الحيوانات الأليفة والتصوير بالرنين المغناطيسي يسترشد تشعيع نموذج الفئران جليوبلاستوما استخدام الصغرى--إيرادياتور
Summary
في الماضي، أجرى تشعيع الحيوانات الصغيرة عادة دون القدرة على استهداف من حجم ورم تحديداً جيدا. وكان الهدف تقليد معاملة جليوبلاستوما البشرية في الفئران. باستخدام منصة تشعيع حيوانات صغيرة، نحن إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي يسترشد تشعيع الامتثالي 3D مع زيادة حجم الفرعي المستندة إلى الحيوانات الأليفة في إعداد السريرية.
Abstract
على مدى عقود، أجريت أبحاث الإشعاع الحيوانات الصغيرة معظمهم استخدام الأجهزة التجريبية الخام إلى حد كبير تطبيق تقنيات شعاع واحد بسيط دون القدرة على استهداف من حجم ورم أو محددة تحديداً جيدا. وتم تسليم الإشعاع استخدام مصادر إشعاعية ثابتة أو المعجلات الخطية تنتج الأشعة السينية ميجافولتاجي (MV). هذه الأجهزة غير قادرة على تحقيق الدقة ملليمتر الفرعية المطلوبة للحيوانات الصغيرة. وعلاوة على ذلك، تسليم جرعات عالية تعوق الأنسجة المحيطة سليمة استجابة التقييم. زيادة الترجمة بين الدراسات الصغيرة على الحيوانات والبشر، أن هدفنا تقليد معاملة جليوبلاستوما البشرية في نموذج الفئران. لتمكين تشعيع أكثر دقة في إعداد السريرية، في الآونة الأخيرة، وضعت برامج البحوث الإشعاعية الحيوانات الصغيرة الموجهة بصورة الدقة. مماثلة لنظم التخطيط البشري، يستند العلاج التخطيط في هذه الجزئية-إيرادياتورس على التصوير المقطعي (CT). ومع ذلك، التباين المنخفض الأنسجة اللينة في الأشعة المقطعية يجعل من صعبة للغاية لترجمة الأهداف في بعض الأنسجة، مثل الدماغ. ولذلك، تتضمن التصوير بالرنين المغناطيسي (التصوير بالرنين المغناطيسي)، التي قد تباين الأنسجة اللينة ممتازة مقارنة بالأشعة المقطعية، سيمكن أكثر دقة تحديد الهدف التشعيع. في آخر العقد البيولوجية أيضا تقنيات التصوير، مثل التصوير المقطعي بالبوزيترون (PET) اكتسب الفائدة لتوجيه العلاج العلاج بالإشعاع. الحيوانات الأليفة يمكن التصور مثلاً، واستهلاك الجلوكوز، والأحماض الأمينية النقل أو نقص، الموجودة في الورم. استهداف تلك الأجزاء عالية التكاثري أو مقاومة للإذاعة للورم مع جرعة أعلى يمكن أن تعطي فائدة البقاء على قيد الحياة. هذا الافتراض أدى إلى إدخال حجم الورم البيولوجية (فيروس اللسان الأزرق)، بالإضافة إلى وحدة التخزين الهدف الإجمالي التقليدية (GTV) ووحدة التخزين الهدف السريرية (CTV)، ووحدة التخزين الهدف المخطط لها (بي تي).
في مختبر التصوير السريري من جامعة غينت، تتوفر الصغير-إيرادياتور وحيوانات صغيرة الأليفة تي حيوانات صغيرة 7 التصوير بالرنين المغناطيسي. وكان الهدف دمج تشعيع الموجهة بالتصوير بالرنين المغناطيسي، وزيادة حجم الفرعية الموجهة بالحيوانات الأليفة في نموذج الفئران جليوبلاستوما.
Introduction
الدبقي عالية الجودة هو ورم خبيث في الدماغ الأكثر شيوعاً والأكثر عدوانية في البالغين المصابين متوسط بقاء سنة واحدة على الرغم من طرائق المعاملة الحالية. ويشمل معيار العناية القصوى الاستئصال الجراحي يتبعه العلاج الإشعاعي شعاع الخارجية مجتمعة (RT) وتيموزولوميدي (زد)، متبوعاً بصيانة زد1،،من23. منذ إدخال زد الآن أكثر من 15 عاماً، بذلت لا تحسينات كبيرة في علاج هذه الأورام. ولذلك، تنفيذ استراتيجيات علاجية جديدة عاجلة بل ينبغي التحقيق الأولى في نماذج العلاج السرطان الحيوانات الصغيرة (معظمهم من الفئران والجرذان). يمكن استخدام نماذج القوارض الحاملة للورم للتحقيق في مدى فعالية البروتوكولات الإشعاع جديدة ومعقدة، وربما جنبا إلى جنب مع سائر وكلاء العلاج (جديد)، لتقييم استجابة الإشعاع أو للتحقيق في العوامل الواقية من إذاعة. وميزة رئيسية للبحوث الإكلينيكية الإشعاع هو القدرة على العمل في ظل ظروف التجريبية التي تسيطر عليها استخدام أفواج كبيرة أسفرت عن البيانات المعجل العائد بسبب إعمار أقصر من القوارض. ثم ينبغي أن تترجم النتائج السريرية تجربة سريرية بطريقة أسرع بكثير وأكثر كفاءة من الممارسة الحالية4.
عادة ما تحققت تجارب الإشعاع الحيوانات الصغيرة في العقود الماضية باستخدام الإشعاع الثابتة مصادر5،،من67، مثلاً، 137Cs و 60شركة، النظائر المشعة، أو خطية مسرعات مخصصة للاستخدام السريري البشري، تطبيق حقل إشعاع واحد مع “الأشعة السينية أم”6،،من89،،من1011. ومع ذلك، هذه الأجهزة لا تصل إلى الدقة ملليمتر الفرعية، وهو مطلوب للحيوانات الصغيرة12. وعلاوة على ذلك، “الأشعة السينية أم” لها خصائص غير صالحة للمعالجة الأهداف الصغيرة، مثل تراكم جرعات في واجهة الهواء-الأنسجة في منطقة مدخل من الحزم مع حد ترتيب الحيوان حجمه4،6 ،،من89،،من1011. هذا الأخير يجعل من تحد كبير لتقديم جرعة موحدة لورم بينما تدخر المحيطة بالدماغ العادي الأنسجة4،،من89،10،11. ومن ثم يتضح أن الدراسات الحيوانية الحالية التي قدر ما زالت ذات الصلة ب الممارسة RT الحديثة12. وفي هذا الصدد، وضعت مؤخرا ثلاثي الأبعاد (3D) الامتثالي الصغيرة الحيوانات الصغيرة-إيرادياتورس واعدة لسد الفجوة التكنولوجية بين 3D الموجهة بصورة RT التقنيات المتقدمة، مثل العلاج بالإشعاع كثافة التضمين (IMRT) أو مطابقة الأقواس المستخدمة في البشر وتشعيع الحيوانات الصغيرة الحالية4،13. تجعل هذه المنصات استخدام مصدر الأشعة السينية كيلوفولتاجي (kV) للحصول على غورها حادة ولتجنب تراكم الجرعات. هذه المنصات وتشمل مرحلة تسيطر عليها الكمبيوتر للحيوان لتحديد المواقع، وم مصدر الأشعة السينية للتصوير والعلاج الإشعاعي، والجمعية الهزال تناوب للسماح بإيصال الإشعاع من مختلف الزوايا، ونظام كوليماتينج لتشكيل شعاع الإشعاع 4. في عام 2011، تم تثبيته الدقيقة-إيرادياتور في مختبر التصوير السريري من جامعة غنت (الشكل 1). هذا النظام مماثل لممارسة العلاج الإشعاعي البشرية الحديثة وتمكن مجموعة متنوعة واسعة من التجارب الإكلينيكية، مثل التآزر بين الإشعاع مع العلاجات، ومخططات الإشعاع معقدة والموجهة بصورة الهدف الفرعي دفعة الدراسات الأخرى.
يستند العلاج التخطيط في هذه الجزئية-إيرادياتورس CT، وما يعادل14،نظم التخطيط البشري15. للتصوير بالأشعة المقطعية، يستخدم كاشف الأشعة سينية على متن السفينة في تركيبة مع نفس أنبوب الأشعة السينية كيلوفولت يتم استخدامه أثناء العلاج. ويستخدم التصوير بالأشعة المقطعية كما أنها تسمح للحيوان دقيقة لتحديد المواقع، ويوفر المعلومات اللازمة للعمليات الحسابية جرعة الإشعاع الفردية عن طريق تجزئة. ومع ذلك، نظراً لتباين الأنسجة اللينة منخفضة في الأشعة المقطعية التصوير، أورام في دماغ الحيوانات الصغيرة، مثل الدبقي عالية الجودة، لا يمكن بسهولة تحديد. ولذلك الضروري إدماج التصوير بطريقة متعددة تحديد حجم هدف دقيقة. ومقارنة بالأشعة المقطعية، التصوير بالرنين المغناطيسي يوفر متفوقة الأنسجة اللينة التباين. وهذا يجعل من الأسهل بكثير أن تصور حدود الآفة التي سوف تسفر عن تحديد أفضل كثيرا من وحدة التخزين الهدف، مساعدة تشعيع الآفة بشكل أفضل وتجنب المحيطة بالانسجة، كما هو موضح في ، الشكل 24 16. ميزة إضافية هي أن يستخدم التصوير بالرنين المغناطيسي غير-الإشعاعات المؤينة، على عكس الأشعة المقطعية التي يتم استخدام الإشعاع المؤين. المساوئ الرئيسية للتصوير بالرنين المغناطيسي هي مرات اقتناء طويلة نسبيا وارتفاع التكاليف التشغيلية. من المهم ملاحظة أنه لا يمكن استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي بالأشعة لحسابات الجرعة، كما أنها لا توفر المعلومات كثافة الإلكترونات المطلوبة، على الرغم من أن التقدم المحرز في هذا المجال، أيضا مع التطور الأخير للسيد لينكس. على هذا النحو، dataset CT/التصوير بالرنين المغناطيسي مجتمعة هو الأسلوب المفضل للتخطيط تشعيع الدبقي الخبيثة، التي تحتوي على كل المعلومات المطلوبة لاستهداف (وحدات التخزين القائمة على التصوير بالرنين المغناطيسي) وحسابات الجرعة (كثافة الإلكترون على أساس CT).
لتقليل الفجوة بين تشعيع الحيوانات الصغيرة والسريرية الروتينية، يحتاج التصوير بالرنين المغناطيسي وضوح أن تندمج في تدفق العمل الجزئي-إيرادياتور، التي تتطلب تسجيل صحيح بين التصوير بالرنين المغناطيسي والأشعة المقطعية، التي أبعد ما تكون عن تافهة. في هذه الورقة، لدينا بروتوكول للتصوير بالرنين المغناطيسي يسترشد 3D الامتثالي تشعيع F98 يناقش جليوبلاستوما في الفئران، التي قد نشرت مؤخرا17.
على الرغم من أن إدماج الأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي في سير العمل من مايكرو–إيرادياتور خطوة واضحة إلى الأمام في بحوث تشعيع الحيوانات الصغيرة، هذه تقنيات التصوير التشريحية لا تسمح دائماً تعريف كامل لوحدة التخزين الهدف. التغيرات المرضية في الدماغ على الأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي تتسم بزيادة الماء المحتوى (وذمة) والتسرب من حاجز الدم في الدماغ أو تعزيز النقيض. ومع ذلك، تعزيز النقيض ومناطق الإفراط الشديد في التصوير بالرنين المغناطيسي T2 مرجح ليست دائماً مقياس دقيق لمدى الورم.تم الكشف عن الخلايا السرطانية أبعد من هوامش تعزيز النقيض12. أيضا، أي من هذه التقنيات يمكن تحديد الأجزاء الأكثر عدوانية داخل الورم، التي قد تكون مسؤولة عن مقاومة العلاجية وتكرار الورم. ولذلك، تستهدف الحصول على معلومات إضافية من تقنيات التصوير الجزيئي مثل الحيوانات الأليفة قد يكون لها قيمة مضافة ل RT تعريف حجم لأن هذه التقنيات تمكن من تصور الممرات البيولوجية في فيفو12،18، 19.
في عام 2000، قدم لينغ et al. مفهوم وحدة التخزين الهدف البيولوجي (BTV) بإدماج التصوير التشريحية والوظيفية في العلاج الإشعاعي سير العمل، مما يؤدي إلى ما يسمى العلاج الإشعاعي الامتثالي الأبعاد20. وهذا يخلق إمكانية تحسين الاستهداف بتقديم جرعة غير موحدة إلى منطقة هدف على سبيل المثال باستخدام صور الحيوانات الأليفة بالجرعات. الراسم الحيوانات الأليفة الأكثر استخداماً التدريج الورم ورصد العلاج هو رد فلور-18 (18و) المسمى فلوروديوكسيجلوكوسي (فدج)، الذي يتصور استقلاب الجلوكوز21. في سرطان الرأس والرقبة، أظهرت الدراسات السابقة أن استخدام 18وفدج “الحيوانات الأليفة” أدى إلى تقدير أفضل لحجم الورم الفعلية، كما حددها عينات باثولوجي، مقارنة ب الأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي22. الأورام، حيث فدج ليست مفيدة بسبب إشارة خلفية قوية جداً من الدماغ العادي، والأحماض الأمينية، مثل 11ج-الميثيونين، وفي الآونة الأخيرة 18وفلوروتثيلتيروسيني (FET)، قد حقق في الدماغ الأولية ل GTV ترسيم مع وجود اختلافات ملحوظة في كثير من الأحيان بين الأحماض الأمينية الحيوانات الأليفة والقائم على التصوير بالرنين المغناطيسي جتفس23. ولكن المحاكمة المرتقبة لا تحقق معنى هذه النتيجة قد أنجز حتى الآن. في هذه الدراسة، اخترنا الراسم الأحماض الأمينية 18و FET ونقص الراسم 18وفلوروازوميسين-أرابينوسيدي (18وفسا). 18 واو-FET و 18وفسا اختير لأنه يرتبط بقوة زيادة امتصاص الأحماض الأمينية بمعدل انتشار الأورام غيغابايت، بينما يرتبط الإقبال نقص الحيوانات الأليفة-الراسم بمقاومة ل العلاج الإشعاعي (الكيماوي)18 , 23-زيادة حجم الفرعية استخدام مايكرو-إيرادياتور الأمثل بإعطاء جرعة إشعاع إضافية إلى جزء تعريف الحيوانات الأليفة الورم F98 جيجابايت في الفئران.
Protocol
Representative Results
Discussion
لتحقيق إشعاع دقيقة الهدف جليوبلاستوما ورم في الدماغ الفئران، التوجيه CT على متن الطائرة الصغيرة إيرادياتور لم تكن كافية. أورام الدماغ مرئية لا يكاد نظراً لتباين الأنسجة اللينة غير كافية، حتى إذا كانت ستستخدم في تعزيز النقيض. على هذا النحو، يحتاج التصوير بالرنين المغناطيسي لإدراجها للسما?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
المؤلف يود أن يشكر Stichting لوكا هيميلايري، والرابطة الدولية لدعم هذا العمل.
Materials
| GB RAT model | |||
| F98 Glioblastoma cell line | ATCC | CRL-2397 | |
| Fischer F344/Ico crl Rats | Charles River | N/A | http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/fischer-344-rat |
| Micropump system | World Precision Instruments | UMP3 | Micro 4: https://www.wpiinc.com/products/top-products/make-selection-ump3-ultramicropump/#tabs-1 |
| Stereotactic frame | Kopf | 902 | Model 902 Dual Small Animal Stereotaxic frame |
| diamant drill | Velleman | VTHD02 | https://www.velleman.eu/products/view/?id=370450 |
| Bone wax | Aesculap | 1029754 | https://www.aesculapusa.com/products/wound-closure/hemostatic-bone-wax |
| Insulin syringe Microfine | Beckton-Dickinson | 320924 | 1 mL, 29G |
| InfraPhil IR lamp | Philips | HP3616/01 | |
| Ethilon | Ethicon | 662G/662H | FS-2, 4-0, 3/8, 19 mm |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cell culture | |||
| DMEM | Invitrogen | 14040-091 | |
| Penicilline-streptomycine | Invitrogen | 15140-148 | |
| L-glutamine | Invitrogen | 25030-032 | |
| Fungizone | Invitrogen | 15290-018 | |
| Trypsin-EDTA | Invitrogen | 25300-062 | |
| PBS | Invitrogen | 14040-224 | |
| Falcons | Thermo Scientific | 178883 | 175 cm2 nunclon surface, disposables for cell culture with filter caps |
| Cell freezing medium | Sigma-aldrich | C6164 | Cell Freezing Medium-DMSO, sterile-filtered, suitable for cell culture, endotoxin tested |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animal irradiation | |||
| Micro-irradiator | X-strahl | SARRP | |
| software for irradiation | X-strahl | MuriPlan | pre-clinical treatment planning system (PCTPS), version 2.0.5. |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Small animal PET | |||
| microPET system possibility 1 | Molecubes | B-Cube | http://www.molecubes.com/b-cube/ |
| microPET system possibility 2 | TriFoil Imaging, Northridge CA | FLEX Triumph II | http://www.trifoilimaging.com |
| PET tracers | In-house made | 18F-FDG, 18F-FET, 18F-FAZA, 18F-Choline | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Small animal MRI | |||
| microMRI system | Bruker Biospin | Pharmascan 70/16 | https://www.bruker.com/products/mr/preclinical-mri/pharmascan/overview.html |
| Dotarem contrast agent | Guerbet | MRI contrast agent, Dotarem 0,5 mmol/ml | |
| rat whole body transmitter coil | Rapid Biomedical | V-HLS-070 | |
| rat brain surface coil | Rapid Biomedical | P-H02LE-070 | |
| Water-based heating unit | Bruker Biospin | MT0125 | |
| 30 G Needle for IV injection | Beckton-Dickinson | 305128 | 30 G |
| PE 10 tubing (60 cm/injection) | Instech laboratories, Inc | BTPE-10 | BTPE-10, polyethylene tubing 0.011 x .024 in (0.28 x 60 mm), non sterile, 30 m (98 ft) spool, Instech laboratories, Inc Plymouth meeting PA USA- (800) 443-4227- http://www.instechlabs.com |
| non-heparinised micro haematocrit capillaries | GMBH | 7493 21 | these capillaries are filled with water to create markers visible on MRI and CT |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Consumables | |||
| isoflurane: Isoflo | Zoetis | B506 | Anaesthesia |
| ketamine: Ketamidor | Ecuphar | Anaesthesia | |
| xylazine: Sedaxyl | Codifar NV | Anaesthesia | |
| catheter | Terumo | Versatus-W | 26G |
| Temozolomide | Sigma-aldrich | T2577-100MG | chemotherapy |
| DMSO | Sigma-aldrich | 276855-100ML | |
| Insulin syringe Microfine | Beckton-Dickinson | 320924 | 1 mL, 29G |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Image analysis | |||
| PMOD software | PMOD technologies LLC | PFUS (fusion tool) | biomedical image quantification software (BIQS), version 3.405, https://www.pmod.com/web/?portfolio=22-image-processing-pfus |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia-equipment | |||
| Anesthetic movabe unit | ASA LTD | ASA 0039 | ASA LTD, 5 valley road, Keighley, BD21 4LZ |
| Oxygen generator | Veterinary technics Int. | 7F-3 | BDO-Medipass, Ijmuiden |
References
- Stupp, R., et al. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol. 20 (5), 1375-1382 (2002).
- Dhermain, F. Radiotherapy of high-grade gliomas: current standards and new concepts, innovations in imaging and radiotherapy, and new therapeutic approaches. Chin J Cancer. 33 (1), 16-24 (2014).
- Ahmed, R., et al. Malignant gliomas: current perspectives in diagnosis, treatment, and early response assessment using advanced quantitative imaging methods. Cancer Manag Res. 6, 149-170 (2014).
- Verhaegen, F., Granton, P., Tryggestad, E. Small animal radiotherapy research platforms. Phys Med Biol. 56 (12), R55-R83 (2011).
- Kinsella, T. J., Vielhuber, K. A., Kunugi, K. A., Schupp, J., Davis, T. W., Sands, H. Preclinical toxicity and efficacy study of a 14-day schedule of oral 5-iodo-2-pyrimidinone-2-deoxyribose as a prodrug for 5-iodo-2-deoxyuridine radiosensitization in U251 human glioblastoma xenografts. Clin Cancer Res. 6 (4), 1468-1475 (2000).
- Vellimana, A. K., et al. Combination of paclitaxel thermal gel depot with temozolomide and radiotherapy significantly prolongs survival in an experimental rodent glioma model. J Neurooncol. 111 (3), 229-236 (2012).
- Kioi, M., Vogel, H., Schultz, G., Hoffman, R. M., Harsh, G. R., Brown, J. M. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice. J Clin Invest. 120 (3), 694-705 (2010).
- Vinchon-Petit, S., Jarnet, D., Jadaud, E., Feuvret, L., Garcion, E., Menei, P. External irradiation models for intracranial 9L glioma studies. J Exp Clin Cancer Res. 29, 142 (2010).
- Yang, W., et al. Convection enhanced delivery of carboplatin in combination with radiotherapy for treatment of brain tumors. J Neurooncol. 101 (3), 379-390 (2011).
- Rousseau, J., et al. Efficacy of intracerebral delivery of cisplatin in combination with photon irradiation for treatment of brain tumors. J Neurooncol. 98 (3), 287-295 (2010).
- Baumann, B. C., et al. An integrated method for reproducible and accurate image-guided stereotactic cranial irradiation of brain tumors using the small animal radiation research platform. Transl Oncol. 5 (4), 230-237 (2012).
- Grosu, A. -. L., et al. Implications of IMT-SPECT for postoperative radiotherapy planning in patients with gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54 (3), 842-854 (2002).
- Butterworth, K. T., Prise, K. M., Verhaegen, F. Small animal image-guided radiotherapy: Status, considerations and potential for translational impact. Br J Radiol. 88 (1045), 4-6 (2015).
- Aird, E. G. A., Conway, J. CT simulation for radiotherapy treatment planning. Br J Radiol. 75 (900), 937-949 (2002).
- Baker, G. R. Localization: Conventional and CT simulation. Br J Radiol. 79 (Spec No 1). , S36-S49 (2006).
- Corroyer-Dumont, A., et al. MRI-guided radiotherapy of the SK-N-SH neuroblastoma xenograft model using a small animal radiation research platform. Br J Radiol. 90 (1069), 20160427 (2017).
- Bolcaen, J., et al. MRI-guided 3D conformal arc micro-irradiation of a F98 glioblastoma rat model using the Small Animal Radiation Research Platform (SARRP). J Neurooncol. 120 (2), 257-266 (2014).
- Niyazi, M., et al. FET-PET for malignant glioma treatment planning. Radiother Oncol. 99 (1), 44-48 (2011).
- Grosu, A. L., et al. First experience with I-123-alpha-methyl-tyrosine SPECT in the 3-D radiation treatment planning of brain gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47 (2), 517-526 (2000).
- Ling, C. C., et al. Towards multidimensional radiotherapy (MD-CRT):biological imaging and biological conformality. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47 (3), 551-560 (2000).
- Wahl, R. L., Jacene, H., Kasamon, Y., Lodge, M. A. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 50 (5), 122S-150S (2009).
- Daisne, J. F., et al. Tumor volume in pharyngolaryngeal squamous cell carcinoma: comparison at CT, MR imaging, and FDG PET and validation with surgical specimen. Radiology. 233 (1), 93-100 (2004).
- Grosu, A. -. L., Weber, W. PET for radiation treatment planning of brain tumours. Radiother Oncol. 96 (3), 325-327 (2010).
- Banissi, C., Ghiringhelli, F., Chen, L., Carpentier, A. F. Treg depletion with a low-dose metronomic temozolomide regimen in a rat glioma model. Cancer Immunol Immunother. 58, 1627-1634 (2009).
- Robinson, C. G., et al. Effect of alternative temozolomide schedules on glioblastoma O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase activity and survival. Br J Cancer. 103, 498-504 (2010).
- España, S., Marcinkowski, R., Keereman, V., Vandenberghe, S., Van Holen, R. DigiPET: sub-millimeter spatial resolution small-animal PET imaging using thin monolithic scintillators. Phys Med Biol. 59 (13), 3405 (2014).
