Summary
De veilige en correcte gebruik van organolithiumchemie wordt beschreven.
Abstract
Organolithiumchemie zijn krachtige hulpmiddelen in toolbox de synthetische apotheek. Echter, de extreme pyrofore aard van de meest reactieve reagentia garandeert de juiste techniek, gedegen opleiding, en de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen. Om te helpen bij de opleiding van onderzoekers met behulp van organolithiumchemie, een grondige, stap-voor-stap protocol voor het veilig en effectief gebruik van tert-butyllithium op een inert gas lijn of binnen een dashboardkastje wordt beschreven. Als model reactie butyl- bereiding van lithium tert-butyl amide door reactie van tert-amine met een equivalent tert-butyllithium wordt gepresenteerd.
Introduction
Organolithiumchemie (RLi) zijn krachtige bases dat de niet-polaire, sterke banden koolwaterstoffen benutten om conjugaat bases dat bijna elke verbinding van zelfs de meest gematigde zuurgraad kan deprotoneren genereren. Ze dienen als agressievere alternatieven voor lithium amiden (bijvoorbeeld LDA) en Grignard reagentia. Hun ongelooflijk sterk basisch maakt hen van groot nut in organische en anorganische syntheses, en hun brede toepasbaarheid is uitgebreid beschreven in een aantal recente beoordelingen 1-3. Organolithiumchemie gemakkelijk deprotoneren zeer zwakke zuren zoals alcoholen, amines, en beide benzyl- en alifatische koolwaterstoffen. De reactie wordt gedreven door de vorming van een stabiele, sterke, alkyl CH binding.
Li + R - + HX → LiX + RH (1)
Algemene begrippen rondom organolithiumchemie zijn beoordeeld 4-7, maar weMarkeer hier het nut van deze reagentia te exploiteren de verschillende pKa waarden van verschillende koolwaterstoffen teneinde een conjugaatbase passende deprotonerend vermogen selecteren. Bijvoorbeeld, aangezien de zuurgraad van alifatische koolwaterstoffen af met toenemende substitutie (dwz 1 °> 2 °> 3 °), tert-butyllithium is de meest agressieve alkyllithiumreagens, terwijl methyllithium de milde. Fenyllithium aanzienlijk milder dan methyllithium door het vermogen van de fenylring ten laste van de gedeprotoneerde anion fenyl delokaliseren. Dus de meest gebruikte organolithiumchemie zijn, in volgorde van toenemende basiciteit: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Hoewel exacte pK waarden van de geprotoneerde alkanen moeilijk meetbaar vanwege hun gebrek aan zuren benaderde pKa waarden worden gegeven in Tabel 1 7-10 eenlang met andere gebruikelijke protische reagentia vaak gedeprotoneerd door organolithiumchemie in de synthetische chemie. Tabel 1 geeft, in het kort, een visueel hulpmiddel te voorspellen welke basen kunnen worden gebruikt om deprotoneren die zuren.
Beyond zuur-base chemie zijn alkyllithium reagentia benut anorganische en organometallische chemie als middel om koolstof gebaseerde liganden 11,12, transmetallate reagentia in katalyse 13-15 of organometallische reactiviteit vergemakkelijken door fotolytische M-Me binding homolyse 16, 17. Terwijl alkyllithiumreagentia thermodynamisch zeer sterke basen, hun reactiviteit traag in sommige reacties zijn, waarbij optimalisatie van reactieomstandigheden 18. In het algemeen kunnen hun kinetisch gedrag verbeterd worden door vervanging van het Lewis zuur lithium ion met een zwakkere Lewiszuur zoals kalium, zoals wordt gezien in de generatie van "Schlosser base" van BuLi en kalium tert- 19.
Hoewel het nut van organolithiumchemie in synthese ontkennen, het gebruik van deze reagentia vereist gepaste voorzorgsmaatregelen. De reagentia zijn pyrofore, het reageren heftig in lucht of met water en met een krachtige exotherm. Zij produceren vluchtige organische verbindingen die vaak ontsteken door de hoge temperaturen ontleding. Zo kan brand optreden tijdens lithiations, in het bijzonder wanneer een zorgvuldige standard operating procedures niet worden opgevolgd. Meest beruchte is het geval van een recent afgestudeerd undergraduate alumna van de Universiteit van Californië, Los Angeles (UCLA) werkzaam als wetenschappelijk medewerker. Door een tragisch ongeval bij lithiatie reactie met de reactieve organolithiumreagens, tert-butyllithium, kreeg de student fatale branden als een spuit vol oplossing elkaar kwamen en gegloeid haar kleren 20. Onder de fouten die gemaakt waren het gebruik van een onredelijk formaat spuit eennd naald, een gebrek aan geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), en een gebrek aan beschikbare veiligheidsdouche 20 gebruiken. De gevoelige aard van gemeenschappelijke carbanion reagentia heeft geïnspireerd de ontwikkeling van veiliger alternatieven in hoge polariteit oplosmiddelen 21, zoals eutectische mengsels van oplosmiddelen 22-24, en Grignard reagentia, zelfs water 25-27. Toch is de veelzijdigheid van organolithiumchemie maakt hen van voortdurende hulpprogramma voor de nabije toekomst.
Het doel van dit protocol en gevisualiseerd experiment is om een grondige en zorgvuldige benadering van lithiëring, toegankelijk voor elke goed getrainde chemie student die een behoefte aan organolithiumchemie heeft laten zien. Het is onze hoop dat deze open access protocol zal illustreren wat te doen (en wat niet te doen) om een succesvolle en veilige lithiëring realiseren, dat andere laboratoria deze uitgave mag gebruiken als een training hulpbron, en dat door deze grondige, visuele demonstratiop, kan ongevallen in de toekomst te vermijden. Hier wordt een veilige protocol voor lithiering met de meest reactieve tert-butyllithium beschreven, die kan worden aangepast voor gebruik met een van de minder reactieve organolithiumchemie.
Protocol
LET OP: t BuLi oplossingen (1,7 M in pentaan) en watervrij tert-butylamine werden gekocht en onmiddellijk wordt gebruikt, zonder zuivering. In onze ervaring, dit protocol werkt het beste met vers aangekochte reagentia. Standaardisatie van de organolithiumreagens kunnen worden toegepast via titratie met dibroomethaan 28, difenylazijnzuur 29 of N -pivaloylanilines 30 Aangezien concentraties van commerciële organolithiumchemie kan variëren en de kwaliteit van de reagentia na verloop van tijd. Pentaan werd gezuiverd met een oplosmiddel zuiveringssysteem. Oplosmiddelen werden ontgast en opgeslagen boven moleculaire zeven geactiveerd gedurende 24 uur voor gebruik.
1. Bereiding van Hood Space
OPMERKING: Zie figuur 1.
- Wis een kap van alle rommel.
- Vul een klein bekerglas met een inhoud van tolueen ongeveer gelijk aan het volume van organolithiumreagens te gebruiken (hier, 10 ml voor de kleinschalige en protocol50 ml voor de grootschalige protocol) en het deksel met een geschikt formaat horlogeglas.
- Bereid een bekerglas van isopropanol met een volume van ongeveer 5 maal de hoeveelheid organolithiumreagens te gebruiken (hier, 50 ml voor de kleinschalige en 250 ml voor de grootschalige) en bedek met een geschikte grootte horlogeglas.
- Bereid een bekerglas met droog ijs pellets gevuld met de volumelijn ongeveer 10 maal het volume van organolithiumreagens te gebruiken (hier 100 ml voor de kleinschalige en 500 ml voor de grootschalige).
- Alvorens verder te gaan, te inspecteren het zegel / dop van de lithiëringsmiddel voor corrosieve opbouw. Als de afdichting wordt aangetast Lever het reagens door het langzaam toevoegen aan het volume van droogijs 8-10x in een bekerglas.
2. Procedure voor Kleinschalig lithiering in een Hood
OPMERKING: Zie figuur 1.
- Laad een 25 ml Schlenk kolf met een roerstaaf en netjes t BuNH 2(1,8 ml, 17,1 mmol) en monteer het met een rubber septum.
- Ontgas de keurige t BuNH 2 door het openen van de Schlenkkolf kraan en het draaien van de Schlenk lijn kort stofzuigen (~ 1 sec; t BuNH 2 is vluchtig en zal verdampen als gehouden onder vacuüm). Onmiddellijk opvulling met inert gas door de Schlenk kraantje aan inert gas. Herhaal dit nog twee keer. Sluit de kolf kraantje aan de kolf isoleren.
- Bereid een inert gas deken door het aanbrengen van drie buisjes om een glas "T" adapter. Bevestig een buis een inert brongas, een tweede tot een olie bubbler, en een derde tot de Luer-lock naaldadapter.
- Spoel de deken apparaat met inert gas gedurende 5 minuten.
- Slow de stroomsnelheid, zodat een enkele bellen per seconde door de olie bubbler passeren.
- Plaats het inerte gasdeken naald in het septum van de reactiekolf en de kolf in een droogijs / acetonbad met een magnetische roerder. Roer voorzichtig tot the kolf is afgekoeld.
- Klem de t BuLi flesje (25 ml, 1,7 M in pentaan) om een ring staan en verwijder de buitenste dop. Indien aanwezig, verwijder eventuele Parafilm en veeg eventuele vet.
- Selecteer een 20 ml glazen spuit en een passende afmetingen zuiger. De plunjer moet gemakkelijk schuiven en mag niet in staat zijn om wiebelen of rammelen. Als een duim wordt over de spuittip te dichten, de plunjer niet gemakkelijk worden uitgetrokken.
- Breng de 20 ml glazen injectiespuit met een lange (12 inch), flexibele injectienaald. Wees altijd zeker van een injectiespuit met een volume ten minste het dubbele van het volume van het reagens worden getrokken te selecteren, en altijd zorg ervoor dat de naald stevig hechten aan de spuit.
- Verwijder de naald adapter voor de inert gas deken uit de reactie kolf en verplaatsen naar de tert-butyllithium fles, het doorboren van de fles septum naar de reagens fles onder omgevingsomstandigheden gasdruk inert te zetten.
- U kunt ook gebruik maken van een septum-inlaat overdracht ADAPTEr van het reagens leverancier als een inert gas deken. Bevestig de septum-inlaat verbindingsstuk aan het reagens fles en open de zij- en bovenkant caps. Bevestig een Schlenk slang op de zijarm en spoelen met inert gas. Tijdens het schoonblazen, vervangt de top dop met een septum. Laat de Schlenk lijn kraantje open voor het septum-inlaat verbindingsstuk om het onder positieve druk te houden.
OPMERKING: De commerciële verkoper suggereert het gebruik van een onder druk inert bron in plaats van een deken gas. Hierdoor kan het reagens worden "gedrukt" in de injectiespuit in plaats van door aan de injectiespuit. Als de instelling tegendruk is niet goed, overdruk kan de zuiger worden geduwd, waardoor de reagens lucht. Verder tegendruk moet de onderzoeker een gelijke en tegengestelde druk uitoefenen op de zuiger met de duim eenmaal het gewenste volume is bereikt zodat het volume in de spuit constant wordt gehouden. Dit kan het reagens veroorzaken spuiten wanneer de naald wordt getrokken van zeeptum. Dus de auteurs geven de voorkeur aan een omgevingsdruk inert gas deken.
- U kunt ook gebruik maken van een septum-inlaat overdracht ADAPTEr van het reagens leverancier als een inert gas deken. Bevestig de septum-inlaat verbindingsstuk aan het reagens fles en open de zij- en bovenkant caps. Bevestig een Schlenk slang op de zijarm en spoelen met inert gas. Tijdens het schoonblazen, vervangt de top dop met een septum. Laat de Schlenk lijn kraantje open voor het septum-inlaat verbindingsstuk om het onder positieve druk te houden.
- Spoel de spuit met inert gas. Open een onbezet Schlenk slang aan gas inert, zodat er een zachte stroom van inert gas uit de Schlenk slang. Plaats de naald van de injectiespuit los in het uiteinde van de slang en trek de zuiger en meerdere malen aan het inwendige van de spuit met inert gas te zuiveren.
- Met de zuiger volledig ingedrukt, doorboren de fles septum en dompel de naald in het reagens.
- Voorzichtig terug te trekken op de zuiger tot een overmaat (~ 11 ml) reagens is getrokken in de spuit (Nog nooit keren de reagens fles). Verdrijf de headspace gas en overmaat reagens uit de spuit door het buigen van de naald, zodat de spuit omhoog wijst en vervolgens indrukken van de plunjer totdat er geen headspace en er 10,0 ml van reagens in de spuit. Op dit moment, ontspannen de buiging van de naald, de spuit rechtop.
- Met de naald nog in de fles septum, zet de inert gas deken naald adapter terug naar de reagens kolf septum en doorboren.
- Verwijder de naald uit de fles septum met behulp van een vrije hand (trek nooit aan de spuit om de naald te verwijderen, omdat de naald kan knallen). Sommige vlammen kunnen worden waargenomen bij verwijdering van de naald uit het septum. Doorboren het rubber septum van de reactiekolf met de lange naald en hang het boven de geroerde t BuNH 2.
- Druk de zuiger langzaam om alle t BuLi oplossing druppelsgewijs aan het geroerde t BuNH 2 toe te voegen.
- Haal de lange naald uit het septum, waardoor de inert gas deken naald in de reactiekolf septum.
- Verwijder het horlogeglas uit de beker tolueen en een deel tolueen ongeveer gelijk aan de hoeveelheid gebruikte t BuLi (~ 10 ml) trekken in de spuit aan het residu verdunnen l t BuLi.
- Verwijder het horlogeglas van de isopropanol bekerglas, plaats de lange naald in de isopropanol, en leeg de verdunde oplossing in de spuit in de isopropanol.
- Spoel de spuit meerdere malen met isopropanol om residueel reagens, waarna de spuit schoon verwijderd.
- Sluit de t BuLi reagens fles septum met wat vet om lekkage te voorkomen bij de punctie locaties en plaats een stuk van Parafilm over de ingevette septum. Plaats de buitenkap.
- Verwijder de kolf uit het ijsbad en roer onder een inerte gasatmosfeer omgevingstemperatuur totdat deze tot kamertemperatuur.
- Verwijder de inert gas deken naald.
- Bewaar de kolf bij -30 ° C gedurende de nacht. Na deze tijd, witte poederachtige vaste stof van [Linh t Bu] 8 zal worden waargenomen.
- Filtreer de oplossing, spoel de vaste stof met koude pentaan onder een inerte atmosfeer, en droog in vacuo.
- Laad een 100 ml Schlenk kolf met een roerstaaf en netjes t BuNH 2 (9 ml, 85,5 mmol) en monteer het met een toevoeging trechter dat ten minste 50 ml bevat. Klem de toevoeging trechter in de kolf met een Keck klem. De dop op de bovenkant van de toevoertrechter met een rubber septum. Sluit de kraan toevoegtrechter's.
- Ontgas de keurige t BuNH 2 door het openen van de Schlenkkolf kraan en het draaien van de Schlenk lijn kort stofzuigen (~ 1 sec; t BuNH 2 is vluchtig en zal verdampen als gehouden onder vacuüm). Onmiddellijk opvulling met inert gas door de Schlenk kraantje aan inert gas. Herhaal dit nog twee keer. Sluit de kolf kraantje aan de kolf en de druppeltrechter isoleren.
- Bereid een inert gas deken door het aanbrengen van drie buisjes om een glas "T" adapter. Bevestig een buis met een inert gas bron, een tweede tot een olie bubbler, en eenderde tot de Luer-lock naald adapter.
- Spoel de deken apparaat met inert gas gedurende 5 minuten.
- Slow de stroomsnelheid, zodat een enkele bellen per seconde door de olie bubbler passeren.
- Klem de t BuLi fles om een ring te staan en verwijder de buitenste dop. Verwijder eventuele Parafilm en veeg eventuele vet.
- Breng de deken van inert gas om het membraan van de toevoertrechter. Laat de kolf in een droog ijsbad afgekoeld.
- Met behulp van een ander inert gas lijn, breng dan een zachte stroom van inert gas naar de t BuLi fles.
- Verbind met een canule in de t BuLi fles en hang deze boven de oplossing.
- Het andere uiteinde in de toevoegtrechter zodat de punt onder de druk compenserende zijarm.
- Verlaag het einde van de canule boven de t BuLi in de vloeistof en de snelheid van toevoeging bediend via inert gasleiding. Vul de toevoeging trechter om de 50 ml lijn.
- Wanneer de toevoeging compinglete, verwijdert u de canule einde van de lithiating reagens oplossing en laat het opgehangen boven de t BuLi reagens.
- Verwijder het andere uiteinde van de canule uit de toevoertrechter.
- Verwijder het uiteinde van de canule in de t BuLi fles. Verwijder vervolgens de inert gas lijn van de t BuLi fles.
- Draai het kraantje aan de toevoegtrechter aan de t BuLi druppelsgewijs aan het geroerde t BuNH 2 toe.
- Sluit de t BuLi reagens fles septum met wat vet om lekkage te voorkomen bij de punctie locaties en plaats een stuk van Parafilm over de ingevette septum. Plaats de buitenkap.
- Verwijder de toevoertrechter van de Schlenk kolf met de volgende stappen:
- Plaats de Schlenk kolf onder positieve druk van inert gas door het openen van de Schlenkkolf afsluiter en de Schlenk lijn afsluiter. Verwijder de Keck klem en de toevoertrechter van de Schlenk kolf. THij kolf wordt beschermd door een stroom van inert gas uit de kolf, maar de toevoertrechter kan rook of vlammen kort na blootstelling aan lucht.
- Veeg het vet weg aan de binnenzijde hals van de Schlenkkolf met behulp van een papieren handdoek bevochtigd met hexaan en herhaal tot het matglas van de kolf droog verschijnt. Sluit de kolf met een rubberen septum.
- Plaats de inert gas deken naald in de Schlenkkolf septum.
- Verwijder de kolf uit het ijsbad en roer onder een inerte gasatmosfeer omgevingstemperatuur totdat deze tot kamertemperatuur.
- Verwijder de inert gas deken naald.
- Bewaar de kolf bij -30 ° C gedurende de nacht. Na deze tijd, witte poederachtige vaste stof van [Linh t Bu] 8 zal worden waargenomen.
- Filtreer de oplossing, spoel de vaste stof met koude pentaan onder een inerte atmosfeer, en droog in vacuo.
4. Procedure voor lithiering in een Glovebox
- Breng alle reagentia, eenreactiekolf werd een roerstaaf, een stop en een ingevette exsiccator (of een andere afsluitbare houder zal worden gebruikt voor afval) in de handschoenkast via de voorkamer.
- Laad een fles met een roerstaaf en ontgast keurige t BuNH 2 (1,8 ml, 17,1 mmol). Bedek de kolf met een glazen stop of septum om de verdamping van vluchtige tert-butyl amine te voorkomen.
- Klem de t BuLi flesje (25 ml, 1,7 M in pentaan) om een ring staan en verwijder de buitenste dop. Optioneel: Verwijder het septum dop met behulp van een flesopener, met de fles stevig vastgeklemd op zijn plaats. Nadat de dop van de fles wordt verwijderd, mag de fles uit het dashboardkastje niet te verwijderen totdat leeg. Indien verwijderd, zorgvuldig uitdoven de resterende t BuLi in een kap met een geschikt reagens zoals blussen droogijs of isopropanol.
- Bereid een klein flesje van ~ 10 ml tolueen aan de injectiespuit wassen na toevoeging.
- Monteer een 20 ml spuit met een naald. Wees altijd zeker een te selectereninjectiespuit met een volume ten minste het dubbele van het volume van het reagens worden getrokken, en altijd zorg ervoor dat de naald stevig hechten aan de spuit.
- Steek de naald in de t BuLi reagens en voorzichtig terug te trekken op de zuiger tot een overmaat (~ 11 ml) reagens is getrokken in de spuit. Daarna keren de spuit, wijst de naald omhoog.
- Houd een papieren handdoek dichtbij de naald en voorzichtig op de zuiger om de kopruimte gas te verwijderen totdat een microdruppel reagens komt uit het uiteinde van de naald. Verwijder overtollig reagens uit de spuit door het plaatsen van de naald in de reagens fles en het indrukken van de zuiger tot 10,0 ml reagens blijft in de spuit. Als een reagens oplossing morst, veeg het met een papieren handdoek of een Kimwipe en zet het afval in het afval exsiccator.
- Verwijder de stop of septum uit de reactie kolf en voeg langzaam de t BuLi aan de geroerde t BuNH 2. Daar de reactiesnelheidwordt uitgevoerd zonder een koud bad, zorg om te voorkomen dat het toevoegen van het reagens te snel, als de exotherm koken kan veroorzaken. Sluit de reactiekolf.
- Trek tolueen uit het tolueen flacon in de spuit om de resterende reagens te verdunnen, en leg de spuit, naald, en alle papieren handdoek afval in de exsiccator. Sluit de exsiccator.
- Re-cap en opslaan t BuLi reagensfles, bij voorkeur in een glovebox vriezer om duurzaamheid te verbeteren.
- Verwijder de verzegelde exsiccator met het gebruikte glaswerk, de spuit met tolueen, en alle papieren handdoeken van het dashboardkastje, en meteen plaats deze in een kap.
- Open de exsiccator en leeg de spuit met verdunde t BuLi in een beker van isopropanol om het reagens te blussen. Spoel de spuit meerdere malen met isopropanol.
- Bewaar de reactiekolf bij -30 ° C gedurende de nacht, waarna witte poederachtige vaste stof van [Linh t Bu] 8 worden in achtd.
- Filtreer de oplossing, spoel de vaste stof met koude pentaan onder een inerte atmosfeer, en droog in vacuo.
5. Hoe de Reactie of in het geval van Brand Afbreken
OPMERKING: Zie figuur 1.
- Als op enig moment de reactie moet worden afgebroken, langzaam ledigen ongebruikte organolithiumreagens in de spuit in de droogijs. Vlammen kunnen optreden als reagens wordt geleegd, maar het droogijs moeten deze lessen.
- Als op enig moment het tolueen of isopropanol in brand, plaatst het horlogeglas op de beker, zodat de vlammen worden gesmoord.
- Als een omstandigheid ooit voordoet, waar een brand niet kan worden gedoofd door deze methode, direct gebruik maken van de brandblusser.
- In het onwaarschijnlijke geval dat het haar of kleding vangsten brand, gebruik onmiddellijk de veiligheid douche.
Representative Results
De typische opbrengst van deze reactie is ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). Extra oogst van kristallen kan worden verkregen door concentreren van het filtraat en de oplossing koelen. Echter, zuiverheid vaak aangetast door andere gewassen. Wanneer dit protocol zorgvuldig wordt gevolgd door een onderzoeker bereid en toegepast, dat verloopt in het algemeen zonder problemen. In onze ervaring, in de zeldzame gevallen waarin de reactie moet worden afgebroken of er brand uitbreekt, de beschikbaarheid van horlogeglas covers, droog ijs en isopropanol demping bekers, en de lokalisatie van de operatie in een kap voldoende contingentie.
Bevestiging van het product door NMR (figuur 4) of röntgendiffractie nodig, het gebruik van onzuiver of verontreinigd water reagentia vaak leidt tot niet het gewenste product. Het 1H NMR spectrum toont twee pieken, zoals verwacht, in een verhouding van 1: 9(die respectievelijk de interne amide proton en de negen tert-protonen). Indexeren van een kristal gegroeid uit pentaan of hexaan is consistent met de gerapporteerde kristalstructuur van het product 31. NMR (400 MHz, benzeen-d6) ó -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, But). Eenheidscel: P 2 / n, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) A, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) A 3.
Figuur 1:.. Apparatuur Diagram Het uiterlijk van het interieur van een kap voor de reactie buiten het dashboardkastje wordt getoond Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2:.. De spuit met naald Een 10 ml spuit met een naald bevestigd met behulp van een Luer-lock tip wordt getoond Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3:.. Septum gesloten fles Cap Het reagens wordt verkocht door de leverancier met een verzegelde metalen dop van de fles met een rubberen septum die kan worden doorboord met een naald Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: 400 MHz 1H NMR-spectrum van LINH. tBu C 6 D 6 Het NMR spectrum van het product vertoont de verwachte twee signalen voor de amide- en tert-protonen, met een integrale verhouding van 1: 9, resp. Overblijvende protiosolvent signaal wordt gemarkeerd met *. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Zuur | pKa | Baseren | |||
| i-butaan 7 | > 51 | t BuLi | |||
| n-butaan (2 o koolstof) 7 | ~ 50 | s-BuLi | |||
| n-butaan (1 o koolstof) 7 | ~ 50 | BuLi | |||
| methaan 7 | 48 | MeLi | benzeen 7 | 43 | PhLi |
| tolueen 7 | 40 | tolli | |||
| R2 NH 8 | 36 | RNHLi | |||
| ArNH 2 9 | 31 | ArNHLi | |||
| ROH 9 | 15 | Roli | |||
| ArOH 8,9 | 10 | ArOLi |
Tabel 1: pKa waarden van koolwaterstoffen en hun overeenkomstige gelithieerde Conjugate Bases.
Discussion
Hiervoor lithiëring experiment wordt tert-butyllithium amide (LINH tBu) bereid via lithiëring van tert-butyl amine (t BuNH 2) toepassing van tert-butyllithium (BuLi t), vormen isobutaan als bijproduct. De beschreven protocol is een modificatie van een eerder gerapporteerde protocol 31 en verloopt volgens de volgende reactie:
t BuNH 2 + t BuLi → t Buh + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
Het oorspronkelijke verslag voor de synthese van LINH tBu verschilt dit protocol dat gebruikt het gebruik van minder reactieve n-butyllithium als organolithiumreagens. In het algemeen moet men altijd kiezen de minder reactieve organolithiumreagens waar mogelijk. Echter, for het doel van dit document, de auteurs hebben gekozen om het veilig gebruik van de meer reactieve tert-butyl lithium oplossing aan te tonen, zodat de kijkers de correcte afhandeling van de meest uitdagende reagens kunnen observeren. Dit protocol kan gemakkelijk worden toegepast op het gebruik van de minder reactieve organolithiumchemie.
kritische stappen
Vanwege de zeer pyrofore aard van organolithiumchemie, alle bewerkingen worden uitgevoerd onder inerte atmosfeer omstandigheden, in het gebruik van een inert gas of Schlenk lijn of een inerte atmosfeer glovebox. Terwijl operatie in een glovebox is een veel eenvoudiger benadering wordt door zijn eigen risico's, dan die van het uitvoeren lithiations op een inerte gasleiding. Elk van deze benaderingen vereist daarom grote zorg en de naleving van het protocol. Hier beschreven zijn twee protocollen voor lithiering: een op een inert gas (Schlenk) lijn, en één binnen een glovebox. Bij het uitvoeren van een lithiering op een inert gas lijn, een familiarity met de werking van de lucht-vrij glaswerk en protocollen is van onschatbare waarde. Aangezien verschillende laboratoria enigszins verschillende werkwijzen kan, een stap-voor-stap protocol voor elke methode grondig beschreven. De chemische leverancier biedt zijn eigen aanbevolen glaswerk apparaten en protocol voor het juiste gebruik van air-gevoelige reagentia 32. Het gedeelte protocol beschrijft een procedure vergelijkbaar met de leverancier, maar is aangepast om maximale veiligheid en gemak, specifiek voor alkyllithium protocollen. De gedetailleerde procedure is beschikbaar in de sectie Protocol, maar hier zijn enkele belangrijke punten gemarkeerd om de veiligheid en het succes te maximaliseren.
LET OP: Werk nooit in het laboratorium alleen.
PPE
Een zeer belangrijke overweging is het gebruik van de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), die voor lithiering is voorzien van een goede passende laboratoriumjas, veiligheidsbril, een lange broek (bij voorkeur gemaakt van niet-brandbare materiaal), gesloten-toed schoenen, en een haar das (indien van toepassing). Hoewel goede werkwijzen voorkomen dat branden voorkomen in de meeste gevallen, tert-butyllithium is zeer pyrofoor en ongelukken kunnen gebeuren. Als ze dat doen, is de veiligheid van de onderzoeker beter beveiligd als ze worden afgeschermd door de juiste PBM. Belangrijkste fouten T hij UCLA alumna waren dat ze een lithiatie zonder labjas uitgevoerd en dat ze droeg kleding gemaakt van brandbaar materiaal 20.
Ventilatie
Lithiations buiten het dashboardkastje moet altijd worden uitgevoerd in een kap. Als een duidelijke kap niet beschikbaar is, hoeft een lithiering niet uitvoeren totdat een heldere, overzichtelijke kap ruimte vrij van andere brandbare stoffen is bevestigd. De vleugel moet mogelijk worden verlaagd zo veel en zo vaak. Een extra fout van de UCLA alumna was dat er waren andere ontvlambare stoffen in de kap (hexaan), die gemorst en vloog in brand, het ontsteken van haar kleren20.
Inert gas
Een lithiatie vereist het gebruik van inert gas. Een Schlenk lijn (dubbel spruitstuk omschakelbaar tussen inert gas en vacuüm) is ideaal, hoewel elk inert brongas met een goede flow control zal werken.
injectiespuit
Glazen spuiten de voorkeur boven plastic spuiten vanwege hun chemische inertheid en gladder zuiger beweging. Een lange (1-2 ft) 32, flexibele naald moet altijd stevig op de levering injectiespuit worden bevestigd. Een van de fouten van de UCLA alumna was het gebruik van een te korte (1,5 inch) 20 naald, die in voorkomend geval noodzakelijk omkeren van de reagens fles naar het reagens te trekken in de spuit, wat kan leiden tot lekkages en vuur. Daarom moet een lange naald altijd worden gebruikt, zodat de fles niet te worden omgekeerd. De naald moet stevig zijn bevestigd, zodat het niet knallen tijdens reagens levering. Luer-lock spuiten stijl (figuur 2) zijn het beste. Bij gebruik van een push-on & #34, slip-tip "naald systeem waarborgen dat de naald is zeer goed aangesloten voordat procedure Een spuit moet altijd worden gekozen dat ten minste tweemaal het volume van de gewenste hoeveelheid organolithiumreagens 32 Dit vanwege het feit dat.. hoofd ruimte in beslag neemt altijd wat volume van de spuit tijdens het tekenen van een reagens. een van de fouten van de UCLA alumna was het gebruik van een spuit die te klein was. Als de spuit bereikt capaciteit, het waarschijnlijk popped geopend, opspattend t BuLi op haar onbeschermde arm 20 .
Afschrikken Agents
Een klein bekerglas bevattende tolueen (volume ongeveer gelijk aan het volume van organolithiumreagens te leveren) moet worden geplaatst in de kap binnen het bereik van - maar niet direct naast - het reactievat. Een horlogeglas geschikte afmetingen om dit bekerglas brand omvatten ook via bekerglas geplaatst. Dit bekerglas wordt gebruikt om het residu te verdunnenl reagens besmetting van de spuit na de toevoeging van reagens (Figuur 1).
Een tweede beker met isopropanol (volume ongeveer vijf maal het volume van organolithiumreagens te leveren), te worden in de kap binnen het bereik van - maar niet direct naast - het reactievat. Een tweede horlogeglas geschikte afmetingen om dit bekerglas brand omvatten ook bovenop de beker geplaatst. Dit vat wordt gebruikt om het residu in de injectiespuit na de toevoeging (figuur 1) te doven.
Ten derde moet een bekerglas van droogijs (ongeveer tien maal het volume van organolithiumreagens te leveren) gelegen zijn in het bereik van het reactievat. Indien de naald losraakt of iets fout gaat, kan dit droogijs worden gebruikt om de resterende doven organolithiumreagens in de injectiespuit (figuur 1).
Finally moet een brandblusser worden in de buurt in geval van nood, en de locatie en de goede werking van de nooddouche dient te worden opgemerkt.
De Fles van de reagens
Buiten het dashboardkastje, alleen organolithiumreagens flessen met-septum verzegelde kroonkurken (figuur 3). De aankoop van kleine flesjes wordt aanbevolen omdat 1) organolithiumchemie na verloop van tijd, en langdurige opslag wordt niet aanbevolen, 2) septa kunnen na verloop van tijd worden afgebroken, waardoor de reagens aan de lucht, en 3) kleine volumes Pyrofore stoffen zijn minder gevaarlijk dan grote volumes. De organolithiumreagens fles moet worden ingesteld op de bank en vastgeklemd aan een ring staan voor gebruik (figuur 1).
Het reactievat
Het reactievat dient oven- of vlam gedroogde en tot kamertemperatuur afgekoeld onder een inerte atmosfeer om te voorkomen dat sporen water aanwezig aan de zijkanten van het glas. Het vat dat het reagens waaraan de ofganolithium oplossing zal worden toegevoegd moet boven een roer plaat worden geklemd en ontgast aan de lucht te verwijderen. Dit kan worden gedaan door spoelen het vat inert gas of door het uitvoeren van meerdere evacuatie inert gas fill cycli een Schlenk-lijn. Als alternatief kan de kolf in rekening worden gebracht met reagentia en oplosmiddel in een inerte atmosfeer glovebox en verzegeld voor verwijdering uit het dashboardkastje. De ontgaste kolf wordt voorzien van een septum en beschermd door een inert gas deken (zie Protocol en Figuur 1). Wanneer de synthetische protocol toelaat, moet de fles worden ondergedompeld in een koud bad, zoals droogijs / aceton waarbij de exotherm die resulteert wanneer de organolithiumreagens toegevoegd regelen.
Opmerkingen over lithiëring in een inerte atmosfeer Glovebox
Het gebruik van lucht-vrije gloveboxes maakt de behandeling van lucht-gevoelige reagentia enorm eenvoudiger, maar het komt met zijn eigen risico's. Sinds organolithiumchemie worden afgeschermd van de lucht in the glovebox, is het makkelijker om leunen en onvoorzichtig. Terwijl de behandeling van de reagentia is eenvoudiger, een lekkage in het dashboardkastje zorgt voor een dilemma: de gemorst reagens moet worden afgeveegd met papieren handdoeken, maar dan is de pyrofore reagens en brandbare stof moet uit de doos worden verwijderd en teruggeplaatst in de lucht, op welk punt , zullen ze onmiddellijk in brand. Om deze risico's te vermijden, reagentia en reactie kolven moeten altijd stevig vastgeklemd in het dashboardkastje, open flessen en flacons mogen nooit worden verplaatst of behandeld door de hand. Alle materialen die resten van reagens moet uit het dashboardkastje in een afgesloten exsiccator (of vergelijkbare container) worden verwijderd en verplaatst naar een kap alvorens te worden geopend en blootgesteld aan lucht.
Ken de locatie en de werking van de nooduitrusting
Ken de plaats en werking van het vuur het lab brandblusser, zodat in het geval van een brand die niet door verstikking met een horlogeglas worden gezet, kan men snel en decisiv reagerenely. Weet ook de locatie en de werking van de veiligheid douche van het laboratorium. In het onwaarschijnlijke geval dat een stuk van de kleding vlam vat, onmiddellijk te gebruiken voor de veiligheid douche. Als kleren vlam vatten van iemand anders, ze onmiddellijk rechtstreeks naar de veiligheid douche. Als het laboratorium niet beschikt over zowel een veiligheids douche en een brandblusser, niet proberen een lithiëring reactie. Wat kan de laatste kans om het leven van de UCLA alumna redden werd gemist toen zij noch de postdoc werken met haar de veiligheid douche of een brandblusser om het vuur te doven gebruikt zijn geweest. Integendeel, haar postdoctorale collega probeerde pat uit de vlammen met een laboratoriumjas, die ook in brand vloog. Uiteindelijk, ze zat op de grond, terwijl haar postdoctorale collega probeerde de vlammen door het gieten bekers van water, gevuld vanuit de gootsteen, op de vlammen 20 uit te zetten.
Organolithiumchemie zijn uitstekend geschikt voor de deprotonering van zwak-zure waterstofatomen ofals een bron van alkylgroepen, en ze zijn agressiever en reactief dan de meer standaard Grignard reagentia. Beperkingen van deze techniek omvatten kinetisch trage reacties, waarbij modificatie van het protocol chemische transformatie 19 kan bevorderen. Bovendien kan de hoge reactiviteit van organolithiums verstoren gewenste chemie. Bijvoorbeeld, carbanionen algemeen uitstekend nucleofielen. Poging deprotonering van een elektrofiel substraat (bijvoorbeeld een carbonzuur) zal waarschijnlijk leiden tot een nucleofiele aanval plaats van deprotonering. Aldus wordt chemische kennis en intuïtie vereist bij het selecteren van deze reagentia (of) soort. Lithiëring reacties blijft een rol spelen in synthetische organische en anorganische chemie voor de nabije toekomst, en dus inzicht veilig gebruik daarvan. Lithiëring reacties worden veilig bereikt elke dag, en er is geen reden om bang voor het uitvoeren van deze reactie chemie. De reagenten verdienen een zekere mate van respect en zorg. Het is essentieel dat de verschillende vereiste fail-kluis te nemen, om mogelijk letsel te voorkomen. In dit protocol is een stap-voor-stap procedure voor een veilige lithiering reactie aangetoond en gepubliceerd als een open access artikel zodat elke onderzoeker in de wereld het kan gebruiken als training, gratis. Als zodanig, de auteurs hopen dat dit rapport de lithiering protocol toegankelijk is voor een breed scala aan groepen kunnen maken en te voorkomen dat toekomstige tragedies.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Schlenk Flask, 25 ml | Chemglass | AF-0520-02 | 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk |
| Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing |
| Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
| tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml |
| tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
| hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
| isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
| Dry ice | Airgas | ||
| Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
| Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
| Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
| Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |
References
- Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
- Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
- Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
- Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
- Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
- Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
- Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
- Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
- Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
- Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
- Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
- Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
- Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
- Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
- Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
- Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
- Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
- Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
- Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
- Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
- Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
- Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
- Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
- Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
- Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
- Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
- Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
- Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
- Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
- Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
- Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
