Abstract
Isolato ilari e la ricorrenza del mediastino (IMHR) dopo radioterapia esterna (EBRT), in pazienti con carcinoma polmonare è comune. Questi pazienti non hanno molte opzioni di trattamento e di solito sono offerti chemioterapia palliativa o migliore terapia di supporto. ecografia endobronchiale (EBUS)-guidata iniezione intratumorale di cisplatino (ITC) è un nuovo approccio per questi pazienti. La procedura viene eseguita in sedazione cosciente. La lesione si trova con una broncoscopia con EBUS, e un ago EBUS 22-gauge è avanzato attraverso il canale di lavoro del campo di applicazione e bloccato in posizione. Sotto guida ecografica, la parete dell'albero tracheobronchiale è perforato e l'ago viene spostato nella lesione target. Il mandrino ago viene poi rimosso e cisplatino (40 mg / 40 ml) viene iniettato nella lesione. Da uno a due siti vengono trattati per ogni sessione. I dettagli della procedura sono descritti nella sezione del protocollo di carta. Presso il nostro centro, 50 siti sono stati trattati in 36 pazienti(19 maschi, 17 femmine). L'età media della nostra coorte era 61,9 ± 8,5 anni. Abbiamo eseguito analisi finali su 35 pazienti e 41 siti. 24/35 (69%) hanno avuto una risposta completa o parziale (responder), mentre 11/35 (31%) hanno avuto una stabilizzazione della malattia o progressiva (non-responder). Nel complesso, la sopravvivenza nel nostro gruppo è stato di 8 mesi (95% CI 6-11 mesi), con pazienti che hanno risposto hanno significativamente migliore sopravvivenza rispetto a quelli che non hanno.
Introduction
Il cancro al polmone è il tumore più diffuso in tutto il mondo in entrambi gli uomini e le donne e gli account per 1 a 5 di tutti i decessi per cancro. Ha un tasso di mortalità di 0,87 1, 2. Recidiva dopo il trattamento iniziale rappresenta la maggior parte dei decessi in pazienti con tumore polmonare. Le opzioni terapeutiche per il cancro del polmone ricorrenti sono limitati. Cancro al polmone ricorrente porta anche a una significativa compromissione della qualità di vita e di significativo il burnout caregiver e richiede ulteriori cure di supporto, ognuno dei quali diminuire la probabilità di accettazione e di tolleranza di ulteriori interventi 3.
Quasi il 30% dei pazienti con NSCLC hanno recidiva loco-regionale dopo la radiazione 4. Le opzioni di trattamento per questi pazienti sono limitati e comprendono la chemioterapia sistemica, che ha un tasso di risposta obiettivo di solo il 10% 5, 6.Anche se le radiazioni al torace ripetizione è fattibile, è stata studiata principalmente per scopi palliative e sollievo dai sintomi e non è stato utilizzato per la remissione della malattia 3.
Nel nostro istituto, tutti i pazienti con recidiva isolata mediastinica e ilare (IMHR) accessibili tramite broncoscopia sono stati trattati con una ecografia endobronchiale (EBUS)-guidata iniezione intratumorale transbronchiale di cisplatino (ITC). Il trattamento concomitante con chemioterapia sistemica e / o radioterapia a fasci esterni (EBRT) è stato ammesso come da discrezionalità gli oncologi trattamento. Questo manoscritto evidenzia la sicurezza, l'efficacia, la fattibilità, e metodi dettagliate del protocollo utilizzato presso il nostro istituto.
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Protocol
I dati su tutti i pazienti trattati con cisplatino EBUS-guidata sono stati rivisti. Il comitato di revisione istituzionale presso l'Università della Florida ha approvato questo studio (# IRB201400823). Tutti i dati sono stati raccolti prospetticamente e analizzati retrospettivamente. Utilizzare i seguenti criteri di iscrizione.
1. Selezione del paziente
- Selezionare i pazienti di età compresa tra i 18 ei 80 anni che hanno un non-piccolo cancro biopsia-confermato cellule del polmone (NSCLC) o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e hanno una recidiva patologicamente confermato tra. Arruolare pazienti che hanno ricevuto almeno 50 Gy di radiazioni al ilare e strutture mediastiniche per 6 mesi o più. Includere i pazienti con recidiva limitata al ilare, mediastino, e le strutture peribronchiali (linfonodi, noduli, e le masse) accessibili attraverso EBUS e metastasi a distanza.
- Presentare tutti questi pazienti ad una scheda di Oncologia Toracica tumore multidisciplinare e di ottenere il consenso su di procedere con l'acisplatino tratumoral a causa della mancanza di altre opzioni terapeutiche localizzate. La decisione di procedere con EBUS-guidata ITC dovrebbe essere una raccomandazione congiunta del Consiglio di oncologia toracica tumore istituzionale.
2. endobronchiale a ultrasuoni (EBUS) di iniezione-guidata Cisplatino
- Utilizzare un EBUS convessa-sonda, che ha una visualizzazione in tempo reale integrato sonda a ultrasuoni su un broncoscopio flessibile e consente di ilare, mediastino, e le strutture peribronchiali per ITC.
- Assicurarsi che i pazienti astenersi dal cibo per via orale e liquidi per almeno 6 ore prima della procedura.
- Creare una soluzione cisplatino acquosa ad una concentrazione di 1 mg / ml con una dose massima di 40 mg per sessione, sulla base della letteratura precedentemente pubblicato 9, 10. Sciogliere la polvere liofilizzata cisplatino nel 0,9% soluzione di NaCl al momento dell'uso.
- Dare 10 mg di desametasone e 8 mg di ondansetron endovenosa all'inining della procedura per prevenire la nausea.
- Eseguire la procedura con sedazione cosciente con midazolam e fentanyl per via endovenosa (IV). Utilizzare anestesia topica sotto forma di 5 mL di 4% lidocaina nebulizzazione prima della procedura.
- Inizia con una iniezione IV di 2 mg di midazolam e 50 mcg di fentanil. Rivalutare il paziente ogni 1-2 minuti e dare un ulteriore midazolam 1 mg e 25 mg in bolo di fentanyl per raggiungere e mantenere la sedazione cosciente (una coscienza minimamente depresso in modo tale che il paziente è in grado di mantenere costantemente e indipendentemente pervietà delle vie aeree, mantenere riflessi protettivi, e rimanere reattivo ai comandi verbali e la stimolazione fisica). Non superare le dosi massime ammissibili di fentanyl e midazolam, 200 mg e 10 mg, rispettivamente.
- Utilizzare monitoraggio standard, tra cui un elettrocardiogramma continuo a 3 derivazioni monitoraggio della frequenza cardiaca, pulsossimetria continua, e le misurazioni frequenza respiratoria. Fornire Anest localehesia e O supplementare 2 come richiesto.
- Far avanzare la portata attraverso le corde vocali nelle vie aeree. Identificare e localizzare la lesione bersaglio.
- Accendere il processore EBUS e gonfiare il palloncino sulla punta della portata utilizzando 1-2 mL di soluzione fisiologica. Flettere la portata attraverso la parete delle vie aeree e localizzare la lesione. La posizione della lesione dipenderà risultati CT / PET, ma alcuni dei luoghi comuni includono l'area sottocarenali, il diritto e le aree paratracheali a sinistra, e il diritto e le aree ilari sinistra.
- Distribuire un G EBUS ago 22 che si trova in una guaina attraverso il canale di lavoro del campo di applicazione e bloccarla in posizione.
NOTA: Anche se non ci sono le coordinate chirurgiche precise per il sito di iniezione, alcuni dei siti comunemente trattate includono il sottocarenali (mediale a livello della giunzione dei bronchi principali destro e sinistro), il paratracheale destra (lateralmente al bronco principale destro, appena sopra a destra dell'orifizio lobo superiore), il paratracheale sinistra(All'incrocio della trachea distale e la principale di sinistra tra l'arco dell'aorta e l'arteria polmonare sinistra), l'ilare destra (lateralmente al bronco intermedio prossimale, sotto il diritto di apertura lobo superiore), e l'ilare sinistra (a la giunzione del lobo superiore di sinistra e la sinistra in basso bronchi del lobo). - Sotto guida ecografica in tempo reale, forare la parete tracheobronchiale e posizionare l'ago nella lesione bersaglio. Rimuovere il mandrino entro l'ago ed iniettare cisplatino nella lesione 10 mL (1 mg / ml di cisplatino) alla volta. Ritrarre l'ago all'interno del foglio.
- Trattare ogni lesione con quattro forature per sessione in luoghi diversi per facilitare l'iniezione del farmaco in tutto. Iniettare 10 mg di cisplatino per foratura.
- Trattare uno a due lesioni per sessione. Se più di una lesione è trattata per sessione, iniettare ogni sito con 20 mg di cisplatino, con dose totale per sessione non superiore a 40 mg.
- Rimuovere l'ago dal workicanale ng del campo di applicazione.
- Aspirare qualsiasi farmaco aggiuntivo dalle vie aeree distali e rimuovere il broncoscopio.
- Lasciare i pazienti di recuperare come da protocollo ospedaliero e li scaricano lo stesso giorno.
- Ripetere l'iniezione cisplatino (passi 2,7-2,13) una volta a settimana per un totale di 4 settimane (nei giorni 1, 8, 15, e 22).
NOTA: una volta trattati, un particolare della lesione non dovrebbe mai essere preso in considerazione per il ritrattamento con ITC in incontri successivi.
3. post-iniezione
- Valutare la risposta da una tomografia torace follow-up computerizzata (TC) o una tomografia ad emissione di positroni (PET / TC) 8-12 settimane dopo l'ultima sessione di trattamento. Definire la recidiva locale come la ricorrenza presso il sito di trattamento e la recidiva regionale la ricorrenza nel mediastino, ilo, o fossa sovraclaveare.
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Representative Results
La risposta è stata misurata mediante follow-up di imaging 8-12 settimane dopo la terapia. La risposta è stata classificata come la remissione completa (CR), remissione parziale (PR), malattia stabile (SD), malattia progressiva (PD), o in grado di valutare la risposta in base a RECIST 1.1 criteri 8. I pazienti con CR e PR sono stati considerati responder, e gli altri sono stati classificati come non-responder. Gli esiti secondari includevano la risposta sulla base di istologia del tumore, le dimensioni di recidiva, e la terapia sistemica concomitante. Gli effetti collaterali e la fattibilità del protocollo sono stati anche analizzati.
Le curve di Kaplan-Meier sono stati usati per stimare le probabilità di sopravvivenza. La sopravvivenza e la PFS per responder rispetto ai non-responder è stato confrontato con il log-rank test. Le associazioni tra i tassi di risposta e di altri fattori sono stati esaminati utilizzando il test esatto di Fisher.
Figura 1 mostra una distribuzione dettagliata dei pazienti, siti e risposte specifiche del sito. L'analisi finale comprendeva 35 pazienti e 41 siti. Il 69% dei pazienti sono stati classificati come responder (24/35), e il 31% erano non-responder (11/35). La tabella 1 mostra i risultati del trattamento a base di analisi di vari sotto-gruppo. La sopravvivenza mediana per il gruppo è stato 8 mesi (95% CI 6-11 mesi): 10 mesi per responder (95% CI 8-13 mesi) e 6 mesi per i non-responder (95% CI 3-10 mesi ); questa differenza era statisticamente significativa con un valore p di 0,029 (Figura 2). La figura 3 mostra la differenza di PFS tra i responder e non responder.
Figura 1: Numero di pazienti analizzati ei relativi risultati. Un diagramma di flusso dettagliato del numero di pazienti e sites trattati inizialmente e il numero di pazienti e siti qui presentati per l'analisi finale. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2: curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nei mesi Fra responder e non responder. Queste curve mostrano che i pazienti che hanno risposto alla terapia hanno dimostrato statisticamente significativa la sopravvivenza globale rispetto ai non-responder. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 3: curve di Kaplan-Meier per la libera da progressione Survival in Mesi Tra responder e non responder. I pazienti che hanno risposto al trattamento avevano statisticamente significativi miglioramenti nella sopravvivenza libera da progressione. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
| responder | non responders | valore di p | ||
| 1 | Istologia | 0.84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | squamose | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | a piccole cellule | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | a grandi cellule | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Concurrent Rx sistemica | 1 | ||
| - | Chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Radiazione | 2 (100%) | 0 | |
| - | Nessuna | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Dimensioni di lesione | 0,066 | ||
| - | <= 1 centimetro | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabella 1: Response toITC con cisplatino sulla base di istologia, terapia sistemica concomitante e dimensione | ||||
Tabella 1: Sub-group analisi di risposta al cisplatino basata su alcune Selezione delle variabili. Non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nella risposta del paziente sulla base di istologia del tumore, le dimensioni, o terapia sistemica concomitante.
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Discussion
Il nostro manoscritto si concentra sulla gestione di isolati recidive del mediastino e ilari di cancro al polmone per i pazienti in cui più radiazioni non è un'opzione. L'incidenza di IMHR è pari a circa il 9% 11. Diverse opzioni di trattamento sono stati provati in questi pazienti, tra cui la chemioterapia palliativa, più fasci esterni radioterapia o terapia di supporto e sorveglianza. Nel nostro istituto, in cui trattiamo i pazienti con cisplatino intratumorale guidata dalla broncoscopia.
C'è stato un crescente interesse nella chemioterapia intratumorale e immunoterapia negli ultimi anni. Uno dei potenziali vantaggi di iniezione agenti chemioterapici nella massa tumorale è che una concentrazione significativamente superiore (6-10 volte) del farmaco può essere realizzato nella massa tumorale 12. Cisplatino è comunemente usato per il trattamento del cancro polmonare come parte della combinazione chemioterapia sistemicaxref "> 13, 14, ed è stato anche utilizzato intralesionally per la testa, il collo e tumori epatici maligni 15, 16. Inoltre, è stato utilizzato per via endoscopica per la palliazione del ostruttive tumori esofagei 17 e iniettato in tumori gastrici 18. Sulla base disponibili prove ed esperienza, abbiamo scelto di utilizzare cisplatino come agente chemioterapico di scelta per bronchoscopic ITC.
Il passo fondamentale in questo protocollo comporta la selezione corretta del paziente. Tutti i pazienti devono dare prova di recidiva in-campo da una malattia precedente, dovrebbe presentare la malattia isolato nel petto, e dovrebbe essere discussa in una scheda del tumore multidisciplinare per confermare le loro opzioni terapeutiche limitate. Dal punto di vista procedurale, la capacità di identificare il sito di recidiva di malattia su EBUS e per far avanzare l'ago in modo affidabile in nessun malatode è importante. Cisplatino deve essere iniettato nel tumore in 10 aliquote mL. Un tentativo deve essere fatto per iniettare 40 mg in quattro passaggi separati in differenti aree del nodo. Dopo l'iniezione del farmaco, eccesso cisplatino deve essere aspirato dalle vie aeree distali. A causa delle preoccupazioni per lo sviluppo di una fistola broncopleurica, radioterapia concomitante allo stesso sito non è raccomandato. Fino a 2 siti possono essere trattati nella stessa sessione. Se più di un sito viene trattata, ogni sito deve essere iniettato con 20 mg di cisplatino.
Nei pazienti con stadio III o IV stadio NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia che sono trattati con chemioterapia di seconda linea, il tempo medio di sopravvivenza è 4-10 mesi 19, 20. Tuttavia, nessuno studio fino ad oggi hanno esaminato la sopravvivenza tra i pazienti con ilare isolata e recidiva mediastinica di cancro al polmone dopo radioterapia full-dose. La sopravvivenza mediana complessiva di 8 mesi in nostra coorte è paragonabile al numero citato in letteratura esistente e suggerisce un beneficio di sopravvivenza rispetto a solo il migliore terapia di supporto. Inoltre, l'iniezione cisplatino localizzato viene tollerato molto meglio e ha meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia sistemica.
Ci sono diverse limitazioni al nostro studio, compresa la progettazione retrospettiva. Anche se abbiamo un protocollo molto ben strutturato, il suo al di fuori delle prestazioni della nostra istituzione non è stato studiato. Siero e del tumore concentrazione del farmaco non sono stati analizzati, e alcuni pazienti erano in trattamento con la terapia sistemica, che potrebbe aver confuso i risultati. Tuttavia, riteniamo che la risposta visto nella nostra coorte può essere ampiamente attribuito a cisplatino iniezione localizzata 7, 12.
iniezione intratumorale EBUS-guidata del cisplatino è fattibile, ben tollerata e potenzialmente sicuro ed efficace nei pazienti con isolatEd ilari e la ricorrenza mediastinica di cancro al polmone per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche localizzati. Multicenter studi randomizzati dovrebbero essere condotti per convalidare ulteriormente i nostri risultati.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
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