Summary
השימוש הבטוח והנכון של ריאגנטים organolithium מתואר.
Abstract
ריאגנטים Organolithium הם כלים רבי עוצמה בארגז הכלים של כימאי סינתטי. עם זאת, אופי pyrophoric הקיצוני של חומרים כימיים תגובתי ביותר מצדיקה טכניקה נכונה, הכשרה יסודית, וציוד מגן אישי נכון. כדי לסייע בהכשרת חוקרים באמצעות ריאגנטים organolithium, פרוטוקול יסודי, צעד-אחר-צעד לשימוש הבטוח והיעיל של טרט -butyllithium על קו גז אינרטי או בתוך הכפפות מתוארות. כתגובת מודל, הכנה אמידה -butyl טרט ליתיום מהתגובה של טרט -butyl אמין עם מקבילה אחד ליתיום טרט -butyl מוצגת.
Introduction
ריאגנטים Organolithium (RLi) הם בסיסים חזקים המנצלים את איגרות החוב הלא-קוטבי, חזקה של פחמימנים כדי ליצור בסיסים המצומד שיכולים deprotonate כמעט כל תרכובת של חומציות מתונה אפילו. הם משמשים יותר חלופות אגרסיביות ואימידים ליתיום (למשל, LDA) ריאגנטים Grignard. הבסיסי מאוד החזק שלהם גרם להם תועלת עצומה סינתזות אורגניות ואי-אורגניות, והתחולה הרחבה שלהם תוארה באופן יסודי כמה סקירות אחרונות 1-3. ריאגנטים Organolithium יכולים deprotonate מאוד חלשות חומצות בקלות כגון אלכוהול, אמין, ושניהם פחמימנים benzylic ו אליפטיות. התגובה היא מונעת על ידי ההיווצרות של קשר יציב, חזק, אלקיל CH.
Li + R - + HX → LIX + RH (1)
מושגים כלליים שמסביב ריאגנטים organolithium נבדקו 4-7, אבל אנחנולהדגיש כאן את התועלת של ריאגנטים אלה לנצל את PK שונות ערכים של פחמימנים שונים על מנת לבחור בסיס המצומד עם כוח deprotonating המתאים. לדוגמה, מאז חומציות של פחמימנים aliphatic יורדת ברמות הולכות וגדלות של החלפה (כלומר, 1 °> 2 °> 3 °), -butyllithium טרט הוא מגיב alkyllithium האגרסיבי ביותר, תוך methyllithium הוא מתון ביותר. Phenyllithium הוא מתון יותר באופן משמעותי מאשר methyllithium בשל היכולת של טבעת פניל כדי delocalize מהאשמה אניון פניל deprotonated. לפיכך, ריאגנטים organolithium הנפוצים ביותר הם, לפי סדר בסיסי הגדלה: Phli <מלי <Buli <s -BuLi <t Buli. בעוד מדויק PK ערכים של אלקאנים protonated קשים למדידה בשל חוסר חומציות שלהם, PK המשוער ערכים ניתנים בטבלה 1 7-10,ארוך עם ריאגנטים protic נפוצים אחרים deprotonated כלל על ידי ריאגנטים organolithium בתחום הכימיה סינתטי. טבלה 1 מספקת, במבט, כלי ויזואלי כדי לחזות אילו בסיסים עשויים לשמש deprotonate אשר חומצות.
מעבר כימיה חומצה-בסיס, שנוצלו ריאגנטים alkyllithium בכימיה אורגנית ו אורגנו כאמצעי לספק הליגנדים מבוססי פחמן 11,12, ריאגנטים transmetallate קטליזה 13-15, או להקל תגובתיות אורגנו-פי איגרת photolytic M-Me הומוליזה 16, 17. בעוד ריאגנטים alkyllithium הם בסיסים מבחינה תרמודינמית מאוד חזקים, תגובתיות שלהם יכולה להיות איטית בתגובות מסוימות, הדורש אופטימיזציה של תנאי תגובת 18. באופן כללי, ההתנהגות הקינטית שלהם ניתן לשפר על ידי החלפת ליתיום חומצי לואיס עם חומצת לואיס חלשה כגון אשלגן, כפי שנראית בדור של "הבסיס של שלוסר" מ Buli ו טרט אשלגן 19.
בעוד השירות של ריאגנטים organolithium בסינתזה לא מוטל בספק, השימוש ריאגנטים אלה דורש אמצעי זהירות מתאימים. ריאגנטים הם pyrophoric, מגיבים באלימות באוויר או במים עם exotherm נמרצת. הם ליצור חומרים אורגניים נדיפים אשר לעתים קרובות להצית עקב הטמפרטורות הגבוהות של ריקבון. לפיכך, שריפות יכולות להתרחש במהלך lithiations, במיוחד כאשר נהלי עבודה סטנדרטיים זהירים אינם אחריו. רוב הידוע לשמצה הוא במקרה של בוגרת תואר ראשון-סיים לאחרונה של אוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס (UCLA) עובד כעוזר מחקר. כתוצאה בתאונה טרגית במהלך תגובת lithiation עם מגיב organolithium תגובתי ביותר, ליתיום -butyl טרט, התלמיד קבל כוויות גורליות שבו מזרק מלא של הפתרון התפרק הצית בגדיה 20. בין הטעויות שנעשו היה בשימוש של מזרק בלתי הולמת בגודלnd מחט, מחסור בציוד מגן אישי המתאים (PPE), ואי להשתמש במקלחת הבטיחות הזמינה 20. האופי הרגיש של ריאגנטים קרבאניון המשותפים נתן השראה לפיתוח חלופות בטוחות יותר בממסים קוטביים גבוהים 21, כגון תערובות ממס eutectic 22-24, ועבור ריאגנטים Grignard, אפילו מי 25-27. אף על פי כן, את הרבגוניות של ריאגנטים organolithium גורמת להם של שירות המשיך בעתיד הנראה לעין.
מטרת פרוטוקול זה ולהתנסות דמיין היא להדגים גישה יסודית וזהירה כדי lithiation, נגישה לכל סטודנט לכימיה מאומן היטב שיש לו צורך ריאגנטים organolithium. תקוותנו היא כי פרוטוקול גישה פתוח זה ימחיש מה לעשות (ומה לא לעשות) כדי להשיג lithiation מוצלחת ובטוחה, כי מעבדות אחרות עשויות להשתמש בפרסום זה כמשאב אימון, וכי דרך demonstrati היסודית, ויזואלית זהעל, וניתן למנוע תאונות בעתיד. כאן, פרוטוקול בטוח lithiation באמצעות ליתיום טרט -butyl תגובתי ביותר מתואר, אשר יכול להיות מותאם לשימוש עם כל אחד ריאגנטים organolithium תגובתי פחות.
Protocol
הערה: פתרונות t Buli (1.7 M ב פנטן) ו נטול מים טרט -butylamine נרכשו ומשומשים מיד, ללא טיהור. מניסיוננו, פרוטוקול זה עובד הכי טוב עם ריאגנטים טריים שנרכשו. תקינה של מגיב organolithium יכולה להיות מועסקת באמצעות טיטרציה עם dibromoethane 28, חומצת diphenylacetic 29, או N -pivaloylanilines 30, מאז ריכוזים של חומרים כימיים organolithium המסחריים עשויים להשתנות ואת איכות ריאגנטים מדרדרת לאורך זמן. פנטן היה מטוהר באמצעות מערכת טיהור ממס. ממסים היו degassed ומאוחסנים על הנפות מולקולריות מופעלות למשך 24 שעות לפני השימוש.
1. הכנת שטח הוד
הערה: ראה איור 1.
- נקה ברדס של כל העומס.
- ממלאים כוס קטנה עם נפח של טולואן כ שווה לנפח של מגיב organolithium לשמש (כאן, 10 מ"ל עבור פרוטוקול בקנה מידה קטן50 מ"ל עבור פרוטוקול בקנה מידה גדול) ומכסים עם זכוכית שעון בגודל מתאים.
- הכן מבחנה של isopropanol עם נפח כ 5 פעמים את כמות מגיב organolithium לשמש (כאן, 50 מ"ל עבור בקנה מידה קטן 250 מ"ל עבור בקנה מידה גדול) ומכסים עם זכוכית שעון בגודל מתאים.
- הכן כוס המכילה כדורי קרח יבש מלא עד לקו נפח כ 10 פעמים את היקף מגיב organolithium לשמש (כאן, 100 מ"ל עבור בקנה מידה קטן 500 מ"ל עבור בקנה מידה גדול).
- לפני שתמשיכו, לבדוק את החותם / כובע של סוכן lithiating להתעצמות מאכל. אם את החותם נפגע, להשליך מגיב ידי לאט הוספתו 8-10x נפחו של קרח יבש בכוס.
נוהל 2. בקנה מידה קטן Lithiation במנדף
הערה: ראה איור 1.
- טענת בבקבוק 25 מיליליטר Schlenk עם בר ומערבב ושנאים מסודרים BuNH 2(1.8 מ"ל, 17.1 mmol) ולהשתלב אותו עם מחצה גומי.
- דגה מסודר t BuNH 2 על ידי פתיחת שסתום הבקבוק Schlenk והפיכת קו Schlenk ואקום בקצרה (~ 1 שניות; t BuNH 2 תנודתי יתאדה אם שנערך תחת ואקום). מייד למילוי עם גז אינרטי ידי סיבוב ברזלי Schlenk לגז אינרטי. חזור פעמיים נוספות. סגור את שסתום הבקבוק כדי לבודד את הבקבוק.
- כן שמיכת גז אינרטי ידי הצמדת שלושה צינורות מתאם זכוכית "T". צרף צינור אחד למקור גז אינרטי, שני אל bubbler שמן, ושליש למתאם מחט Luer נעילה.
- טהר את מנגנון השמיכה עם גז אינרטי למשך 5 דקות.
- להאט את קצב הזרימה כך כמה בועות לשנייה לעבור דרך bubbler שמן.
- הכנס את מחט גז שמיכת אינרטי לתוך מחצה של בקבוק התגובה לטבול את הבקבוק בתוך אמבט הקרח / אצטון יבש עם בוחש מגנטי. מערבבים בעדינות עד הבקבוק דואר מתקרר.
- הצמד את בקבוק t Buli (25 מ"ל, 1.7 M ב פנטן) דוכן טבעת ולהסיר את הכובע החיצוני. אם בהווה, להסיר כל Parafilm וימחה כל גריז.
- בחר מזרק זכוכית 20 מ"ל ו הבוכנה בגודל מתאים. הבוכנה צריכה להחליק בקלות ולא צריך להיות מסוגל להתנועע או רעשן. אם אגודל מונח על קצה המזרק כדי לאטום אותו, הבוכנה לא צריך להיות שלף בקלות.
- התאימו את המזרק זכוכית 20 מ"ל עם ארוך (12 אינץ '), מחט מזרק גמישה. תמיד להיות בטוח כדי לבחור מזרק עם נפח לפחות פעמיים נפח של מגיב להיגרר, ותמיד הקפד לצרף את המחט היטב את המזרק.
- הוצא את מתאם המחט עבור שמיכת גז אינרטי מבקבוק התגובה ולהעביר אותו בקבוק טרט -butyllithium, פירסינג מחץ הבקבוק לשים את הבקבוק מגיב בלחץ גז אינרטי סביבה.
- לחלופין, להשתמש adapte העברה כניסה-מחץr מהספק מגיב כמו שמיכת גז אינרטי. חבר את מתאם העברת כניסה-מחץ על הבקבוק מגיב ולפתוח בצד וכובעים עליונים. צרף צינור Schlenk לזרוע בצד ולטהר עם גז אינרטי. בעוד טיהור, להחליף את המכסה העליון עם מחצה. השאר את שסתום קו Schlenk הפתוח למתאם העברת כניסה-מחץ לשמור את זה תחת לחץ חיובי.
הערה: ספק המסחרי מצביע על השימוש של מקור גז אינרטי בלחץ במקום שמיכה. זה מאפשר מגיב להיות "נדחף" לתוך מזרק במקום נמתח על ידי משיכת מזרק. אם ההגדרה בלחץ בחזרה אינה תקינה, יתר לחץ קבוע יכול לגרום הבוכנה להידחף החוצה, חשיפת המגיב לאוויר. יתר על כן, חזרה לחץ דורש הנסיין להחיל לחץ שווה והפוך על הבוכנה עם האגודל פעם בהיקף הרצוי הוא הגיע כך נפח בתוך המזרק מוחזק קבוע. זה יכול לגרום מגיב להשפריץ כשהמחט נמשכת מן septum. לפיכך, החוקרים מעדיפים את השימוש של שמיכת גז אינרטי בלחץ הסביבה.
- לחלופין, להשתמש adapte העברה כניסה-מחץr מהספק מגיב כמו שמיכת גז אינרטי. חבר את מתאם העברת כניסה-מחץ על הבקבוק מגיב ולפתוח בצד וכובעים עליונים. צרף צינור Schlenk לזרוע בצד ולטהר עם גז אינרטי. בעוד טיהור, להחליף את המכסה העליון עם מחצה. השאר את שסתום קו Schlenk הפתוח למתאם העברת כניסה-מחץ לשמור את זה תחת לחץ חיובי.
- טהר את המזרק עם גז אינרטי. פתח צינור Schlenk פנוי כדי אינרטי גז כך יש זרימה עדינה של גז אינרטי מתוך צינור Schlenk. מניח את המחט של המזרק רופף לתוך קצה הצינור לצייר את הבוכנה פנימה והחוצה מספר פעמים על מנת לטהר את הפנים של המזרק עם גז אינרטי.
- עם בוכנת המזרק מלאה מדוכא, לנקב מחצה הבקבוק לטבול את המחט מגיבה.
- בעדינות למשוך בחזרה את הבוכנה עד עודף (~ 11 מ"ל) של מגיב כבר נשאב לתוך מזרק (אף פעם לא להפוך את הבקבוק הגיב). לגרש את הגז אמיץ ו מגיב עודף מן המזרק ידי כיפוף המחט כך מזרק מצביע ולאחר מכן לחיצה על הבוכנה עד אין אמיץ ויש 10.0 מ"ל של ריאגנט בתוך המזרק. בשלב זה, להרפות את הכיפוף של מחט המזרק, מגביר את הצד ממני המזרק.
- בעזרת המחט במזרק עדיין מחץ הבקבוק, להזיז את מתאם מחט שמיכת גז אינרטי חזרה מחץ הבקבוק מגיב לנקב אותו.
- הסר את מחט המזרק מן מחץ לבקבוק יד חופשית (אין למשוך את הבוכנה כדי להסיר את המחט, כמו המחט עשויה להתפוצץ). הלהבות מסוימות עשויות להיות שנצפו על הסרת המחט מן מחץ. פירס מחץ הגומי של בקבוק התגובה עם מחט המזרק הארוך להתלותו מעל עוררה t BuNH 2.
- לוחץ על המתג לאט להוסיף כל dropwise פתרון t Buli אל בחש t BuNH 2.
- הסר את מחט המזרק הארוך מן מחץ, עוזב את מחט שמיכת גז אינרטי מחץ בקבוק תגובה.
- הסר את זכוכית שעון מקנקן של טולואן לצייר נפח של טולואן כ שווה לנפח של t Buli בשימוש (~ 10 מ"ל) לתוך מזרק כדי לדלל את residua l t Buli.
- הסר את זכוכית שעון מקנקן isopropanol, למקם את המחט הארוכה לתוך isopropanol, ולרוקן את בתמיסה מדוללת בתוך המזרק לתוך isopropanol.
- יש לשטוף את המזרק עוד כמה פעמים עם isopropanol להסיר מגיב שיורית, שלאחריו מזרק נקי.
- חותם את מחצה מגיב בקבוק t Buli עם קצת שמן כדי למנוע דליפות באתרי לנקב ומניחים חתיכת Parafilm על מחצה משומנת. החזר את המכסה החיצוני.
- הסר את הבקבוק מאמבטית הקרח ומערבבים תחת אווירת גז אינרטי סביבה עד שזה מגיע לטמפרטורת חדר.
- הסר את מחט שמיכת גז אינרטי.
- אחסן את הבקבוק לן -30 ° C. לאחר פרק זמן זה, אבקתי לבן מוצק של [Linh t Bu] 8 יקויימו.
- סנן את הפתרון, יש לשטוף את מוצק עם פנטן קר תחת אווירה אינרטי, ויבש vacuo.
- טען בבקבוק 100 מ"ל Schlenk עם בר ומערבבים ומסודר t 2 BuNH (9 מ"ל, 85.5 mmol) ולהשתלב אותו עם משפך בנוסף שמכיל 50 מ"ל לפחות. קליפ המשפך בנוסף הבקבוק באמצעות מהדק קק. כיסוי או העליון של המשפך בנוסף עם מחצה גומי. סגור את השסתום של המשפך בנוסף.
- דגה מסודר t BuNH 2 על ידי פתיחת שסתום הבקבוק Schlenk והפיכת קו Schlenk ואקום בקצרה (~ 1 שניות; t BuNH 2 תנודתי יתאדה אם שנערך תחת ואקום). מייד למילוי עם גז אינרטי ידי סיבוב ברזלי Schlenk לגז אינרטי. חזור פעמיים נוספות. סגור את שסתום הבקבוק כדי לבודד את הבקבוק ואת המשפך בנוסף.
- כן שמיכת גז אינרטי ידי הצמדת שלושה צינורות מתאם זכוכית "T". צרף צינור אחד למקור גז אינרטי, שני אל bubbler שמן, וכןשלישי למתאם מחט Luer נעילה.
- טהר את מנגנון השמיכה עם גז אינרטי למשך 5 דקות.
- להאט את קצב הזרימה כך כמה בועות לכל שניות לעבור דרך bubbler שמן.
- הצמד את בקבוק t Buli דוכן טבעת ולהסיר את הכובע החיצוני. הסר Parafilm וימחה כל גריז.
- מעביר את שמיכת גז אינרטי כדי מחץ של המשפך בנוסף. מנמיכים את הבקבוק לתוך אמבט קרח יבש להתקרר.
- שימוש אחר קו גז אינרטי, להחיל זרימה עדינה של גז אינרטי כדי בקבוק t Buli.
- הכנס קצה אחד של צינורית לתוך בקבוק t Buli ולהשעות אותו מעל הפתרון.
- הכנס את הקצה השני לתוך המשפך בנוסף כך הקצה הוא מתחת ללחץ השוואת זרוע בצד.
- מנמיכים את קצה של צינורית מעל Buli t לתוך הנוזל לשלוט במהירות של בנוסף דרך שורת גז אינרטי. מלאו את המשפך בנוסף לקו 50 מ"ל.
- כאשר התוספת היא complete, להסיר את קצה צינורית מהפתרון המגיב lithiating ולהשאיר אותה תלויים מעל מגיב t Buli.
- הסר את הקצה השני של הצינורית מן הארובה בנוסף.
- הסר את הקצה של צינורית בבקבוק t Buli. לאחר מכן, להסיר את קו גז אינרטי מבקבוק t Buli.
- סובבו את שסתום על המשפך בנוסף להוסיף את dropwise t Buli אל ערבוב t BuNH 2.
- חותם את מחצה מגיב בקבוק t Buli עם קצת שמן כדי למנוע דליפות באתרי לנקב ומניחים חתיכת Parafilm על מחצה משומנת. החזר את המכסה החיצוני.
- הסר את המשפך בנוסף מבקבוק Schlenk באמצעות השלבים הבאים:
- מניחים את הבקבוק Schlenk בלחץ חיובי של גז אינרטי ידי פתיחת הזין להפסיק הבקבוק Schlenk ואת הזין להפסיק קו Schlenk. הסר את מהדק קק המשפך בנוסף מהבקבוק Schlenk. Tהוא הבקבוקון יהיה מוגן על ידי זרימה של גז אינרטי מן הבקבוק, אבל המשפך בנוסף יכול לעשן או בקצרה להבה בחשיפה לאוויר.
- לנגב את הגריז על הצוואר הפנימי של Schlenk בקבוק בעזרת מגבת נייר רטובה עם hexanes וחזור עד זכוכית הקרקע של הבקבוק נראית יבשה. פקק הבקבוק עם מחצה גומי.
- מניח את מחט שמיכת גז אינרטי לתוך מחצה בקבוק Schlenk.
- הסר את הבקבוק מאמבטית הקרח ומערבבים תחת אווירת גז אינרטי סביבה עד שזה מגיע לטמפרטורת חדר.
- הסר את מחט שמיכת גז אינרטי.
- אחסן את הבקבוק לן -30 ° C. לאחר פרק זמן זה, אבקתי לבן מוצק של [Linh t Bu] 8 יקויימו.
- סנן את הפתרון, יש לשטוף את מוצק עם פנטן קר תחת אווירה אינרטי, ויבש vacuo.
נוהל 4. עבור Lithiation בתוך הכפפות
- תביאו את כל ריאגנטים,בקבוק תגובה, בר ומערבב, פקק, ואת ייבוש משומן (או מיכל סגר אחר לשמש פסולת) לתוך הכפפות דרך חדר ההמתנה.
- גבה בקבוק עם בר ומערבב ו degassed BuNH 2 לא מסודר (1.8 מיליליטר, 17.1 mmol). מכסים את הבקבוק עם פקק זכוכית או מחצה על מנת למנוע אידוי של אמין -butyl טרט נדיפים.
- הצמד את בקבוק t Buli (25 מ"ל, 1.7 M ב פנטן) דוכן טבעת ולהסיר את הכובע החיצוני. אופציונאלי: הסר את המכסה מחץ באמצעות פותחן בקבוקים, עם הבקבוק הדק במקומו. לאחר פקק מוסר, אין להסיר את הבקבוק מן שבתא הכפפות עד ריק. אם הוציא בזהירות להרוות את Buli t הנותר במנדף עם מגיב מרווה מתאים כגון קרח או isopropanol יבשים.
- הכן בקבוקון קטן של ~ 10 מ"ל טולואן לשטוף את המזרק לאחר תוספת.
- התאם מזרק 20 מ"ל עם מחט. תמיד להיות בטוח כדי לבחורמזרק עם נפח לפחות פעמיים נפח של מגיב להיגרר, ותמיד הקפד לצרף את המחט היטב את המזרק.
- הכנס את המחט לתוך מגיב t Buli בעדינות למשוך את הבוכנה חזרה עד עודף (~ 11 מ"ל) של מגיב כבר נשאב לתוך מזרק. ואז, להפוך את המזרק, מצביע את המחט.
- חזק מגבת נייר ליד המחט בעדינות לוחץ על המתג כדי להסיר את הגז האמיץ עד microdroplet של מגיב עולה מהקצה של המחט. הסר מגיב עודף מן המזרק ידי הצבת מחט לתוך הבקבוק מגיב מדכא את הבוכנה עד 10.0 מ"ל של ריאגנט נשאר בתוך המזרק. אם כל נשפך פתרון מגיב, לנגב אותה במגבת נייר או Kimwipe ומניח את הפסולת לתוך הייבוש פסולת.
- הסר את הפקק או מחצה מהבקבוק התגובה ולאט לאט להוסיף את Buli t אל BuNH t עורר 2. מאז התגובהמבוצע ללא אמבטיה קרה, לטפל להימנע מהוספת מגיב מהר מדי, כמו exotherm יכול לגרום רתיחה. פקק בקבוק התגובה.
- צייר טולואן מבקבוקון טולואן לתוך המזרק כדי לדלל את ריאגנט שיורית, והמקום מזרק, מחט, וכל פסולת נייר מגבת לתוך תא ייבוש. חותם את הייבוש.
- Re-כובע ולאחסן בבקבוק מגיב t Buli, רצוי במקפיא שבתא הכפפות כדי לשפר אריכות ימים.
- הסר את ייבוש אטום המכיל את כלי הזכוכית בשימוש, את המזרק עם טולואן, וכל מגבות נייר מן הכפפות, ומיד ולמקם אותו לתוך מכסה המנוע.
- פתח את הייבוש ולרוקן את המזרק המכיל לדלל t Buli לתוך מבחנה של isopropanol כדי להרוות את המגיב. יש לשטוף את המזרק עוד כמה פעמים עם isopropanol.
- אחסן את הבקבוק התגובה ב -30 ° C במשך הלילה, לאחר זמן לבן אבקתי מוצק של [Linh t Bu] 8 הם להתבונןד.
- סנן את הפתרון, יש לשטוף את מוצק עם פנטן קר תחת אווירה אינרטי, ויבש vacuo.
5. כיצד לבטל את התגובה או במקרה של שריפה
הערה: ראה איור 1.
- אם בכל נקודת התגובה צריכה להיות בוטלה, לאט לרוקן כל מגיב organolithium בשימוש בתוך המזרק לתוך הקרח היבש. להבות עלולות להתרחש המגיב מתרוקן, אבל הקרח היבש צריך להרוות אותם.
- אם בנקודה כלשהי טולואן או isopropanol תופס אש, פשוט למקם את זכוכית השעון על הכוס כך הלהבות תהיינה חנוקות.
- אם נסיבות אי פעם מתרחשות בו אש לא תרווה בשיטה זו, מייד להשתמש המטף.
- במקרה הלא סביר כי אש תופס שיער או בגדים, מיד להשתמש במקלחת בטיחות.
Representative Results
התשואה הטיפוסית של התגובה הזו היא ~ 670 מ"ג (8.5 מילימול, ~ 50%). גידולים נוספים של גבישים ניתן להשיג על ידי התמקדות התסנין ומצמררת הפתרון. עם זאת, טוהר נפגע לעתים קרובות על ידי גידולים נוספים. כאשר פרוטוקול זה מלווה בקפידה על ידי חוקר מוכן והתאמן, הוא ממשיך בדרך כלל ללא תקלות. מניסיוננו, במקרים הנדירים כאשר התגובה חייבת להיות בוטלה או שריפה מתרחשת, את הזמינות של מכסה זכוכית שעון, קרח יבש, וכוסות להרוות isopropanol, הלוקליזציה של המבצע במנדף לספק מגירה מספיק.
אישור המוצר על ידי NMR (איור 4) או רנטגן עקיף הכרחי, כי השימוש ריאגנטים טמא או-מים מזוהמים שמוביל לעתים ל אי קבלת המוצר הרצוי. ספקטרום 1 H NMR תערוכות שתי פסגות, כצפוי, על יחס של 1: 9(המייצגים, בהתאמה, הפרוטון אמיד יחיד הפרוטונים תשעה טרט -butyl). אינדקס של גביש גדל מ פנטן או הקסאן עולה בקנה אחד עם המבנה הגבישי המדווח של המוצר 31. תמ"ג (400 מגה-הרץ, בנזן-ד 6) δ -1.53 (ים, 1H, NH), 1.37 (ים, 9 שעות, Bu T). יחידת התא: P 2 / n, a = 12.05 (2), ב = 12.62 (2), c = 18.24 (3), β = 105.52 (5) °, V = 2672 (14) 3.
איור 1:.. Apparatus תרשים המראה של הפנים של ברדס לתגובה מחוץ שבתא הכפפות מוצג אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2:.. את המזרק עם מחט מזרק 10 מ"ל עם מחט מחוברת באמצעות קצה Luer-המנעול מוצג אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 3:.. בקבוק מחצה אטום שווי המגיב נמכר על ידי הספק עם פקק מתכת אטום עם מחצה גומי שעשוי להיות פירסינג עם מחט אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 4: 400 MHz 1 H NMR ספקטרום של Linh. t Bu ב- C 6 D 6 ספקטרום התמ"ג של המוצר מציג את שני אותות הצפוי -butyl האמיד ו טרט הפרוטונים, עם יחס בלתי נפרד של 1: 9, בהתאמה. אות protiosolvent שיורית מסומנת בכוכבית. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
| חוּמצָה | PK | בסיס | |||
| i-בוטאן 7 | > 51 | t Buli | |||
| n-בוטאן (2 o פחמן) 7 | ~ 50 | ים -BuLi | |||
| n-בוטאן (1 o פחמן) 7 | ~ 50 | Buli | |||
| מתאן 7 | 48 | מלי | בנזן 7 | 43 | Phli |
| טולואן 7 | 40 | TolLi | |||
| R 2 NH 8 | 36 | RNHLi | |||
| ArNH 2 9 | 31 | ArNHLi | |||
| ROH 9 | 15 | רולי | |||
| ArOH 8,9 | 10 | ArOLi |
טבלה 1: ערכי pKa של פחמימנים ובסיסים המצומד Lithiated המתאימים.
Discussion
לצורך ניסוי lithiation זה, אמיד ליתיום -butyl טרט (Linh t Bu) הוא מסונתז באמצעות lithiation של טרט -butyl אמין (t BuNH 2) באמצעות ליתיום טרט -butyl (t Buli), ויצרו ואיזובוטאן כמוצר לוואי. הפרוטוקול המתואר הוא שינוי של פרוטוקול בעבר דיווח 31 וממשיך פי התגובה הבאה:
t BuNH 2 + t Buli → t בוה + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
הדו"ח המקורי לסינתזה של Linh t Bu נבדל בפרוטוקול זה בכך שהוא מועסק השימוש ליתיום פחות תגובתי n -butyl כמו מגיב organolithium. באופן כללי, אחד תמיד צריך לבחור את מגיב organolithium תגובתי פחות בכל הזדמנות אפשרית. עם זאת, עבורr מטרת מאמר זה, המחברים בחרו להדגים את השימוש הבטוח של פתרון טרט -butyl ליתיום תגובתי יותר כך שצופים יכולים לצפות את הטיפול הנאה של המגיב המאתגר ביותר. פרוטוקול זה יכול בקלות להיות מיושם על השימוש ריאגנטים organolithium תגובתי פחות.
קריטי שלבים
בשל אופיו pyrophoric מאוד של ריאגנטים organolithium, כל הפעולות חייבות להתבצע בתנאי אווירת אינרטי, דבר המחייבים את השימוש של Schlenk או קו גז אינרטי, או שבתא הכפפות אווירה אינרטי. בעוד ניתוח בבית שבתא הכפפות היא גישה הרבה יותר פשוט, היא מזוהה עם סיכונים משלה, שונים מאלו של ביצוע lithiations על קו גז אינרטי. באחת הגישות האלה ולכן דורש תשומת לב רבה ודבקות הפרוטוקול. שתוארו כאן הם שני פרוטוקולים עבור lithiation: אחד על גז אינרטי (Schlenk) קו, ואחד בתוך הכפפות. בעת ביצוע lithiation על קו גז אינרטי, familiarity עם המבצע של זכוכית נטולת אוויר ופרוטוקולים לא יסולא בפז. עם זאת, מאז מעבדות שונות יכולות לאמץ שיטות שונות במקצת, צעד-אחר-צעד פרוטוקול לכל שיטה מתואר באופן יסודי. ההספק הכימי מציע מנגנון זכוכית מומלץ משלה פרוטוקול לשימוש נאות של ריאגנטים אוויר רגיש 32. באזור הפרוטוקול מתאר הליך דומה ספק של, אך שונתה כדי למקסם את הבטיחות להקל, במיוחד עבור פרוטוקולי alkyllithium. ההליך המפורט זמין באזור הפרוטוקול, אבל כאן, כמה נקודות חשובות מודגשות על מנת למקסם את הבטיחות וצלחה.
הערה: לעולם אל לעבוד במעבדה לבד.
PPE
שיקול חשוב מאוד הוא השימוש בציוד מגן אישי המתאים (PPE), אשר במשך lithiation כולל חלוק מעבדה נכון לגוף, משקפי מגן, מכנסיים ארוכים (רצוי עשויים מחומר שאינו דליק מaterial) סגורות אצבעות נעליים, ועניבת שיער (אם זה אפשרי). בעוד שיטות עבודה מומלצות יכול להבטיח שאף שריפות מתרחשות ברוב המקרים, טרט -butyl ליתיום הוא pyrophoric מאוד, תאונות עלולות להתרחש. כאשר הם עושים, את השלום של החוקר הוא מאובטח יותר טוב אם הם מוגנים על ידי PPE הנכון. טעויות המשמעותיות ביותר של T הוא UCLA הבוגר היו כי היא בצעה lithiation בלי מעייל מעבדה ושהיא לבשה בגדים עשויים מחומר דליק 20.
אוורור
Lithiations מחוץ שבתא הכפפות תמיד צריכה להתבצע במנדף. אם ברדס ברור אינו זמין, לא מבצע lithiation עד מרחב ברדס ברור, מסודר ללא כימיקלים דליקים אחרים מאובטח. האבנט צריך להיות הוריד לנו כמה שיותר לעתים קרובות ככל האפשר. טעות נוספת של בוגרת UCLA היה כי היו דליקים אחרים בשכונה (hexanes), אשר נשפך ועלה באש, להצית את בגדיה20.
גז אינרטי
Lithiation מחייב שימוש של גז אינרטי. קו Schlenk (להחלפת סעפת כפול בין גז אינרטי ואקום) הוא אידיאלי, אם כי כל מקור גז אינרטי עם בקרת זרימה טובה יעבוד.
מַזרֵק
מזרקי זכוכית עדיפים על מזרקי פלסטיק בשל האדישות הכימית שלהם ותנועת בוכנה חלקה יותר. רבה (1-2 רגל) 32, מחט גמישה תמיד חייבת להיות מחוברת היטב את מזרק המשלוח. עוד הטעויות של בוגרת UCLA היה השימוש במחט מדי-קצר (1.5 אינץ ') 20, אשר ייתכן חייבה היפוך בקבוק מגיב לצייר מגיב לתוך המזרק, מה שעלול להוביל נשפך ואש. לפיכך, מחט ארוכה תמיד צריכה לשמש כדי שהבקבוק לא צריך להיות הפוך. המחט צריכה להיות מחוברת היטב כך שזה לא מתפגר במהלך לידה הגיב. מזרקים בסגנון Luer נעילה (איור 2) הם טובים ביותר. אם אתה משתמש על-דחיפה & #34; להחליק-קצה "מערכת מחט מזרק, להבטיח כי המחט מחוברת היטב לפני שימשיך מזרק תמיד צריך להיבחר כי הוא לפחות כפול מהיקף הכמות הרצויה של organolithium מגיב 32 זאת בשל העובדה כי.. מרחב הראש תמיד תופס כמה נפח של המזרק בזמן הציור מגיב. נוסף על טעויות הבוגרות UCLA היה השימוש מזרק כי היה קטנה מדי. כאשר המזרק הגיע לקיבולת, סביר להניח התפקע מתיז t Buli על הזרוע המוגן שלה 20 .
סוכני מרווה
(נפח כ שווה לנפח של מגיב organolithium להימסר) מבחנה קטנה טולואן המכיל צריכה להיות ממוקם בשכונה בהישג ידם של - אבל לא ממש ליד - כלי התגובה. כוס שעון בגודל המתאים כדי לכסות מבחנה זו במקרה של שריפה יש להציב מעל הכוס. מבחנה זו תשמש כדי לדלל את residuaמגיב l לזהם את המזרק לאחר התוספת המגיבה (איור 1).
מבחנה נוספת שהכילה isopropanol (נפח כ חמש פעמים היקף מגיב organolithium להימסר) צריך גם להיות ממוקם בשכונה בהישג ידם של - אבל לא ממש ליד - כלי התגובה. כוס שעון שנייה בגודל המתאים כדי לכסות מבחנה זו במקרה של שריפה צריכה גם להיות מונח על גבי הכוס. כלי זה משמש כדי להרוות את השאריות שהשאירו בתוך המזרק לאחר התוספת (איור 1).
שלישית, מבחנה של קרח יבש (כ עשר פעמים את הנפח מגיב organolithium להימסר) צריכה להיות ממוקמת להישג ידו של כלי התגובה. במקרה של מחט המזרק רופפת, או משהו אחר משתבש, קרח יבש זה יכול לשמש כדי להרוות את מגיב organolithium הנותר בתוך המזרק (איור 1).
Finally, מטף צריך להיות ממוקם בקרבת מקום למקרה חירום, ואת המיקום ופעילותו תקינה על מקלחת הבטיחות יצוינו.
הבקבוק מגיב
מחוץ שבתא הכפפות, להשתמש בבקבוקי מגיב organolithium רק עם פקקי בקבוקים אטומי מחצה (איור 3). רכישת בקבוקים קטנים מומלצת מאז 1) organolithium ריאגנטים לבזות לאורך זמן, אחסון לטווח ארוך אינו מומלץ, 2) septa יכול לבזות לאורך זמן, חושף את המגיב לאוויר, ו -3) בנפחים קטנים של pyrophorics הם פחות מסוכנים כמויות גדולות. הבקבוק מגיב organolithium צריך להיות מוגדר על הספסל הדק טבעת לעמוד לפני השימוש (איור 1).
כלי התגובה
הספינה התגובה צריכה להיות oven- או להבה יבשים מקורר לטמפרטורת החדר תחת אווירה אינרטי כדי לוודא ששום עקבות של מים קיימים על דפנות הכוס. הספינה המכיל מגיב שאליו אופתרון ganolithium יתווספו צריך להיות מהודק מעל צלחת מערבבים degassed להסיר אוויר. ניתן לעשות זאת באמצעות טיהור הספינה עם גז אינרטי או על ידי ביצוע מספר מחזורי מילוי גז אינרטי פינוי על קו Schlenk. לחלופין, הבקבוק יכול להיות מואשם ריאגנטים ממס בתוך הכפפות אווירה אינרטי וחתום לפני ההסרה מן שבתא הכפפות. בקבוק degassed צריך להיות מצויד עם המחץ ומוגן על ידי שמיכת גז אינרטי (ראה פרוטוקול ואיור 1). אם היתרי הפרוטוקול הסינתטיים, הבקבוק צריך גם להיות שקוע לתוך אמבט קר כגון קרח / אצטון היבש לשלוט exotherm אשר יוביל כאשר מגיב organolithium מתווסף.
הערות על Lithiation בתוך כפפות אינרטי-אווירה
השימוש gloveboxes אוויר ללא הופך את הטיפול ריאגנטים רגיש אוויר בהרבה יותר פשוט, אבל זה בא עם סיכונים משלה. מאז ריאגנטים organolithium מוגנים מפני האוויר השבתא הכפפות דואר, זה יותר קל להיות שאננים ומרושל. בזמן הטיפול ריאגנטים הוא פשוט, לשפוך בתוך הכפפות יוצר דילמה: מגיב הנשפך חייב להימחק עם מגבות נייר, אבל אז מגיב pyrophoric והבד דליק חייבים להסירו מהתיבה והניח חזרה לאוויר, ובנקודה , הם מיד להתלקח. כדי להימנע מסכנות אלו, ריאגנטים צלוחיות תגובה צריכים תמיד להיות מהודקים היטב בתוך ההכפפות, ו חבקבוקים פתוח לא צריך להתרגש או טפלו ביד. כל חומרים המכילים מגיב שיורית צריכים מיוסרים שבתא הכפפות ייבוש אטום (או מכל דומה) ועברו ברדס בטרם נפתח חשוף לאוויר.
דע את המיקום וההפעלה של ציוד חירום
דע את המיקום והפעלה של המטף של המעבדה, כך שבמקרה של שריפה שלא ניתן לכבות על ידי חונקת עם זכוכית שעון, אפשר להגיב במהירות decisivאיליי. לדעת גם את המיקום ותפעול על מקלחת הבטיחות של המעבדה. במקרה הלא סביר כי בגד עולה באש, מיד להשתמש במקלחת בטיחות. אם באש בגדים של מישהו אחר, מיד להפנות אותם במקלחת בטיחות. אם במעבדה אין הן מקלחת בטיחות מטף, אל תנסו תגובת lithiation. מה יכול להיות ההזדמנות האחרונה להציל את חייו של בוגרת UCLA הוחמצה כאשר היא ולא הפוסט-דוק לעבוד איתה השתמשה מקלחת הבטיחות או מטף לכבות את הלהבות. במקום זאת, עמית לעבודה הבתר אותה ניסה ללטף את הלהבות עם חלוק מעבדה, אשר גם עלה באש. בסופו של דבר, היא ישבה על הרצפה בזמן לעבודת הבתר שלה ניסתה לכבות את הלהבות על ידי שפיכת כוסות של מים, מילא מהכיור, על הלהבות 20.
ריאגנטים Organolithium מצוינים עבור דה-פרוטונציה של מימנים-חומצי חלש או עבורמתנהג כמקור קבוצות אלקיל, והם יותר אגרסיביים תגובתי מ ריאגנטים Grignard הסטנדרטיים יותר. מגבלות של טכניקה זו יכולה לכלול תגובות איטיות kinetically, שבה שינוי במקרה של הפרוטוקול יכול לסייע השינוי הכימי 19. בנוסף, תגובתיות הגבוהה של organolithiums יכולה להפריע כימיה רצויה. למשל, קרבאניון הוא נוקלאופיל מצוין בדרך כלל. ניסיון דה-פרוטונציה של מצע electrophilic (כגון חומצה קרבוקסילית) עשויה להוביל להתקף nucleophilic במקום דה-פרוטונציה. לפיכך, ידע כימי ואינטואיציה דרושה בעת בחירת ריאגנטים של (או בכלל) זה סוג. תגובות Lithiation תמשכנה לשחק תפקיד בכימיה אורגנית ואי-אורגנית סינטתית בעתיד הנראה לעין, ועל כן, הבנה של שימוש בטוח חיונית. תגובות Lithiation הם השיגו בבטחה מדי יום, ואין סיבה לחשוש ביצוע כימית תגובה הזאת. עם זאת, מחדשסוכני ראויים מידה של כבוד ודאגה. זה חיוני כי מספר נדרש Fail-כספות להיות אחריו כדי למנוע אפשרות של פגיעה. בפרוטוקול זה, הליך צעד-אחר-צעד לתגובה lithiation בטוח מודגם ופורסם כמאמר גישה פתוח כך שכל חוקר בעולם יכול להשתמש בו בתור אימון, ללא תשלום. ככזה, המחברים מקווים שדו"ח זה עשוי להפוך את פרוטוקול lithiation נגיש למגוון רחב של קבוצות ולמנוע טרגדיות בעתיד.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Schlenk Flask, 25 ml | Chemglass | AF-0520-02 | 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk |
| Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing |
| Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
| tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml |
| tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
| hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
| isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
| Dry ice | Airgas | ||
| Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
| Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
| Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
| Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |
References
- Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
- Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
- Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
- Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
- Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
- Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
- Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
- Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
- Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
- Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
- Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
- Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
- Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
- Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
- Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
- Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
- Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
- Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
- Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
- Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
- Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
- Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
- Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
- Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
- Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
- Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
- Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
- Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
- Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
- Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
- Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
