Summary
Se describe el uso seguro y adecuado de los reactivos orgánicos de litio.
Abstract
reactivos de organolitio son poderosas herramientas en la caja de herramientas del químico sintético. Sin embargo, la naturaleza pirofórica extrema de los reactivos más reactivos justifica la técnica adecuada, una formación completa, y el equipo de protección personal adecuado. Para ayudar en la formación de investigadores que utilizan reactivos orgánicos de litio, una investigación exhaustiva, paso a paso protocolo para el uso seguro y eficaz de butil-litio terc en una línea de gas inerte o dentro de una caja de guantes se describe. Como reacción modelo, preparación de terc-butil litio amida por la reacción del terc -butil amina con se presenta un equivalente de litio terc -butilo.
Introduction
reactivos de organolitio (RLi) son bases fuertes que explotan los enlaces fuertes no polares, de los hidrocarburos para generar bases conjugadas que pueden desprotonar casi cualquier compuesto de acidez incluso moderada. Sirven como alternativas más agresivas a amidas de litio (por ejemplo, LDA) y reactivos de Grignard. Su increíblemente fuerte basicidad los hace de gran utilidad en síntesis orgánicas e inorgánicas, y su amplia aplicabilidad se ha descrito a fondo en varias revisiones recientes 1-3. reactivos de organolitio pueden desprotonar fácilmente ácidos muy débiles, tales como alcoholes, aminas, y los hidrocarburos tanto bencílicos y alifáticos. La reacción es conducida por la formación de una estable, fuerte, enlace de alquilo CH.
Li + R - + HX → LiX + RH (1)
Conceptos generales que rodean reactivos orgánicos de litio han sido revisados 4-7, peroresaltar aquí la utilidad de estos reactivos para explotar el pK diferentes unos valores de varios hidrocarburos diferentes con el fin de seleccionar una base conjugada con poder de desprotonación adecuada. Por ejemplo, ya que la acidez de hidrocarburos alifáticos disminuye con niveles crecientes de sustitución (es decir, 1 °> 2 °> 3 °), butil-litio terc es el reactivo de alquil-litio más agresivo, mientras metil-litio es el más suave. Fenil-litio es considerablemente más suave que metillitio debido a la capacidad del anillo de fenilo a deslocalizar la carga del anión fenilo desprotonado. Por lo tanto, los reactivos orgánicos de litio más comúnmente utilizados son, en orden creciente de basicidad: PhLi <MeLi <BuLi <s BuLi <t BuLi. Mientras que precisa valores de pKa de los alcanos protonadas son difíciles de medir debido a su falta de acidez, pK aproximados a los valores se proporcionan en la Tabla 1 7-10, unade largo con otros reactivos próticos comunes comúnmente desprotonadas por reactivos de organolitio en la química sintética. Tabla 1 proporciona, en un vistazo, una herramienta visual para predecir qué bases se pueden usar para desprotonar el cual los ácidos.
Más allá de la química ácido-base, reactivos de alquil-litio se han explotado en la química inorgánica y organometálica como un medio para proporcionar ligandos basados en carbono 11,12, reactivos transmetallate en la catálisis 13-15, o facilitar la reactividad organometálico por fotolítica enlace M-Me homólisis 16, 17. Mientras que los reactivos de alquil-litio son termodinámicamente bases muy fuertes, su reactividad puede ser lento en algunas reacciones, lo que requiere la optimización de las condiciones de reacción 18. En general, su comportamiento cinético se puede mejorar mediante la sustitución del ión de litio ácido Lewis con un ácido más débil de Lewis tal como potasio, como se ve en la generación de "base de Schlosser" de BuLi y terc potasio 19.
Mientras que la utilidad de los reactivos de organolitio en la síntesis es innegable, el uso de estos reactivos requiere precauciones apropiadas. Los reactivos son pirofóricos, reaccionar violentamente en el aire o con agua y con una reacción exotérmica vigorosa. Generan orgánicos volátiles, que con frecuencia se inflaman debido a las altas temperaturas de descomposición. Por lo tanto, los incendios pueden ocurrir durante lithiations, sobre todo cuando no se siguen los procedimientos normalizados de cuidadosas. Más infame es el caso de una alumna de grado graduado recientemente de la Universidad de California, Los Angeles (UCLA), que trabaja como asistente de investigación. Como resultado de un trágico accidente durante una reacción de litiación con el reactivo de organolitio más reactivo, terc -butil litio, el estudiante recibió quemaduras fatales cuando una jeringa llena de la solución se deshizo y se enciende la ropa 20. Entre los errores que se cometieron fueron el uso de una jeringa de tamaño de forma inapropiada unand aguja, la falta de equipo de protección personal (EPP) apropiado y una falta de uso de la ducha de seguridad disponibles 20. La naturaleza sensible de los reactivos comunes carbanión ha inspirado el desarrollo de alternativas más seguras en disolventes muy polares, tales como 21 eutécticas mezclas de disolventes 22-24, y para los reactivos de Grignard, incluso el agua 25-27. Sin embargo, la versatilidad de los reactivos orgánicos de litio que hace de la continuación de utilidad en el futuro previsible.
El objetivo de este protocolo y se visualizaron experimento es demostrar un enfoque exhaustivo y cuidadoso de litiación, accesible a cualquier estudiante de química bien entrenado que tiene una necesidad de reactivos orgánicos de litio. Es nuestra esperanza que este protocolo de acceso abierto ilustrará qué hacer (y qué no hacer) para lograr una litiación exitoso y seguro, que otros laboratorios pueden utilizar esta publicación como una herramienta de entrenamiento, y que a través de este demostrac a fondo, visualesen adelante, futuros accidentes pueden ser evitados. Aquí, se describe un protocolo seguro para litiación utilizando el más reactivo de litio terc -butilo, que se puede adaptar para su uso con cualquiera de los reactivos de organolitio menos reactivos.
Protocol
NOTA: Las soluciones t BuLi (1,7 M en pentano) y terc-butilamina anhidro se compraron y se utiliza inmediatamente, sin purificación. En nuestra experiencia, este protocolo funciona mejor con reactivos adquiridos recientemente. Normalización del reactivo de organolitio se puede emplear por medio de titulación con dibromoetano 28, ácido difenilacético 29, o N -pivaloylanilines 30, ya que las concentraciones de reactivos de organolitio comerciales pueden variar y la calidad de los reactivos se degrada con el tiempo. El pentano se purificó usando un sistema de purificación de disolvente. Los disolventes se desgasificaron y se almacenaron sobre tamices moleculares activados durante 24 horas antes de su uso.
1. Preparación de la capilla Espacio
NOTA: Consulte la Figura 1.
- Despejar un capó de todo el desorden.
- Llenar un pequeño vaso de precipitados con un volumen de tolueno, aproximadamente igual al volumen de reactivo de organolitio a utilizar (aquí, 10 ml para el protocolo de pequeña escala y50 ml para el protocolo de gran escala) y la cubierta con un vidrio de reloj de tamaño adecuado.
- Preparar un vaso de precipitados de isopropanol con un volumen de aproximadamente 5 veces la cantidad de reactivo orgánico de litio a utilizar (en este caso, 50 ml para la pequeña escala y 250 ml para la gran escala) y cubrir con un vidrio de reloj de tamaño adecuado.
- Preparar un vaso de precipitados que contiene gránulos de hielo seco llenos hasta la línea de volumen de aproximadamente 10 veces el volumen de reactivo de organolitio a utilizar (en este caso, 100 ml para la pequeña escala y 500 ml para la gran escala).
- Antes de seguir adelante, inspeccione el sello / casquillo del agente de litiación para la acumulación corrosiva. Si se compromete el sello, disponer del reactivo añadiendo lentamente a 8-10x su volumen de hielo seco en un vaso de precipitados.
2. Procedimiento de pequeña escala litiación en una capilla
NOTA: Consulte la Figura 1.
- Cobrar un 25 ml matraz Schlenk con una barra de agitación y ordenada t Bunh 2(1,8 ml, 17,1 mmol) y se ajustan con un tapón de goma.
- Desgasificar la ordenada t Bunh 2 abriendo la llave de paso matraz de Schlenk y girando la línea de Schlenk brevemente al vacío (~ 1 seg; t Bunh 2 es volátil y se evaporará si se mantiene al vacío). Inmediatamente rellenar con gas inerte, girando la llave de paso de Schlenk de gas inerte. Repetir dos veces más. Cierre la llave de paso matraz para aislar el matraz.
- Preparar una capa de gas inerte uniendo tres tubos a un adaptador de vidrio "T". Una un tubo a una fuente de gas inerte, un segundo a un borboteador de aceite, y un tercio a un adaptador de aguja Luer-Lock.
- Purgar el aparato de manta con gas inerte durante 5 min.
- Disminuir la velocidad de flujo de manera que algunas burbujas por segundo pasan a través del burbujeador de aceite.
- Insertar la aguja capa de gas inerte en el septum del matraz de reacción y sumergir el matraz en un baño de hielo seco / acetona con un agitador magnético. Agitar suavemente hasta THe matraz se haya enfriado.
- Sujetar la botella t BuLi (25 ml, 1,7 M en pentano) a un soporte universal y retire la tapa exterior. Si está presente, eliminar cualquier Parafilm y limpiar la grasa.
- Seleccione una jeringa de vidrio de 20 ml y un émbolo de tamaño adecuado. El émbolo debe deslizarse fácilmente y no debe ser capaz de balancearse o traqueteo. Si un pulgar se coloca sobre la punta de la jeringa para sellarlo, el émbolo no debe ser retirado fácilmente.
- Montar la jeringa de vidrio de 20 ml con un largo (12 pulgadas), aguja de la jeringa flexible. Siempre asegúrese de seleccionar una jeringa con un volumen de al menos el doble del volumen del reactivo que se puede sacar, y siempre asegúrese de colocar la aguja de forma segura a la jeringa.
- Retire el adaptador de aguja para la capa de gas inerte desde el matraz de reacción y moverlo a la botella de terc-butil-litio, perforar la membrana botella para poner la botella de reactivo bajo presión de gas inerte ambiente.
- También puede utilizar un ADAPTE transferencia septo de entradar desde el proveedor de reactivos como una capa de gas inerte. Una el adaptador de transferencia septo-entrada a la botella de reactivo y abrir un lado y tapas superiores. Adjuntar una manguera Schlenk al brazo lateral y purgar con gas inerte. Mientras se purga, vuelva a colocar la tapa superior con un tabique. Deje la llave de paso de línea Schlenk abierta al adaptador de transferencia septo de entrada para mantenerla bajo presión positiva.
NOTA: El proveedor comercial sugiere el uso de una fuente de gas inerte a presión en lugar de una manta. Esto permite que el reactivo para ser "empujada" en la jeringa en lugar de dibujado en tirando de la jeringa. Si el ajuste de contrapresión no está bien, un exceso de presión puede hacer que el émbolo sea empujado hacia fuera, dejando al descubierto el reactivo al aire. Además, la presión de retorno requiere el experimentador para aplicar una presión igual y opuesta sobre el émbolo con el pulgar una vez que se alcanza el volumen deseado de modo que el volumen en la jeringa se mantiene constante. Esto puede hacer que el reactivo a chorro cuando la aguja se extrae de la SEptum. Por lo tanto, los autores prefieren la utilización de una manta de gas inerte presión ambiente.
- También puede utilizar un ADAPTE transferencia septo de entradar desde el proveedor de reactivos como una capa de gas inerte. Una el adaptador de transferencia septo-entrada a la botella de reactivo y abrir un lado y tapas superiores. Adjuntar una manguera Schlenk al brazo lateral y purgar con gas inerte. Mientras se purga, vuelva a colocar la tapa superior con un tabique. Deje la llave de paso de línea Schlenk abierta al adaptador de transferencia septo de entrada para mantenerla bajo presión positiva.
- Purgar la jeringa con gas inerte. Abrir una manguera desocupada Schlenk de gas inerte de modo que haya un flujo suave de gas inerte de la manguera de Schlenk. Coloque la aguja de la jeringa sin apretar en el extremo de la manguera y sacar el émbolo dentro y fuera varias veces para purgar el interior de la jeringa con gas inerte.
- Con el émbolo de la jeringa completamente presionado, perforar el tabique botella y sumergir la aguja en el reactivo.
- Retire suavemente el émbolo hasta que un exceso (~ 11 ml) de reactivo se ha dibujado en la jeringa (Nunca invertir la botella de reactivo). Expulsar el gas del espacio de cabeza y el exceso de reactivo de la jeringa por la flexión de la aguja de manera que la jeringa apunta hacia arriba y luego presionando el émbolo hasta que no hay espacio de cabeza y hay 10,0 ml de reactivo de la jeringa. En este punto, relajar la flexión de la aguja de la jeringa, girando la jeringa hacia arriba.
- Con la aguja de la jeringa todavía en el tabique botella, mover el adaptador de aguja capa de gas inerte de nuevo al tabique frasco de reactivo y se le pasará.
- Retire la aguja de la jeringa de la botella septo usando una mano libre (no tire de la jeringa para extraer la aguja, ya que la aguja puede estallar apagado). Algunos llamas pueden ser observados después de la retirada de la aguja del tabique. Perforar el septo de caucho del matraz de reacción con la aguja de la jeringa de largo y suspender por encima de la agitada t Bunh 2.
- Presione el émbolo lentamente para añadir toda la solución gota a gota t BuLi a la agitada t Bunh 2.
- Retire la aguja de la jeringa largo del tabique, dejando la aguja capa de gas inerte en el tabique matraz de reacción.
- Retire el vidrio de reloj del vaso de precipitados de tolueno y dibujar un volumen de tolueno, aproximadamente igual al volumen de t BuLi utiliza (~ 10 ml) en la jeringa para diluir el Residua l t BuLi.
- Retire el vidrio de reloj del vaso de precipitados isopropanol, colocar la aguja larga en el isopropanol, y vaciar la solución diluida en la jeringa en el isopropanol.
- Enjuague la jeringa varias veces más con isopropanol para eliminar el reactivo residual, después de lo cual la jeringa está limpio.
- Sellar la botella de reactivo t BuLi tabique con un poco de grasa para evitar fugas en los sitios de punción y coloque un trozo de Parafilm sobre el tabique engrasada. Vuelva a colocar la tapa exterior.
- Retirar el matraz del baño de hielo y se agita bajo una atmósfera de gas inerte ambiente hasta que se trata de la temperatura ambiente.
- Retire la aguja capa de gas inerte.
- Almacenar el matraz a -30 ° C durante la noche. Después de este tiempo, sólido en polvo blanco de [Linh t Bu] se observó 8.
- Filtrar la solución, aclarar el sólido con pentano frío bajo una atmósfera inerte, y seca al vacío.
- Cobrar un matraz Schlenk de 100 ml con una barra de agitación y ordenada t Bunh 2 (9 ml, 85,5 mmol) y montarlo con un embudo de adición que contiene al menos 50 ml. Clip del embudo de adición al matraz mediante una abrazadera Keck. Tapar la parte superior del embudo de adición con un septo de caucho. Cierre llave de paso del embudo de adición.
- Desgasificar la ordenada t Bunh 2 abriendo la llave de paso matraz de Schlenk y girando la línea de Schlenk brevemente al vacío (~ 1 seg; t Bunh 2 es volátil y se evaporará si se mantiene al vacío). Inmediatamente rellenar con gas inerte, girando la llave de paso de Schlenk de gas inerte. Repetir dos veces más. Cerrar la llave de paso matraz para aislar el matraz y el embudo de adición.
- Preparar una capa de gas inerte uniendo tres tubos a un adaptador de vidrio "T". Una un tubo a una fuente de gas inerte, un segundo a un burbujeador de aceite, y unatercio a un adaptador de aguja de cierre Luer.
- Purgar el aparato de manta con gas inerte durante 5 min.
- Disminuir la velocidad de flujo de manera que algunas burbujas por segundo pasan a través del burbujeador de aceite.
- Sujetar la botella t BuLi a un anillo de soporte y retire la tapa exterior. Eliminar cualquier Parafilm y limpiar la grasa.
- La transferencia de la capa de gas inerte para el tabique de la embudo de adición. Bajar el matraz en un baño de hielo seco para enfriar.
- El uso de otra línea de gas inerte, aplicar un ligero flujo de gas inerte a la botella t BuLi.
- Introduzca un extremo de una cánula en la botella BuLi t y suspender por encima de la solución.
- Inserte el otro extremo en el embudo de adición para que la punta está por debajo de la igualación del brazo lateral de la presión.
- Bajar el extremo de la cánula por encima de la t BuLi en el líquido y controlar la velocidad de adición a través de la línea de gas inerte. Llenar el embudo de adición a la línea de 50 ml.
- Cuando la adición es un borradorLete, retire el extremo de la cánula de la solución del reactivo de litiación y dejarlo suspendido sobre el reactivo t BuLi.
- Retire el extremo opuesto de la cánula desde el embudo de adición.
- Retire el extremo de la cánula en la botella t BuLi. A continuación, retire la línea de gas inerte de la botella t BuLi.
- Gire la llave de paso en el embudo de adición para añadir el gota a gota t BuLi a la agitación t Bunh 2.
- Sellar la botella de reactivo t BuLi tabique con un poco de grasa para evitar fugas en los sitios de punción y coloque un trozo de Parafilm sobre el tabique engrasada. Vuelva a colocar la tapa exterior.
- Retire el embudo de adición del matraz Schlenk utilizando los siguientes pasos:
- Colocar el matraz Schlenk bajo una presión positiva de gas inerte con la apertura del frasco Schlenk parada verga y la línea de Schlenk parada de gallo. Retire la abrazadera Keck y el embudo de adición del matraz Schlenk. Tque matraz serán protegidos por un flujo de gas inerte fuera del matraz, pero el embudo de adición puede fumar o brevemente llama la exposición al aire.
- Limpie la grasa en el interior de cuello del matraz Schlenk utilizando una toalla de papel humedecida con hexanos y repetir hasta que el vidrio esmerilado del matraz se vea seca. Tapar el matraz con un septum de goma.
- Coloque la aguja capa de gas inerte en el septum matraz Schlenk.
- Retirar el matraz del baño de hielo y se agita bajo una atmósfera de gas inerte ambiente hasta que se trata de la temperatura ambiente.
- Retire la aguja capa de gas inerte.
- Almacenar el matraz a -30 ° C durante la noche. Después de este tiempo, sólido en polvo blanco de [Linh t Bu] se observó 8.
- Filtrar la solución, aclarar el sólido con pentano frío bajo una atmósfera inerte, y seca al vacío.
4. Procedimiento de litiación en una caja con guantes
- Todos los reactivos, unamatraz de reacción, una barra de agitación, un tapón, y un desecador de engrasado (u otro recipiente hermético que se utilizarán para los residuos) en la guantera a través de la antecámara.
- Cobrar un matraz con una barra de agitación y desgasificado ordenada t Bunh 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Cubrir el recipiente con un tapón de vidrio o tabique para evitar la evaporación de volátiles amina terc -butilo.
- Sujetar la botella t BuLi (25 ml, 1,7 M en pentano) a un soporte universal y retire la tapa exterior. Opcional: Retire la tapa de membrana mediante un abridor de botellas, con la botella firmemente sujeta en su lugar. Una vez que se retira la tapa de la botella, no retire la botella de la guantera hasta que esté vacía. Si eliminado, saciar con cuidado el t BuLi restante en una campana con un reactivo de extinción apropiado, tal como hielo seco o isopropanol.
- Preparar un pequeño frasco de ~ 10 ml de tolueno para lavar la jeringa después de la adición.
- Montar una jeringa de 20 ml con una aguja. Siempre asegúrese de seleccionar unajeringa con un volumen de al menos el doble del volumen del reactivo que se puede sacar, y siempre asegúrese de colocar la aguja de forma segura a la jeringa.
- Insertar la aguja en el reactivo t BuLi y extraer suavemente el émbolo hacia atrás hasta que un exceso (~ 11 ml) de reactivo se ha dibujado en la jeringa. A continuación, invierta la jeringa, apuntando la aguja hacia arriba.
- Mantenga una toalla de papel cerca de la aguja y presionar suavemente el émbolo para eliminar el gas del espacio de cabeza hasta una microgota de reactivo emerge del extremo de la aguja. Eliminar el exceso de reactivo de la jeringa mediante la colocación de la aguja en la botella de reactivo y presionando el émbolo hasta 10,0 ml de reactivo permanece en la jeringa. Si se derrama solución de reactivo, límpielo con una toalla de papel o Kimwipe y colocar los residuos en el desecador de residuos.
- Retire el tapón o tabique del matraz de reacción y se añade lentamente el t BuLi a la t Bunh agitada 2. Puesto que la reacciónse lleva a cabo sin un baño frío, tener cuidado de evitar la adición del reactivo demasiado rápido, ya que la reacción exotérmica puede causar ebullición. Tapar el matraz de reacción.
- Dibuje tolueno del vial a la jeringa tolueno para diluir el reactivo residual y coloque la jeringa, la aguja, y cualquier toalla de los residuos de papel en el desecador. Sellar el desecador.
- Re-cap y almacenar la botella de reactivo t BuLi, preferentemente en un congelador guantera para mejorar la longevidad.
- Retire el desecador sellado que contiene el material de vidrio utilizado, la jeringa con tolueno, y cualquier toallas de papel de la caja de guantes, e inmediatamente colocarlo en una capucha.
- Abra el desecador y vaciar la jeringa que contiene diluir t BuLi en un vaso de precipitados de isopropanol para eliminar el reactivo. Enjuague la jeringa varias veces con isopropanol.
- Almacenar el matraz de reacción a -30 ° C durante la noche, después de lo cual sólido pulverulento de color blanco [LINH t Bu] 8 se observere.
- Filtrar la solución, aclarar el sólido con pentano frío bajo una atmósfera inerte, y seca al vacío.
5. ¿Cómo abortar la reacción o en caso de incendio
NOTA: Consulte la Figura 1.
- Si en cualquier momento debe ser abortada la reacción, vaciar lentamente cualquier reactivo de organolitio sin utilizar en la jeringa en el hielo seco. Las llamas pueden ocurrir como se vacía el reactivo, pero el hielo seco apague.
- Si en cualquier momento el tolueno o isopropanol se incendia, simplemente coloque el vidrio de reloj en el vidrio de forma que se sofocaron las llamas.
- Si una circunstancia nunca se produce cuando un incendio no puede ser apagado por este método, utilizar inmediatamente el extintor de incendios.
- En el caso improbable de que el pelo o la ropa se incendia, use inmediatamente a la ducha de seguridad.
Representative Results
El rendimiento típico de esta reacción es de ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). cultivos adicionales de cristales pueden ser obtenidos por concentración del filtrado y se enfría la solución. Sin embargo, la pureza es a menudo comprometida por cultivos adicionales. Cuando este protocolo se sigue cuidadosamente por un investigador preparado y practicado, por lo general pasa sin incidentes. En nuestra experiencia, en los raros casos en que la reacción debe ser abortado o se produce un incendio, la disponibilidad de cubiertas reloj de cristal, hielo seco, y vasos de enfriamiento isopropanol, y la localización de la operación en una campana proporcionan suficiente contingencia.
Confirmación del producto mediante RMN (Figura 4) o de rayos X de difracción es necesario, como el uso de reactivos impuros o contaminados con agua con frecuencia conduce al fracaso para obtener el producto deseado. El espectro de RMN 1 H muestra dos picos, como se esperaba, en una proporción de 1: 9(que representan, respectivamente, el protón amida único y los nueve protones de terc -butilo). Indexación de un cristal crecido de pentano o hexano es consistente con la estructura cristalina informado del producto 31. RMN (400 MHz, benceno-d6)? -1,53 (S, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, Bu t). Celda unidad: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) Å 3.
Figura 1:.. Aparato Diagrama El aspecto del interior de una campana para la reacción fuera de la guantera se muestra Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2:.. La Jeringa con aguja una jeringa de 10 ml con una aguja adjunta se muestra el uso de una punta de cierre Luer Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3:.. Botella sellada tabique Cap El reactivo es vendida por el proveedor con una tapa de botella de metal sellado con un tapón de goma que puede ser perforado con una aguja Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: 400 MHz 1H NMR espectro de Linh. t Bu en C 6 D 6 El espectro RMN del producto muestra las dos señales esperadas para los protones amida y terc-butilo, con una relación integral de 1: 9, respectivamente. Protiosolvent señal residual se marca con *. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Ácido | pKa | Base | |||
| i-butano 7 | > 51 | t BuLi | |||
| n-butano (2 o de carbono) 7 | ~ 50 | s-BuLi | |||
| n-butano (1 o de carbono) 7 | ~ 50 | BuLi | |||
| 7 metano | 48 | MeLi | benceno 7 | 43 | PhLi |
| 7 tolueno | 40 | tolli | |||
| R 2 NH 8 | 36 | RNHLi | |||
| ArNH 2 9 | 31 | ArNHLi | |||
| ROH 9 | 15 | Roli | |||
| ArOH 8,9 | 10 | Aroli |
Tabla 1: valores de pKa de los Hidrocarburos y sus correspondientes bases conjugadas litiado.
Discussion
Para este experimento de litiación, amida de terc -butil litio (LINH t Bu) se sintetiza a través de la litiación de terc -butil amina (t Bunh 2) usando litio terc -butilo (t BuLi), formando isobutano como un producto secundario. El protocolo descrito es una modificación de un protocolo previamente informado de 31 y el producto de acuerdo con la siguiente reacción:
t Bunh 2 + t → t BuLi butiraldehído + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
El informe original para la síntesis de Linh t Bu difiere de este protocolo en el que se emplea el uso de menos reactivo de litio n-butilo como el reactivo orgánico de litio. En general, uno siempre debe elegir el reactivo de organolitio menos reactivos siempre que sea posible. Sin embargo, for el propósito de este trabajo, los autores han elegido para demostrar el uso seguro de la solución de terc-butil litio más reactivo para que los espectadores pueden observar el manejo adecuado del reactivo más difícil. Este protocolo se puede aplicar fácilmente a la utilización de los reactivos de organolitio menos reactivos.
Los pasos críticos
Debido a la naturaleza altamente pirofórico de reactivos orgánicos de litio, todas las operaciones deben llevarse a cabo en condiciones de atmósfera inerte, haciendo necesario el uso de una línea de Schlenk o gas inerte, o una caja de guantes atmósfera inerte. Mientras que el funcionamiento en una caja de guantes es un enfoque mucho más simple, que está asociado con sus propios riesgos, diferentes de los de la realización de lithiations en una línea de gas inerte. Cualquiera de estos enfoques, por tanto, requiere gran cuidado y la adherencia al protocolo. Describen aquí son dos protocolos: uno para litiación en una línea de gas inerte (Schlenk), y uno dentro de una caja de guantes. Al realizar una litiación en una línea de gas inerte, una familiarity con el funcionamiento de la cristalería y los protocolos libres de aire tiene un valor incalculable. Sin embargo, ya que los diferentes laboratorios pueden adoptar ligeramente diferentes prácticas, un protocolo paso a paso para cada método se describe a fondo. El vendedor química ofrece su propio aparato de vidrio recomendado y protocolo para el uso adecuado de los reactivos sensibles al aire 32. La sección de Protocolo se describe un procedimiento similar al proveedor de, pero que ha sido modificado para maximizar la seguridad y facilidad, específicamente para los protocolos de alquil-litio. El procedimiento detallado está disponible en la sección Protocolo, pero aquí, algunos puntos importantes se destacan para maximizar la seguridad y el éxito.
NOTA: Nunca trabajar solo en el laboratorio.
PPE
Una consideración muy importante es el uso de equipo adecuado de protección personal (EPP), que por litiación incluye una bata de laboratorio de ajuste adecuada, gafas de seguridad, pantalones largos (preferentemente de m no inflamableaterial), zapatos con punta cerrada, y un lazo de pelo (si es aplicable). Mientras que las mejores prácticas pueden garantizar que no se producen incendios en la mayoría de los casos, terc-butil litio es muy pirofórico, y pueden ocurrir accidentes. Cuando lo hacen, la seguridad de que el investigador está mejor asegurado si se encuentran protegidos por el PPE apropiado. Errores más significativos de L a UCLA alumna fueron que ella se realizó una litiación sin bata de laboratorio y de que llevaba ropa hecha de material inflamable 20.
Ventilación
Lithiations fuera de la guantera siempre deben realizarse en una campana. Si una campana clara no está disponible, no realice una litiación hasta que se asegure un espacio campana clara y despejada libre de otros productos químicos inflamables. La hoja debería ser bajado tanto y tan a menudo como sea posible. Un error adicional de la alumna de UCLA era que había otros materiales inflamables en el capó (hexanos), que se derramó y se incendió, encendiendo su ropa20.
Gas inerte
A litiación requiere el uso de gas inerte. Una línea de Schlenk (doble conmutable entre el colector de gas inerte y vacío) es ideal, aunque cualquier fuente de gas inerte con un buen control de flujo funcionará.
Jeringuilla
jeringas de vidrio son preferibles a las jeringas de plástico debido a su inercia química y suave movimiento del émbolo. A (1-2 pies) 32, aguja larga flexibles siempre debe estar firmemente sujeto a la jeringa entrega. Otro de los errores de la alumna de UCLA fue el uso de un demasiado corta (1,5 pulgadas) de aguja 20, que puede haber hecho necesario invertir la botella de reactivo para extraer el reactivo en la jeringa, que puede conducir a derrames y fuego. Por lo tanto, una aguja larga se debe utilizar siempre de modo que la botella no tiene que ser invertida. La aguja debe estar bien sujeto para que no salga fuera durante el suministro de reactivos. Jeringas estilo de cierre Luer (Figura 2) son los mejores. Si se utiliza un push-on & #34; deslizar-punta sistema de aguja de la jeringa ", asegúrese de que la aguja está extremadamente bien unido antes de proceder Una jeringa debe seleccionarse siempre que es al menos dos veces el volumen de la cantidad deseada de reactivo de organolitio 32 Esto es debido al hecho de que.. espacio de cabeza ocupa siempre un poco de volumen de la jeringa mientras se dibuja un reactivo. Otro de los errores de la alumna de UCLA fue el uso de una jeringa que era demasiado pequeño. Cuando la jeringa alcanza la capacidad, es probable que se abrió, salpicando t BuLi en su brazo sin protección 20 .
Agentes de extinción
A tolueno pequeño vaso de precipitados que contiene (volumen aproximadamente igual al volumen de reactivo de organolitio que se entregará) debe ser situado en el capó al alcance de - pero no justo al lado - el recipiente de reacción. Un vidrio de reloj de tamaño adecuado para cubrir este vaso de precipitados en caso de incendio también se debe colocar sobre el vaso de precipitados. Este vaso de precipitados se utiliza para diluir la Residual reactivo de la contaminación de la jeringa después de la adición del reactivo (Figura 1).
Un segundo vaso de precipitados que contiene isopropanol (volumen aproximadamente cinco veces el volumen de reactivo de organolitio que se entregarán) también debe estar ubicado en la campana al alcance de - pero no justo al lado - el recipiente de reacción. Un segundo vidrio de reloj de tamaño adecuado para cubrir este vaso de precipitados en caso de incendio también se debe colocar en la parte superior del vaso de precipitados. Este recipiente se utiliza para apagar el residuo en la jeringa después de la adición (Figura 1).
En tercer lugar, un vaso de precipitados de hielo seco (aproximadamente diez veces el volumen de reactivo de organolitio que se entregará) debe ser situado en alcance del recipiente de reacción. En el caso de la aguja de la jeringa que se afloje, o alguna otra cosa va mal, este hielo seco puede ser utilizado para saciar el reactivo de organolitio que queda en la jeringa (Figura 1).
finallY, un extintor de incendios debe estar situada cerca en caso de emergencia, y la ubicación y el funcionamiento correcto de la ducha de seguridad Debe tenerse en cuenta.
La Botella reactiva
Fuera de la guantera, utilizar botellas de reactivos orgánicos de litio solamente con tapas de botellas a modo de diafragma cerrado (Figura 3). Se recomienda la compra de pequeñas botellas desde 1) organolitio reactivos degradan con el tiempo, y no se recomienda el almacenamiento a largo plazo, 2) tabiques puede degradarse con el tiempo, la exposición del reactivo al aire, y 3) pequeños volúmenes de pirofóricos son menos peligrosos que grandes volúmenes. La botella de reactivo orgánico de litio se debe establecer en el banco y se sujeta a un anillo de pie antes de su uso (Figura 1).
El recipiente de reacción
El recipiente de reacción debe ser horno- o secado a la llama y se enfrió a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte para garantizar que no hay trazas de agua en los lados del vidrio. El recipiente que contiene el reactivo a la que el oganolithium solución será añadida debe ser sujetado por encima de una placa de agitación y desgasificado para eliminar el aire. Esto puede hacerse ya sea por purgar el recipiente con gas inerte o mediante la realización de varios ciclos de llenado de gas de evacuación inerte en una línea de Schlenk. Como alternativa, el matraz se puede cargar con reactivos y disolvente en una caja de guantes atmósfera inerte y sellado antes de la retirada de la guantera. El matraz desgasificada debe estar equipado con un septum y protegido por una capa de gas inerte (ver Protocolo y la Figura 1). Si los permisos de protocolo de síntesis, el matraz también se tiene que sumergir en un baño frío como hielo seco / acetona para controlar la exotermia que resultará cuando se añade el reactivo de organolitio.
Notas sobre litiación en una caja con guantes inerte-atmósfera
El uso de cajas de guantes sin aire hace que el manejo de reactivos sensibles al aire mucho más simples, pero viene con sus propios riesgos. Desde reactivos orgánicos de litio están protegidos de aire en THe guantera, es más fácil caer en la complacencia y descuidado. Mientras que la manipulación de los reactivos es más simple, un derrame dentro de la guantera crea un dilema: el reactivo derramado debe ser borrado con toallas de papel, pero entonces el reactivo pirofórico y tela inflamable se debe quitar de la caja y colocado de nuevo en el aire, en cuyo punto , van a coger fuego inmediatamente. Para evitar estos riesgos, los reactivos y los matraces de reacción siempre deben sujetarse con seguridad dentro de la guantera, y abrir botellas y frascos no deben ser movidos o manipulados por la mano. Cualquier material que contiene el reactivo residual deben ser retirados de la caja de guantes en un desecador sellado (o contenedor similar) y se trasladaron a una capucha antes de ser abierto y expuesto al aire.
Conocer la ubicación y el funcionamiento del equipo de emergencia
Conocer la ubicación y el funcionamiento del extintor del laboratorio, por lo que en caso de un fuego que no puede ser apagado por asfixia con un vidrio de reloj, uno puede reaccionar de forma rápida y decisivEly. Sepa también la ubicación y el funcionamiento de la ducha de seguridad del laboratorio. En el improbable caso de que una pieza de ropa se incendia, utilizar inmediatamente la ducha de seguridad. Si ropa se prende fuego de otra persona, dirigir inmediatamente a la ducha de seguridad. Si el laboratorio no tiene tanto una ducha de seguridad y un extintor, no intente una reacción de litiación. Lo que pudo haber sido la última oportunidad para salvar la vida de la alumna de UCLA se perdió cuando ni ella ni el postdoc trabajar con ella utilizó la ducha de seguridad o un extintor para extinguir las llamas. Por el contrario, su compañero de trabajo post-doctoral trató de acariciar las llamas con una bata de laboratorio, que también se incendió. En última instancia, se sentó en el suelo, mientras que su compañero de trabajo post-doctoral trató de apagar las llamas mediante el vertido de vasos llenos de agua, de la pileta, en las llamas 20.
reactivos de organolitio son excelentes para la desprotonación de hidrógenos débilmente ácidas o paraactuando como una fuente de grupos alquilo, y son más agresivos y reactivos que los reactivos de Grignard estándar más. Las limitaciones de esta técnica pueden incluir reacciones cinéticamente lento, en el que la modificación caso del protocolo puede ayudar a la transformación química 19. Además, la alta reactividad de organolithiums puede interferir con la química deseada. Por ejemplo, carbaniones son generalmente excelentes nucleófilos. Intento de desprotonación de un sustrato electrófilo (tal como un ácido carboxílico) es probable que conduzca a un ataque nucleófilo en lugar de desprotonación. Por lo tanto, se requiere conocimientos químicos y la intuición al seleccionar los reactivos de este (o cualquier otro) tipo. Las reacciones de litiación se siguen desempeñando un papel importante en la química orgánica e inorgánica sintética en el futuro previsible, y por lo tanto, una comprensión del uso seguro es esencial. Las reacciones de litiación se llevan a cabo de forma segura todos los días, y no hay motivos para temer llevar a cabo esta reacción química. Sin embargo, la reagentes merecen una medida de respeto y cuidado. Es esencial que los múltiples mecanismos de seguridad requerido seguirse para evitar la posibilidad de lesiones. En este protocolo, un procedimiento paso a paso para una reacción de litiación seguro es demostrado y publicado como un artículo de acceso abierto para que cualquier investigador en el mundo puede usarlo como la formación, de forma gratuita. Como tal, los autores esperan que este informe puede hacer que el protocolo de litiación accesible a una amplia gama de grupos y prevenir futuras tragedias.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Schlenk Flask, 25 ml | Chemglass | AF-0520-02 | 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk |
| Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing |
| Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
| tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml |
| tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
| hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
| isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
| Dry ice | Airgas | ||
| Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
| Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
| Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
| Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |
References
- Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
- Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
- Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
- Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
- Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
- Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
- Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
- Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
- Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
- Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
- Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
- Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
- Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
- Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
- Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
- Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
- Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
- Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
- Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
- Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
- Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
- Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
- Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
- Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
- Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
- Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
- Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
- Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
- Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
- Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
- Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
