Cancer Research

支气管内超声引导下顺铂瘤内注射对肺癌纵隔孤立复发的治疗

Published: February 12, 2017 doi: 10.3791/54855

¹Division of Pulmonary/Critical care/Sleep Medicine, University of Florida College of Medicine

Abstract

患者孤立肺门以下体外放射治疗（EBRT）纵隔复发（IMHR）肺癌是常见的。这些患者没有太多的治疗方案，并且通常提供姑息性化疗或最佳支持治疗。支气管内超声（EBUS）引导下顺铂瘤内注射（ITC）是这些患者的新方法。该过程下清醒镇静进行。病变位于使用EBUS支气管镜，和22号针头EBUS通过范围的工作通道先进，锁定到位。在超声引导下，气管支气管树的壁被刺穿并且针移入目标病变。然后将针管心针被移除，顺铂（40毫克/ 40毫升）注射到病灶。一到两个站点每个会话处理。该过程的细节将在纸的协议部分中描述。在我们中心，50个站点中36例患者接受治疗（男性19例，女性17例）。我们的队列的平均年龄为61.9±8.5年。我们对35例患者和41位点进行最终的分析。 24/35（69％）有完全或部分响应（应答），而11/35（31％）具有稳定或进行性疾病（无应答）。总体而言，生存在我们组为8个月（6-11个月95％CI），与谁回答具有比谁没有的那些显著更好地生存的病人。

Introduction

肺癌是所有癌症相关死亡的5男女双方，占全球1最常见的癌症。它有0.87 ^{^{^1，2}}病死率。初次治疗后复发占患者死亡人数最多肺癌。复发性肺癌的治疗选择是有限的。复发性肺癌也导致显著损害生活质量和护理人员显著倦怠并且需要额外的支持治疗，从而会降低接受和容忍的可能性进一步干预^3。

NSCLC患者近30％有辐射⁴后局部复发。对这些患者的治疗选择是有限的，包括全身化疗，其具有仅10％的^{^{^5，6}}的客观响应率。虽然重复胸部放疗是可行的，它已被主要研究姑息目的，缓解症状，并没有被用于疾病缓解^3。

在我们的机构，孤立纵隔及肺门复发（IMHR）通过支气管镜访问的所有患者均与支气管内超声（EBUS）引导下治疗顺铂支气管内注射（ITC）。全身化疗和/或体外放射治疗（EBRT）并行处理被允许按照所述处理肿瘤学家“酌情。这份手稿突出了安全性，有效性，可行性，并在我们的机构所使用的协议的详细方法。

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Protocol

与EBUS引导顺铂治疗所有患者的数据进行了审查。在佛罗里达大学的机构审查委员会批准了这项研究（＃IRB201400823）。所有数据收集前瞻性和回顾性分析。使用下面的入选标准。

1.病人选择

谁拥有活检证实的非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌（SCLC），并有病理确诊复发的18和80岁之间的患者选择。报名谁收到至少50 GY辐射到肺门和纵隔结构为6个月或更长的患者。包括复发患者仅限于肺门，纵膈，支气管周围和结构（淋巴结肿大，结节，群众）通过EBUS和远处转移访问。
目前所有此类病人多学科胸部肿瘤肿瘤委员会以及与在继续取得共识tratumoral顺铂由于缺乏其它局部治疗选择。着手EBUS引导ITC的决定应该是制度性胸腔肿瘤肿瘤委员会的联合推荐。

2.支气管超声（EBUS）引导下顺铂注射液

使用凸探针EBUS，其具有肺门，纵隔和ITC支气管周围结构的一个内置的超声波探头上的柔性支气管镜，使实时可视化。
确保患者口腔的食物和液体弃权事先的程序至少6小时。
创建在1毫克/毫升的带的每个会话40毫克最大剂量的浓度的含水氯氨铂溶液，根据先前发表的文献^{^{^9,10。}}刚好在使用前溶解在0.9％NaCl溶液冻干氯氨铂细粉。
给予地塞米松10mg和8毫克的恩丹西酮静脉注射的开始程序的宁以防止恶心。
使用咪唑安定和静脉注射芬太尼进行清醒镇静的程序（IV）。在5mL之前的步骤4％利多卡因雾化的形式使用局部麻醉。
与2毫克咪达唑仑和芬太尼50微克的静脉注射开始了。重新评估患者每1-2分钟，并得到额外的1毫克咪达唑仑和25微克芬太尼以实现和保持清醒镇静（一个最小压下意识使得患者能够连续地和独立地保持气道通畅，保留保护性反射，并保持响应口头命令和物理刺激）。不要超过最大允许剂量的芬太尼和咪达唑仑，200微克和10毫克，分别。
使用标准的监测，包括连续3导联心电图监测心脏率，连续脉搏血氧饱和度，呼吸频率测量。提供本地ANESThesia并根据需要补充_氧气。
通过在呼吸道声带前进的范围。识别和定位靶病变。
打开EBUS处理器上，并在使用1-2毫升生理盐水的范围的末端充气气球。弯曲整个气道壁的范围和定位病灶。病变的位置将取决于CT / PET表现，但一些常见的部位的包括隆突区域，右侧和左侧气管区域，和左，右肺门区域。
部署容纳在鞘通过范围的工作通道的22克EBUS针和在适当的位置锁定。
注意：虽然有对注射部位没有精确外科坐标，一些常用处理的部位的包括隆突（内侧在左和右主支气管的交界处），在右气管（横向在右主支气管，只是上面的右肺上叶口），左侧气管旁（在远端气管的接合处和主动脉弓和左肺动脉之间的左主），右肺门（横向在近端支气管中间型，右上叶开口下方），和左肺门（在左上叶交界处和左下叶支气管）。
下实时超声引导，穿刺气管支气管壁和放置针在靶病变。针内移除管心针和注射顺铂进入病灶10毫升（1毫克/顺铂毫升）一次。缩回片内的针。
对待每第四讲刺在不同的位置每个病变，以促进整个药物注射。注射10毫克每穿刺顺铂。
治疗一到每个会话两支病变。如果一个以上的病变每个会话处理，注入每个站点与20mg顺铂，每会话不超过40毫克总剂量。
从worki取出针范围的纳克通道。
吸力从远端气道的任何其他药物并取出支气管镜。
允许患者以恢复按照医院的协议和放电它们在同一天。
重复顺铂注射（步骤2.7-2.13），每周一次，共4周（在天1，8，15，和22）。
注：一旦治疗，特定的损害不应该被视为在随后的遭遇与ITC复治。

3.后喷射

评估由后续胸部计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET / CT）的响应中的最后一个疗程后8-12周进行扫描。定义局部复发于治疗部位复发和局部复发如纵隔，肺门复发，或锁骨上窝。

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Representative Results

该反应是由后续成像治疗后8-12周进行测量。响应被列为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定疾病（SD），进展性疾病（PD）或不能根据RECIST 1.1标准⁸来评估响应。与CR和PR患者被认为反应，和其他人被列为无反应。次要结果基于肿瘤组织学，复发的大小，和并发的全身治疗包括响应。也分析了协议的副作用和可行性。

Kaplan-Meier曲线被用来估计存活概率。为响应与非应答者的存活和PFS通过对数秩检验进行比较。采用Fisher精确测试进行了检查反应率等因素之间的关联。

图1示出了患者，网站和位点特异性反应的详细分布。最终的分析包括35例和41点。的69％的患者被分类为响应者（24/35）和31％的非应答者（11/35）。表1示出了基于各个子组分析处理的结果。该组的中位生存期为8个月（6-11个月95％CI）：10个月的反应和6个月无应答者（8-13个月95％CI）（3-10个月95％CI ）;这种差异有统计学显著，以0.029（ 图2）的p值。图3示出了应答者和非应答者之间的PFS的差异。

图1：分析患者及其结果的数量。患者和s的数量的详细流程图ITES初步处理，并在这里提交最终分析患者和站点数量。请点击此处查看该图的放大版本。

图2：Kaplan-Meier曲线的总生存期月当中应答者和非应答。这些曲线显示比非应答者即谁回答治疗的患者表现出统计学上显著整体存活率。请点击此处查看该图的放大版本。

图3：Kaplan-Meier曲线为无进展SurviVAL在月当中应答者和非应答者。谁对治疗有反应的患者曾在无进展生存期有统计学-显著改善。请点击此处查看该图的放大版本。

		急救员	无应答	p值
1	组织学			0.84
-	Adenoca	13（72％）	5（28％）
-	鳞状	7（58％）	5（42％）
-	小细胞	3（75％）	1（25％）
-	大细胞	1（100％）	0
2	并发全身接收			1
-	化疗	5（63％）	3（37％）
-	辐射	2（100％）	0
-	没有	17（68％）	8（32％）
3	病变的大小			0.066
-	<埃= 1cm	8（89％）	1（11％）
-	1.1-2厘米	10（83％）	2（17％）
-	2.1-3厘米	3（43％）	4（57％）
-	>3厘米	3（43％）	4（57％）
表1：响应于与顺铂ITC根据组织学，并发全身治疗和大小

表1：基于一些选择变量响应顺铂的分组分析。有在根据肿瘤组织学，大小，或并发的全身治疗病人的反应无统计学-显著差异。

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Discussion

我们的手稿集中在肺癌纵隔孤立和肺门复发的管理病人谁更辐射是不是一种选择。 IMHR的发病率约为^9％11。不同的治疗方案已经尝试在这些患者中，包括姑息性化疗，更多的外照射放疗，或支持治疗和监测。在我们的机构，我们将这些患者经纤支镜引导下肿瘤内顺铂。

出现了在肿瘤内化疗和免疫过去几年越来越感兴趣。之一的注入化疗剂进入肿瘤块的潜在优点之一是药物治疗的一个显著较高浓度（6-10倍）所用的肿瘤块¹²来实现。顺铂通常用于肺癌的治疗作为组合全身化疗的一部分外部参照“> ^{^13，14，}并且它也被病灶内用于头部，颈部，和恶性肝癌^{^{^15,16。}}此外，已经内窥镜用于阻塞性食道癌¹⁷的缓解和注入胃肿瘤¹⁸的基础上现有的证据和经验，我们选择使用顺铂为支气管镜ITC选择的化疗药物。

在此协议的关键一步是正确的选择病人。所有患者都应从以前的疾病证明场复发，应在胸部出现孤立的疾病，并应在多学科肿瘤委员会讨论，以确认其有限的治疗选择。从程序的角度看，能够识别EBUS病情反复发作的部位，并可靠地推进针刺入病变无德是重要的。顺铂应注入的10ml等分试样的肿瘤。尝试必须作出在节点上的不同区域中注入40毫克在四个独立的通行证。注射药物后，过量的氯氨铂应该从远端气道被吸入。由于对显影支气管瘘的担忧，不推荐并发放射治疗同一网站。最多2个网站可以在同一会话处理。如果一个以上的位点进行处理，每个站点应当与20mg顺铂注射。

患者的III期或IV期NSCLC先前谁是二线化疗化疗，中位生存时间为4-10个月^{^{^19，20。}}然而，到目前为止没有研究调查了患者的生存孤立肺门及以下全剂量放射治疗肺癌纵隔复发之一。 8个月的总体平均生存我ñ我们的队列相当于在现有文献引用的数量和比例只有最佳支持治疗建议生存益处。此外，局部注射顺铂容忍得更好，副作用较少较全身化疗的。

有几个限制我们的研究，包括回顾性设计。虽然我们有一个非常良好结构的协议，它的性能我们机构以外还没有研究。药物的血清和肿瘤浓度没有分析，有些患者正在接受全身治疗，这可能混淆的结果。但是，我们相信，在我们的队列看到的反应可以在很大程度上归因于局部注射顺铂^{^{^7，12。}}

顺铂的EBUS引导瘤内注射的病人是isolat可行的，耐受性良好，并且具有潜在的安全和有效ED肺门和肺癌对他们来说，没有本地化的治疗选项的纵隔复发。多中心随机对照试验应进行进一步验证我们的研究结果。

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