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Chemistry

Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicyclischen Aziridinium Ionen wie 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate entstanden aus 2-[4-Tolenesulfonyloxybutyl] Aziridine, die für die Vorbereitung der substituierte Piperidines und Azepanes über Regio und stereospezifischen genutzt wurde Ring-Erweiterung mit verschiedenen nukleophile. Dieses hocheffiziente Protokoll erlaubt uns diverse Azaheterocycles mit natürlichen Produkten wie Fagomine, Febrifugine Analog- und Balanol vorzubereiten.

Abstract

Bicyclischen Aziridinium Ionen wurden durch die Entfernung zur richtigen verlassen Gruppe durch interne nukleophilen Angriff durch Stickstoffatom im Aziridin-Ring erzeugt. Das Dienstprogramm von bicyclischen Aziridinium Ionen, speziell 1-Azoniabicyclo [3.1.0] Hexan und 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate hervorgehoben in den Aziridin-Ring Öffnungen durch die Nucleophil mit der Veröffentlichung von der Ring-Stamm zu den entsprechenden Ertrag Ring aufgedehnt Azaheterocycles wie Pyrrolidine, Piperidin und Azepane mit unterschiedlichen Substituenten am Ring Regio und stereospezifischen. Hier berichten wir über eine einfache und bequeme Methode für die Zubereitung von der stabilen 1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate gefolgt von selektiven Ring öffnen über einen Nucleophilen Angriff auf die Brücke oder den Brückenkopf Kohlenstoff zu Piperidin und Azepane führen Ringe, beziehungsweise. Diese synthetischen Strategie konnten wir biologisch aktive Naturprodukte mit Piperidin und Azepane Motiv, einschließlich Sedamine, Allosedamine, Fagomine und Balanol auf hocheffiziente Weise vorzubereiten.

Introduction

Unter den drei gliedriger zyklische Verbindungen hat Aziridine ähnlichen Ring Dehnungsenergie als Cyclopropane und oxiran über Ring Öffnung1,2,3verschiedene stickstoffhaltige zyklische und azyklische Verbindungen zu leisten. Die Eigenschaften und die Reaktivität der Aziridine hängen jedoch von der Substituent Ring Stickstoff. Aziridine mit einem Elektron-Aberkennung der Gruppe im Ring Stickstoff4, nennt man "aktivierte Aziridine", die aktiviert wird, mit der eingehende Nucleophil ohne irgendwelche zusätzlichen aktivierenden Reagenz reagieren. Auf der anderen Seite ist "nicht aktivierte Aziridin-" mit Elektron-Spenden Substituent am Stickstoff ziemlich stabil und inert gegenüber der nukleophile, sofern es, als ein Aziridinium Ion als ichein (Abbildung 1a)5, aktiviert ist 6 , 7. Ring Eröffnung eine nicht aktivierte Aziridin-hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. die Substituenten bei C2 und C3 Carbon von Aziridin-, Elektrophil, den Aziridin--Ring und die eingehenden Nucleophil zu aktivieren. Isolierung und Charakterisierung eines Aziridinium-ions ist nicht möglich wegen seiner hohen Reaktivität in Richtung Ringöffnung Reaktion durch nukleophile, aber seiner Entstehung und Eigenschaften wurden mit einem nicht-nukleophilen Zähler Anion spektroskopisch beobachtet 5 , 8 , 9 , 10. Regio und Stereoselective Ringöffnung Reaktion der Aziridinium Ion durch eine geeignete Nucleophil liefert Stickstoff-haltigen azyklische wertvolle Moleküle (Pich und PIi)5, 6,7,8,9,10.

In ähnlicher Weise eine bicyclischen Aziridinium Ion (ichb) möglicherweise über die Entfernung des Arbeitskreises verlassen den nukleophilen Angriff des Ring Stickstoff des Aziridin-in Intramolekulare Mode (Abbildung 1 b) erzeugt. Dann erfährt dieses Zwischenprodukt Ring-Expansion mit der eingehenden Nucleophil über die Freisetzung von Ring-Stamm. Die Bildung und Stabilität von bicyclischen Aziridinium Ion sind abhängig von vielen Faktoren wie der Substituenten, die Größe des Rings und Lösungsmittel mittlere9. Die Regio und Stereoselektivität der Aziridin-Ring-Erweiterung ist eine zentrale Aspekt seiner synthetischen-Dienstprogramm, das hängt von der Art des Substituenten im Substrat ab und die Eigenschaften der angewandten Nucleophil.

In unserer frühen Studie konnten wir zur Vorbereitung 1-Azoniabicyclo [3.1.0]hexane Tosylate ichb (n = 1) deren nachträgliche Ring-Erweiterung führte zu der Bildung von einem Pyrrolidine und ein Piperidin (PIii und Piv, n = 1, Abbildung 1)8. Im Zuge unserer kontinuierlichen Studie auf die bicyclischen Aziridinium Ionenchemie beschreibt wir hierin die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0]heptane Tosylate ichb (n = 2) als ein repräsentatives Beispiel. Dies wurde vorbereitet von 2-(4-Toluensulfonyloxybutyl) Aziridin- und seine Ring-Expansion wurde durch ein Nucleophil, leisten wertvolle Piperidin und Azepane trigged (Pich und PIi, n = 2, Abb. 1) mit diversen Substituenten rund um die Ring-11. Die Ring-Erweiterung des Enantiopure Aziridin-4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) führte in der asymmetrischen Synthese von substituierten Azaheterocycles die auf biologisch bauen anwendbar sind aktiven Molekülen mit Piperidin und Azepane Skelett. Dieses synthetische Protokoll wurde für die verschiedenen Verbindungen, die von einfachen 2-Cyanomethylpiperidine 5f, 2-Acetyloxymethylpiperidine- 5 h und 3-Hydroxyazepane- 6j bis hin zu komplexer Moleküle, einschließlich natürliche angewandt Produkte wie Fagomine (9), Febrifugine Analog (12) und Balanol (15) in optisch reinen Formen11.

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Protocol

1. Synthese von (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate (4)

  1. Synthese von 4-(R)-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (2)
    1. Hinzufügen von 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 Mmol, 1,0 Equiv), 140 µL Triethylamin (Et3N, 1,0 Mmol, 2.2 Equiv), und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter Stickstoffatmosphäre (N2).
    2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie Dichlormethan (CH2Cl2, 5 mL hinzu).
    3. Kühlen Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C mit Eisbad ab und rühren Sie die Mischung für 5 Minuten.
    4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (164 mg, 0,50 Mmol, 1,10 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
    5. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (RT) warm und 30 min köcheln.
    6. Überwachen der Reaktion unter Verwendung einer Dünnschichtchromatographie (TLC) mithilfe von Hexanes: Ethylacetat (EtOAc) (1:1 V/V, Aufbewahrung Faktor Rf = 0,55) als ein Eluent.
    7. Stillen Sie nach dem kompletten Konsum von Alkohol 1beginnend das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL). Entpacken Sie die heterogene Mischung mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat Trocknen (Na2SO4) für 10 min und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
    8. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Flash-Spalte Chromatographie eluierenden mit Hexanes: EtOAc (2:1 bis 1:2 V/V) um 165 mg (0,44 Mmol, 96 % Ausbeute) 4-(R) leisten-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, Hexanes: EtOAc (1:1 V/V)) als eine zähe Flüssigkeit.
  2. Synthese von (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate (4)
    1. 5 mg von frisch zubereiteten 2 in einem NMR-Röhrchen zu übertragen und Acetonitril-d3 (CD3CN, 300 µL) hinzufügen.
    2. Halten Sie die obige Lösung bei RT für 24 h zu erreichen, die vollständige Umstellung auf (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4.
    3. Überwachen Sie die Umwandlung von 2 bis 4 durch Kernspinresonanz (NMR) Spektrum CD3CN zu verschiedenen Zeitpunkten (10 min, 1, 5, 7 und 24 h).

2. allgemeine Verfahren für den Ausbau der 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate

  1. Verwenden Sie Schritte 1.1.1 zu 1.1.7 für die Vorbereitung der entsprechenden Tosylate 2.
  2. Fügen Sie die oben grob Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  3. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (4,0 mL hinzu).
  4. Das Reaktionsgemisch der entsprechenden Nucleophil (1,37 Mmol, 3.0 Equiv) hinzu und rühren Sie für 8-15 Uhr.
  5. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  6. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (19:1 bis 7:3 V/V) reine Ring erweitert Produkte leisten können.
    Hinweis: Alle Verbindungen synthetisiert mit über Verfahren außer 6j (Eintrag j, Tabelle 1).
    Achtung: Getrocknete CH3CN bereitet durch Destillation es von Kalzium Hydrid (CaH2) unter N2 Atmosphäre. Natriumcyanid ist giftig zu den giftigsten Substanzen bekannt und es wird unter chemischen Abzugshaube mit Sicherheitsschutz verwendet. Abschrecken der NaCN wurde mit Kaliumpermanganatlösung (KMnO4) durchgeführt.

3. Synthese von (S) -1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-3-Ol (6j)

  1. Übertragen 4-(R)-[1-(R) -1-Phenyl) Aziridin-2-Yl] Butyl-4-Methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 Mmol, 1,0 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben mit Reflux Kondensator ausgestattet.
  2. Hinzu kommt der Reaktionskolben mit Spritze 1,4-Dioxan (4 mL).
  3. Am Reaktionsgemisch und Wärme zum Rückfluss für 2,0 h fügen Sie 0,4 mL von 2,0 M Natronlauge (NaOH, 0,80 Mmol, 3.0 Equiv hinzu).
  4. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (4 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (4 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  5. Das Rohprodukt mit Spalte Chromatographie eluierenden mit Hexanes: EtOAc (2:1 bis 1:1 (V/V)) zu reinigen (Rf = 0,60, Hexanes: EtOAc (1:1 (V/V)) leisten 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-3-Ol (0,21 Mmol, 79 % Ausbeute).

(4) Synthese von [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (C(2)-OBN-Gruppe) -1-(S) -1-Phenyl) Piperidin-2-Yl] Methyl-Acetat (8):

  1. Transfer (3R, 4R) - 3,4 - BIZ (c(2)-OBN-Gruppe)-4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 Mmol, 1,0 Equiv), 180 µL Et3N (1,27 Mmol, 2,5 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter N2 Atmosphäre.
  2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH2Cl2 (4 mL hinzu).
  3. Die Reaktionsmischung bei 0 ° C abkühlen und 5 min köcheln.
  4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (200 mg, 0,61 Mmol, 1,20 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
  5. Das Reaktionsgemisch auf RT warm und 30 min köcheln.
  6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC mit Hexanes: EtOAc (7:3 V/V, Rf = 0,60) als ein Eluent.
  7. Nach der komplette Verbrauch von Alkohol 7, Stillen das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL), Extrakt mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und -Konzentrat in Vacuo mit einem drehverdampfer.
  8. Übertragen Sie die oben genannten groben Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  9. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (4 mL hinzu).
  10. Das Reaktionsgemisch 125 mg Natrium-Acetat (NaOAc, 1,53 Mmol, 3.0 Equiv) hinzu und rühren Sie für 12 h.
  11. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  12. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (9:1 bis 4:1 V/V) reine zusammengesetzte 8 (200 mg, 83 % Ausbeute) zu leisten.

5. Synthese von (3R, 4R)-3-Azido - 1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-4-Ol (14):

  1. Übertragen (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg 1,0 Mmol, 1,0 Equiv), 0,35 mL Et3N (2,50 Mmol, 2,5 Equiv) und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL 2-Hals Rundboden Kolben unter Stickstoffatmosphäre.
  2. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M hinzu).
  3. Die Reaktionsmischung bei 0 ° C abkühlen und 5 min köcheln.
  4. Das Reaktionsgemisch p- Toluenesulfonic Anhydrid (359 mg, 1,10 Mmol, 1,10 Equiv) hinzu und rühren Sie für weitere 45 Minuten.
  5. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC Hexanes verwenden: EtOAc (1:1 V/V, Rf = 0,40) als ein Eluent.
  6. Nach dem vollständigen Konsum von Alkohol 13ab, das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (3 x 15 mL), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und Konzentrat im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  7. Fügen Sie die oben grob Tosylate und eine magnetische rühren-Bar in einem Ofen getrocknet 25 mL Rundboden Kolben.
  8. Der Reaktionskolben mit luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie CH3CN (8 mL, 0,12 M hinzu).
  9. Das Reaktionsgemisch 214 mg NaOAc (3,30 Mmol, 3,30 Equiv) hinzu und rühren Sie für 12 h.
  10. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 mL) zu stillen, Auszug mit CH2Cl2 (15 mL x 3 mal), trocknen die kombinierten organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und konzentrieren sich im Vakuum mit einer drehverdampfer.
  11. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie mithilfe Hexanes: EtOAc (9:1 bis 4:1 V/V), reine zusammengesetzte 14 (133 mg, 51 % Ausbeute) leisten.

6. Charakterisierung aller Produkte

  1. Die neuen Verbindungen von 1H, 13C-NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) zu charakterisieren.

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Representative Results

Die Reaktion der 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 mit p- Toluenesulfonic Anhydrid und Triethylamin in CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 1,0 h ergab die entsprechenden 2 - Ausbeute (4-Tosyloxybutyl) Aziridin- 2 in 96 %11. 1 H NMR (400 MHz) Spektrum von zusammengesetzten 2 CD3CN in unterschiedlichen Zeitabständen zeigt die Umwandlung von 2-(4-Tosyloxybutyl) Aziridin- 2 -1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4. Unter allen Feld unten verschoben Gipfeln, ein unverwechselbares Quartett Peak bei 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) für tertiäre Proton phenyl Gruppe wurde verschoben bei 4,11 ppm (J = 6,9 Hz) durch die Bildung von quartäre Ammonium-Ionen (Abbildung 2).

Die Unmittelbarkeit des 1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4 aus 2-(4-Tosyloxybutyl) Aziridin- 2 weitere bestätigte sich durch die Bildung von Azidated Produkten, 2-Azidomethylpiperidine 5a und 3-Azidoazepane 6a, mit Natriumazid (NaN3) CH3CN, während eine einfache Reduzierung Produkt 2-Butylaziridine 3 in Tetrahydrofuran (THF) ( aus der Reaktion von demselben Ausgangspunkt Substrat mit Lithium Aluminium Hydrid (LiAlH4) erworben wurde Abbildung 3).

1H und 13C-NMR-Spektren der Ring erweitert Produkt 5a und 6a sind in Abbildung 5, Abbildung 6, Abbildung 7 und Abbildung 8dargestellt. Eine Unterscheidung Quartett Peak bei 4,07 ppm mit einer Kupplung Konstanten von 6,7 Hz in 1H-NMR-Spektrum von zusammengesetzten 5a entspricht das C-H-Proton phenyl-Gruppe an Stickstoff. Ähnliche Quartett bei 3,81 ppm mit einer Kupplung Konstanten von 6,8 Hz wurde für zusammengesetzte 6abeobachtet. Für alle anderen Verbindungen (Tabelle 1) wurden ähnliche NMR spektrale Veränderungen beobachtet. Die detaillierte Charakterisierungsdaten 5a, 6a, 5f, 5 h und 6j werden wie folgt angegeben:

Zusammengesetzte 5a: Rf = 0,50 (Hexanes/EtOAc 9:1 V/V). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, Kchl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 H), 4.07 (Q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,55 (Dd, J = 12,7, 5,1 Hz, 1 H), 3.47 (Dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, 2 H), 2,44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1,44 (m, 4 H), 1,44-1.31 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144,8, 129,1 128.5, 127,7, 59,0, 56,1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21.2. HRMS-MALDI (m/Z): Betr.. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; gefunden Sie 245.1766.

Zusammengesetzte 6a: Rf = 0,70 (Hexanes/EtOAc 9:1 V/V). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0,6, Kchl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.18 (m, 5 H), 3.81 (Q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,49 (Tt, J = 8.0, 5,1 Hz, 1 H), 2.89 (Dd, J = 13,9, 4,4 Hz, 1 H), 2,64 (Dd, J = 13,9 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, 2 H), 2,05 1,97 (m, 1 H), 1,72-1,45 (m 5 H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145,5, 129.0, 128,4, 127,6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30.1, 22,7, 18.7. HRMS-MALDI (m/Z): Betr.. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; gefunden Sie 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenyl) Piperidin-2-Yl] Acetonitril (5f): Rf = 0,85 (Hexanes/EtOAc 19:1 V/V). [Α] 20 D = 35,3 (c = 0,65, Kchl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7.20 (m, 5 H), 3,89 (Q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2 H), 2,68-2,54 (m, 2 H), 2.45-2,37 (m, 1 H), 1,71-1,44 (m, 5 H), 1.42-1.31 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144,1, 129,2 128.5 127,9, 120,1, 59,3, 54,0, 44,3, 30,6, 26,1, 21,5, 21.2, 17.8. HRMS-MALDI (m/Z): Betr.. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; gefunden Sie 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenyl) Piperidin-2-Yl)] Methyl-Acetat (5h): Rf = 0,50 (Hexanes/EtOAc 7:3 V/V). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, Kchl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.26 (m, 4 H), 7,25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (Dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 4.16 (Dd, J = 11,3 6,7 Hz, 1 H), 4,05 (Q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2.40 (Ddd, J = 12.1, 6.2, 3,4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1,65-1,41 (m, 5H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 171,5, 145,2 129.0, 128,5, 127,6, 63,8, 59,4, 55,7, 45,3, 28.8, 26.3, 22.1, 21.1, 21,0. HRMS-MALDI (m/Z): Betr.. für C16H24Nr.2 [M + H]+ 262.1801; gefunden Sie 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-Phenyl] Azepan-3-Ol (6j): Rf = 0.40 (Hexanes/EtOAc 1:1 V/V). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, Kchl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7,27 (m, 4 H), 7,27-7.19 (m, 1 H), 3.80 (Q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 2,71 (Dd, J = 13.5, 3,1 Hz, 1 H), 2.67-2,53 (m, 3 H), 1,72-1,43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145,4, 129.0, 128,6, 127,7, 70.2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17.6. HRMS-MALDI (m/Z): Betr.. C14H22keine [M + H]+ 220.1695; gefunden Sie 220.1693.

Aziridin--Ring-Erweiterung mit mehreren anderen nukleophile beobachtet worden und die Ergebnisse sind in Tabelle 1zusammengefasst. Unter allen nukleophile Cyanid, Thiocyanide und Acetat bevorzugt die selektive Bildung von Piperidin Ringe (Tabelle 1, Eingang f, g, h), während azid, Hydroxid und Amin nukleophile ergab Azepane Ringe (Tabelle 1, Eingang a, j, k).

Die Strukturen und deren Stereochemie von wichtigen Verbindungen 5f, 5 h und 6j Originatd aus (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] Aziridine wurden weiter durch ihre Bekehrung zu bekannten bestätigt Verbindungen13,14,15 und wir herausgefunden, dass die nukleophilen Ring-Expansion in völlig stereospezifischen Weise verläuft. Repräsentative Beispiele sind 2-Azidomethyl-(5a), 3-Azidoazopane (6a), 2 - Cyanomethyl-(5f), 2-Acetyloxymethylpiperidine (5 h) und 3-Hydroxyazepane (6j) in ihre optisch reinen Froms ( ( Abbildung 4).

Die vorgestellte Protokoll galt, natürliche Azasugar D-Fagomine (9) und seine 3-Epimer16zu synthetisieren. Die Reaktion der entsprechend funktionalisierten Aziridinyl Alkohol 7 machte Aziridin-Ring-Expansion unter ähnlichen Reaktion Zustand geschützten Fagomine 8leisten. Die Entfernung von allen Schutzgruppe in zusammengesetzten 8 produziert D-Fagomine (9) in 94 % Ertrag (Abbildung 9)11.

Auf die gleiche Weise geschützt Benzyl Alkohol 10 wurde behandelt mit p- Toluenesulfonic Anhydrid und Et3N, gefolgt von Nucleophilen Ring Eröffnung mit Natriumcyanid (NaCN), wodurch des Rings erweitert Cyanomethylpiperidine 11 in 90 % Ausbeute als ein einzelnes Isomer, kann die als synthetischen Vorläufer für Febrifugine Analog (Abbildung 10)17verwendet werden.

Die Ring-Erweiterung in Richtung Azepane gelang es auch über Azoniabicycle von Alkohol 13 gefolgt durch die Reaktion mit NaN3 bereit, das gewünschte Produkt 14, ergeben die Azepane Kern von Balanol (15) von eingesetzt wurde ein-Topf-Benzyl Deprotecton und azid Reduktion unter katalytischer Hydrierung (Abbildung 11)11.

Figure 1
Abbildung 1 . Ring-Eröffnung des Aziridinium ion. Möglich Ring Eröffnung Produkte: (a) Pich und PIi von monocyclic Aziridinium Ion (ichein); (b) PIii und Piv von bicyclischen Aziridinium Ionen (ichb). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2 . Generation von bicyclischen Aziridinium ion. 1 H NMR (400 MHz) spektrale Veränderungen durch die Umwandlung von 2-(4-Tosyloxybutyl) Aziridin- 2 , 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4 CD3CN in unterschiedlichen Zeitabständen als 10 min, 1, 5, 7 und 24 h-11. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3 . Ausbau der Aziridine läuten. Die Bildung von 1 - Azoniabicyclo-[4.1.0] Heptan Tosylate 4 und seine Ring-Erweiterung Reaktion mit NaN3. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4 . Piperidines und Azepanes Produkte. Repräsentativer Ring Erweiterungsprodukte (5a, 6a, 5f, 5 h und 6j) Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 5
Abbildung 5. 1 H-NMR-Spektrum von 5a. Chemische Verschiebungen und relative Integrationen von charakteristischen Protonen sind11gezeigt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 6
Abbildung 6. 13 C-NMR-Spektrum von 5a. Chemischen Verschiebungen der charakteristischen Kohlebürsten sind11gezeigt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 7
Abbildung 7. 1 H-NMR-Spektrum von 6a. Chemische Verschiebungen und relative Integrationen von charakteristischen Protonen sind11gezeigt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 8
Abbildung 8. 13 C-NMR-Spektrum von 6a. Chemischen Verschiebungen der charakteristischen Kohlebürsten sind11gezeigt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 9
Abbildung 9. Synthese von Fagomine. Synthese von Fagomine (9) aus dem Ring-Ausbau (3R, 4R) - 3,4 - BIZ (c(2)-OBN-Gruppe)-4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 10
Abbildung 10. Synthese von Febrifugine. Synthese von Febrifugine Analog (12) aus dem Ring-Ausbau der (S) -4-(c(2)-OBN-Gruppe)-4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 11
Abbildung 11. Synthese von Azepane Naturprodukt. Synthese von (-) - Balanol (15) aus der Ring-Erweiterung des (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) als wichtigen Schritt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Equation
Eintrag Substrat Nucleophil Solventa, b Zeit (h) Verhältnis (5/6)c Ausbeuted (%)
ein Aziridine (1) NaN-3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN-3 1,4-Dioxan 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CsF CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3CN 12.0 Komplex -
e Aziridine (1) NaI CH3CN 12.0 Komplex -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12.0 60/40 90
Ich Aziridine (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1,4-Dioxan 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14.0 35/65 87
l Aziridine (1) Phenol CH3CN 15.0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13.0 48/52 76
n Aziridine (1a) NaN-3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 diente als Lösungsmittel für die Herstellung von 2-(4-Tosyloxybutyl) Aziridine. [b] Tosylation erfolgte bei 0 bis 25 ° C.
[c] Von 1H NMR bestimmt. [d] Kombinierte Ertrag von 5 und 6. [e] Untrennbare Mischung aus 5n und 6n von Isomeren Aziridin- 1a.
[f] alle Reaktionen wurden bei 25 ° C mit Ausnahme der Einträge b und j (110 ° C) durchgeführt. [g] Konzentration ist 0,1 M

Tabelle 1. Ausgewählte Beispiele der Aziridine ring Erweiterung. Die Bildung und Ring-Erweiterung 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate 4 mit verschiedenen nukleophile11.

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Discussion

Piperidin und Azepane sind zwei am häufigsten vorkommenden Azaheterocycles in viele lebensrettende Medikamente und Antibiotika, einschließlich der verschiedenen biologisch aktiven Naturprodukte16. Um Zugriff auf Enantiopure-Piperidin (5) und Azepane (6) mit unterschiedlichen Substituenten, wir Develped eine effiziente synthetische Methode durch die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate von Entiopure 2-(4-hydroxybutyl) Aziridne gefolgt von Ei nukleophilen Angriff auf die Brücke oder den Brückenkopf Kohlenstoff. Azoniabicyclic Mittelstufe bereitete sich leicht durch Auflösen entsprechenden 2-(4-Tosyloxybutyl) Aziridine in Acetonitril. Die Wichtigkeit dieses Protokolls ist, wie effizient wir ab Aziridine mit ordnungsgemäßen Substitution an der gewünschten Position in reinen Isomeren Formen vorbereiten können. Unter Verwendung dieses Protokolls, konnten wir 2 vorbereiten-Cyano-(5f), 2-Acetoxymethylpiperidine (5 h) und 3-Hydroxyazepane (6j) als repräsentative Beispiele in optisch reinen Formen.

Die analytischen Daten für alle gemeldeten Verbindungen erwiesen sich in guter Übereinstimmung mit der Literatur Werte, was bedeutet, dass nukleophilen Ring Öffnungen von Azoniabicycle (4) stereospezifischen unter Beibehaltung sind (Weg ich) und Umkehrung ( Pfad-Ii) der Konfigurationen.

Nach der Entwicklung einer Methode zur Umwandlung des Aziridine und Piperidin und Azepane Ringsystem, war die größte Herausforderung dieses Protokolls für die Synthese von wenigen natürlichen Produkte zu nutzen. Auf diese Weise haben wir Fagomine als ein repräsentatives Beispiel für Piperidin Naturprodukt und Balanol als ein Azepane Naturprodukt ausgewählt. Wir fanden, dass die Synthese der natürlichen Fagomine Requirs E-Konfiguration vinylic Aziridine zu starten, das war schwer zu synthetisieren von Wittig Reaktion unter Verwendung der instabilen 3-Carbon-Ylide, aber wir waren Ziel Vorläufer mit synthetisieren leicht modifiziert mit besseren Selektivität11.

Dieser Ring-Erweiterung Protokoll über 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan wurde weiter für die Synthese von Naturstoffen mit Piperidin und Azepane genutzt. Basierend auf den beobachteten Regioselectivity von Acetat und Nitril nukleophile 2 Acetoxy und 2-Cyanomethylmethylpiperidine Ring gezeigt, wir vorbereitet, 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptanes aus richtig eingerichteten Alkohole 7 und 10 deren nachträgliche Ring-Erweiterung gab substituierte Piperidin 8 und 11 mit allen gewünschten Konfigurationen, jeweils. Globale Deprotection Ring aufgedehnt Produkt 8 und 11 gewährt D-Fagomine (9) und Febrifugine Analog (12) in sehr guten Ausbeuten. Ebenso haben wir ein anderes ab Aziridinyl Alkohol 13, unterzog sich die Ring-Erweiterung unter ähnlichen Reaktion Zustand mit Hydroxid Nucleophil, 3-Azido-4-Hydroxyazepane 14 zu geben und zu den Azepane Kern umgebaut Balanol (15). Insbesondere ist diese synthetischen Methode für 3-Hydroxyazepane-Kern präsentiert in der Struktur des Balanol mehr effizient als zwei bisher bekannten Methoden15.

Die vorliegende Strategie für den Ring-Ausbau der Aziridine über die Bildung von Azoniabicyclic zwischen gilt für die Synthese verschiedener chiralen Piperidin und Azepane Ringsystem in gewissem Sinne sehr selektiv. In Zukunft kann es zu verschiedenen komplexe natürliche und unnatürliche Produkten auf hocheffiziente Weise synthetisieren angepasst werden.

Zusammenfassend haben wir 1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate aus 2-(4-Hydroxybutyl) Aziridine deren nachträgliche Regio und Stereospecfic Ring-Erweiterung durch nukleophile substituierte Piperidines und Azepanes produziert. Diese operativ einfache Ring-Expansionsstrategie ermöglichte uns, die oberflächlich zu entwickeln, Stereoselective und abweichende Synthese von Piperidines und Azepanes mit verschiedenen Substituenten mit Naturprodukten wie Fagomine, Febrifugine Analog- und balanol auf höchst effiziente Weise.

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Disclosures

Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Acknowledgments

Diese Arbeit wurde unterstützt durch die National Research Foundation of Korea (NRF-2012M3A7B4049645 und Hufgetrappel Forschungsfonds (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

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References

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Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles
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