eine Rolle in der synthetischen organischen und anorganischen Chemie zu spielen und damit ein Verständnis für die sichere Anwendung ist von wesentlicher Bedeutung. Lithiierungen werden sicher jeden Tag erreicht, und es gibt keinen Grund, diese Reaktion Chemie zu befürchten durchführen. Allerdings ist die WiederAgenten verdienen ein gewisses Maß an Respekt und Sorgfalt. Es ist wichtig, dass die Mehrfach erforderlich fail-Safes die Möglichkeit einer Verletzung zu vermeiden, verfolgt werden. In diesem Protokoll wird ein Schritt-für-Schritt-Verfahren für eine sichere Lithiierungsreaktion wird gezeigt, und als Open-Access-Artikel veröffentlicht, so dass jeder Forscher in der Welt es als Training nutzen können, kostenlos. Als solche, hoffen die Autoren, dass dieser Bericht die Lithiierung-Protokoll an eine breite Palette von Gruppen zugänglich zu machen und die zukünftige Tragödien zu verhindern.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Schlenk Flask, 25 ml | Chemglass | AF-0520-02 | 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk |
| Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing |
| Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
| tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml |
| tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
| hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
| isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
| Dry ice | Airgas | ||
| Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
| Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
| Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
| Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |
References
- Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
- Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
- Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
- Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
- Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
- Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
- Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
- Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
- Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
- Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
- Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
- Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
- Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
- Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
- Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
- Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
- Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
- Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
- Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
- Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
- Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
- Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
- Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
- Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
- Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
- Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
- Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
- Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
- Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
- Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
- Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
