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Chemistry

Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Se generan iones aziridinium bicíclica como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, que fue utilizada para la preparación de piperidinas substituidos y azepanes través de regio y estereoespecífica anillo de expansión con diferentes nucleófilos. Este protocolo muy eficiente nos permitió preparar diversas azaheterocycles como productos naturales como la fagomina, análogo de la febrifugine y balanol.

Abstract

Aziridinium bicíclica iones fueron generados por la eliminación de un grupo apropiado dejando mediante ataque nucleofílico interna por átomo de nitrógeno en el anillo del aziridine. La utilidad de iones aziridinium bicíclica, específicamente 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano y 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato resaltada en las aperturas del anillo aziridine nucleófilo con el lanzamiento de la tensión del anillo para dar el correspondiente azaheterocycles ampliado anillo de pirrolidina y piperidina Azepan con diversos sustituyentes en el anillo de manera regio y estereoespecífica. Adjunto, Divulgamos un método simple y conveniente para la preparación del tosilato de heptano estable 1-AZABICICLO [4.1.0] seguido por la abertura mediante un ataque nucleofílico en el carbono cabeza de puente o en el puente del anillo selectivo producir piperidina y Azepan anillos, respectivamente. Esta estrategia sintética nos permitió preparar productos naturales biológicamente activos que contienen piperidina y Azepan motivo incluyendo fagomina, sedamina, alosedamina y balanol de manera altamente eficiente.

Introduction

Entre tres membered compuestos cíclicos, aziridine cuenta con similar energía de tensión de anillo ciclopropano y oxirano a compuestos acíclicos y cíclicos nitrogenados varios via1,2,3la abertura del anillo. Sin embargo, las características y la reactividad del aziridine dependen el sustituto de nitrógeno del anillo. Aziridine con un grupo electrón-retirando en el nitrógeno del anillo4, se llama "aziridine activada", que se activa reacciona con el nucleófilo entrante sin ningún reactivo activador adicional. Por el contrario, "no activado aziridine" con electrón-donar sustituyente en el nitrógeno es muy estable e inerte a los nucleófilos, a menos que se activa como un ión aziridinium como Iun (Figura 1a)5, 6 , 7. la apertura del anillo de un aziridine desactivado depende de diversos factores como los sustituyentes en el carbono C2 y C3 del aziridine, el electrófilo para activar el anillo aziridine y el nucleófilo entrante. El aislamiento y la caracterización de un ion de aziridinium no es posible debido a su alta reactividad hacia la reacción de la anillo-abertura por nucleófilos, pero su formación y sus características se observaron espectroscópico con un anión no nucleofílica contador 5 , 8 , 9 , 10. el regio - y estereoselectiva reacción de apertura de aziridinium ion por un nucleófilo adecuado rinde nitrogenados acíclicas valiosas moléculas de (P y Pii)5, 6,7,8,9,10.

Del mismo modo, un ion de aziridinium bicíclica (b) posiblemente se genera a través de la eliminación del grupo dejando por el ataque nucleofílico del nitrógeno del anillo del aziridine de manera intramolecular (Figura 1b). Entonces, este intermedio sufre dilatación de anillo con el nucleófilo entrante a través de la liberación de tensión del anillo. La formación y estabilidad del ion aziridinium bicíclica dependen de muchos factores tales como los sustitutos, el tamaño del anillo y solvente medio9. La regio y estereoselectividad de la expansión de anillo de aziridine es un aspecto fundamental de su utilidad sintética, que depende de la naturaleza de los sustituyentes en el sustrato partido y las características del nucleófilo aplicada.

En nuestros estudios anteriores, hemos conseguido para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate b (n = 1) cuya expansión de anillo posterior dio lugar a la formación de una pirrolidina y una piperidina (Piii y Piv, n = 1, figura 1)8. Como parte de nuestro estudio continua en la química de ion aziridinium bicíclica, describe aquí la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate b (n = 2) como un ejemplo representativo. Esto fue preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine y su anillo de expansión se trigged por un nucleófilo costear valioso piperidina y Azepan (P y Pii, n = 2, figura 1) con diversos sustituyentes en el anillo11. La expansión de anillo de carbonil aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) dio lugar a la síntesis asimétrica de substituido azaheterocycles aplicables a construir biológicamente moléculas activas con piperidina y Azepan esqueleto. Este protocolo sintético se ha aplicado para varios compuestos que van desde simple 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine h 5 y 3-hydroxyazepane 6j a moléculas más complejas como natural productos como fagomina (9), análogo de la febrifugine (12) y balanol (15) en formas ópticamente puro11.

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Protocol

1. síntesis de (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)

  1. Síntesis de 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Añadir 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1,0 equiv), 140 μl de trietilamina (Et3N, 1,0 mmol, equivalente 2,2) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo cuello dos secados al horno 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno (N2).
    2. Añadir diclorometano anhidro (CH2Cl2, 5 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
    3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 º C con agua con hielo y removemos la mezcla durante 5 minutos.
    4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (164 mg, 0,50 mmol, equivalente 1.10) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
    5. Caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente (RT) y agitar durante 30 minutos.
    6. Vigilar la reacción utilizando una cromatografía en capa fina (TLC) mediante hexanes: etilo acetato (EtOAc) (1:1 v/v, retención factor Rf = 0.55) como un eluyente.
    7. Después de la consumición completa a partir de alcohol 1, apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL). Extracto de la mezcla heterogénea con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) por 10 min y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
    8. Purifique el producto crudo con flash columna cromatografía liberador con hexanes: EtOAc (2:1 a 1:2 v/v) para producir 165 mg (0,44 mmol, 96% de rendimiento) de 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) como un líquido viscoso.
  2. Síntesis de (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
    1. Transferencia de 5 mg de recién preparado 2 en un tubo NMR y añadir acetonitrilo d3 (CD3CN, 300 μL).
    2. Mantener la solución anterior a temperatura ambiente por 24 h para alcanzar la conversión completa a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4.
    3. Controlar la conversión de 2 a 4 por espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) en el CD3CN en diferentes puntos temporales (10 min, 1, 5, 7 y 24 h).

2. general procedimiento para la ampliación de 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato

  1. Utilizar medidas 1.1.1 a 1.1.7 para la preparación de tosilato correspondiente 2.
  2. Añadir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  3. Añadir anhidro CH3CN (4,0 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  4. Añadir el nucleófilo correspondiente (1,37 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y revuelva durante 8-15 h.
  5. Apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  6. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (19:1 al 7:3 v/v) a puro anillo expandido productos.
    Nota: Todos los compuestos fueron sintetizados usando sobre procedimiento excepto 6j (entrada j, tabla 1).
    PRECAUCIÓN: Seca CH3CN se prepara por destilación de hidruro de calcio (CaH2) bajo atmósfera de N2 . Cianuro de sodio es tóxico entre las sustancias más venenosas conocidas y se utiliza bajo campana química con protección de seguridad adecuada. Amortiguamiento de NaCN se realizó con solución de permanganato de potasio (KMnO4).

3. síntesis de la (S) -1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-3-ol (6j)

  1. Transferencia 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0.27 mmol, 1,0 equiv) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno 25 mL equipado con condensador de reflujo.
  2. Añadir 1, 4-dioxano (4 mL) al matraz de reacción con jeringa.
  3. Agregar 0,4 mL de 2,0 M solución de hidróxido de sodio (NaOH, 0.80 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y el calor a reflujo para h 2,0.
  4. Apagar la mezcla de reacción con agua (4 mL), extracto con CH2Cl2 (4 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  5. Purifique el producto crudo con liberador de cromatografía de columna con hexanes: EtOAc (2:1 a 1:1 (v/v)) (Rf = 0.60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) para permitirse el lujo de 46 mg de (S) -1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% de rendimiento).

4. síntesis de [(2R,3R,4R)-3, 4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Feniletilo) Piperidin-2-Yl] metilo acetato (8):

  1. Transferencia (3R4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 mmol, 1,0 equiv), 180 μl de Et3N (1.27 mmol, equivalente 2,5) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de dos-cuello de secado al horno 25 mL bajo atmósfera de N2 .
  2. Añadir anhidro CH2Cl2 (4 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 ° C y agitar durante 5 minutos.
  4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (200 mg, 0.61 mmol, equivalente 1,20) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
  5. Caliente la mezcla de reacción RT y agitar durante 30 minutos.
  6. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC utilizando hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) como un eluyente.
  7. Después de que el consumo total de alcohol 7, apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto de CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2tan4 y concentrado en vacuo utilizando un evaporador rotatorio.
  8. Transferir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  9. Añadir anhidro CH3CN (4 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  10. Añadir 125 mg de acetato de sodio (NaOAc, 1.53 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y agitar durante 12 h.
  11. Apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  12. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (9:1 4:1 v/v) pagar 8 compuesto puro (200 mg, 83% de rendimiento).

5. síntesis de (3R4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-4-Ol (14):

  1. Transferencia (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, equivalente 2,5) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo cuello dos secados al horno 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno.
  2. Añadir anhidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 ° C y agitar durante 5 minutos.
  4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (359 mg, 1.10 mmol, equivalente 1.10) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
  5. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC utilizando hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40) como un eluyente.
  6. Después del consumo completo de a partir de alcohol 13, apagar la mezcla de reacción con agua (10 mL), extracto de CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío mediante un rotavapor.
  7. Añadir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  8. Añadir anhidro CH3CN (8 mL, 0,12 M) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  9. Añadir 214 mg de NaOAc (mmol 3.30, 3.30 equiv) a la mezcla de reacción y agitar durante 12 h.
  10. Apagar la mezcla de reacción con agua (10 mL), extracto con CH2Cl2 (15 mL x 3 veces), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  11. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (9:1 4:1 v/v) para permitirse el lujo de compuesto puro 14 (133 mg, 51% de rendimiento).

6. Caracterización de todos los productos

  1. Caracterizar los nuevos compuestos por 1H, 13C NMR espectroscopia y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS).

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Representative Results

La reacción de 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 con p- toluenesulfonic anhídrido y trietilamina en CH2Cl2 a temperatura ambiente para h 1,0 rindió el correspondiente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 en 96% rendimiento de11. 1 Espectro de RMN de H (400 MHz) del compuesto 2 CD3CN en diferentes intervalos de tiempo muestra la conversión de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 a 1-AZABICICLO [4.1.0] heptano tosilato 4. Entre todos por campo cambiado picos, un pico distintivo cuarteto en 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) para protón terciario de Feniletilo grupo fue cambiado de puesto a 4,11 ppm (J = 6,9 Hz) por la formación del ion del amonio de cuaternario (figura 2).

El intermediacy de 1-AZABICICLO [4.1.0] heptano tosilato 4 de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 fue confirmada además por la formación de productos azidated, 2 azidomethylpiperidine 5a y 6ade la 3-azidoazepane, con azida de sodio (NaN3) CH3CN, mientras que una simple reducción producto 2-butylaziridine 3 fue obtenida de la reacción del mismo sustrato inicial con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) en tetrahidrofurano (THF) ( Figura 3).

El 1H y 13C NMR espectros del anillo ampliado producto 5a y 6a se representan en la figura 5, figura 6, figura 7 y figura 8, respectivamente. Un pico de cuarteto distingue a 4,07 ppm con una constante de acoplamiento de 6,7 Hz en el espectro de 1H RMN del compuesto 5a corresponde al protón C-H de grupo Feniletilo en nitrógeno. Cuarteto similar a 3,81 ppm con una constante de acoplamiento de 6,8 Hz se observó para el compuesto 6a. Los cambios espectrales NMR similares se observaron para todos los demás compuestos (tabla 1). Los datos de caracterización detallada de 5a, 6a, 5f, 5 h y 6j se informan como sigue:

Compuesto 5a: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0.6, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (m, 5 H), 7.43-7.17 4.07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 12,7, 5,1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82 2,66 (m, 2 H), 2.44 2.30 (m, 1 H), 1,68 1,44 (m, 4 H), 1.44-1.31 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C RMN (CD3CN, 101 MHz): δ 144.8, 129.1, 128.5, 127,7, 59.0, 56.1, 50,6, 44.6, 28.1, 25.4, 21.8, 21.2. HRMS-MALDI (m/z): importe anual calculado. para C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; encuentran 245.1766.

Compuesto 6a: Rf = 0,70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0.6, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (m, 5 H), 7.45-7.18 3.81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5,1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4,4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60 2,52 (m, 2 H), 2.05 1.97 (m, 1 H), 1,72-1.45 (m 5 H), 1.34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C RMN (CD3CN, 101 MHz): δ 145.5, 129.0m, 128.4 127.6, 64,5, 62,7, 56,9, 52.9, 33.5, 30.1, 22.7, 18.7. HRMS-MALDI (m/z): importe anual calculado. para C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; encuentran 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Feniletilo) piperidin-2-yl] acetonitrilo (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (m, 5 H) 7.42-7.20 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2.85 2.75 (m, 2 H), 2.45 2.37 (m, 1 H), 2,68 2,54 (m, 2 H), 1.42-1.31 (m, 1 H), 1.34, 1.71 1.44 (m, 5 H) (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C RMN (CD3CN, 101 MHz): δ 144.1, 129.2, 128.5, 127,9, 120.1, 59.3, 54.0, 44.3, 30.6, 26,1, 21.5, 21.2, 17.8. HRMS-MALDI (m/z): importe anual calculado. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; encuentran 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Feniletilo) piperidin-2-yl)] acetato de metilo (5h): Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0.55, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (m, 4 H), 7.41-7.26 7.25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4,8 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.3, 6,7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2.81-2.68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3,4 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.65-1.41 (m, 5H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C RMN (CD3CN, 101 MHz): δ 171.5, 145.2, 129.0m, 128.5, 127.6, 63.8, 59.4, 55.7, 45.3, 28.8, 26.3, 22.1, 21.1, 21.0. HRMS-MALDI (m/z): importe anual calculado. para C16H24NO2 [M + H]+ 262.1801; encuentran 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-3-ol (6j): Rf = 0.40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0.55, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (m, 4 H), 7.41-7,27 7,27-7.19 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13.5, 3,1 Hz, 1 H), 2.67 2.53 (m, 3 H) 1,72-1.43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C RMN (CD3CN, 101 MHz): δ 145,4, 129.0m, 128.6 127,7, 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37.9, 29.7, 21.7, 17.6. HRMS-MALDI (m/z): importe anual calculado. para C14H22NO [M + H]+ 220.1695; encuentran 220.1693.

La expansión de anillo de aziridine se ha observado con varios otros nucleófilos y los resultados se resumen en la tabla 1. Entre todos los nucleófilos, cianuro, thiocyanide y acetato prefirieron la formación selectiva de anillos de piperidina (tabla 1, entrada f, g, h), mientras la azida, nucleófilos hidróxido y Amina rindieron Azepan anillos (tabla 1, entrada a, j, k).

Las estructuras y su estereoquímica de compuestos principales originatd 5fy 5 h 6j (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridine más fueron confirmados por su conversión a conocido compuestos13,14,15 y descubrió que la expansión de anillo nucleofílica procede totalmente estereoespecífica manera. Ejemplos representativos son 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) y 3-hydroxyazepane (6j) en su (froms ópticamente puro Figura 4).

El protocolo presentado era aplicable para sintetizar azasugar natural D-fagomina (9) y su epimer 316. La reacción de óxido convenientemente funcionalizados alcohol 7 experimentó aziridine anillo expansión bajo similares condiciones de reacción permitirse fagomina protegida 8. La eliminación de todo el grupo de protección en el compuesto 8 produce D-fagomina (9) en 94% los rendimientos (figura 9)11.

De la misma manera, alcohol de bencilo protegida 10 trataron con p- toluenesulfonic anhídrido y Et3N, seguido de anillo nucleofílico con cianuro de sodio (NaCN), dando por resultado el anillo expandido cyanomethylpiperidine 11 en el 90% de rendimiento como un único isómero, que puede utilizarse como precursor sintético para febrifugine analógico (figura 10)17.

El anillo de expansión hacia Azepan también tuvo éxito a través de azoniabicycle preparado de alcohol 13 seguida de la reacción con la NaN3 para obtener el producto deseado 14, que fue utilizado para la base Azepan balanol (15) por bencílico one-pot deprotecton y azida reducción en hidrogenación catalítica (figura 11)11.

Figure 1
Figura 1 . Apertura del anillo de aziridinium ion. Productos de la abertura del anillo posible: (a) P y Pii de monocíclicos aziridinium ion (una); (b) Piii y Piv de iones aziridinium bicíclica (b). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2 . Generación de bicíclicos aziridinium ion. 1 Cambios espectrales de RMN de H (400 MHz) por la conversión de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4 CD3CN en diferentes intervalos de tiempo como 10 min, 1, 5, 7 y 24 h11. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3 . Anillo de expansión del aziridine. La formación de 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptano tosilato 4 y su reacción de expansión de anillo con NaN3. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4 . Productos piperidinas y azepanes. Productos de expansión de anillo representativo (5a, 6a, 5f, 5 h y 6j) por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5. 1 Espectro de RMN de H de 5a. Cambios químicos e integraciones relativa de protones característicos aparecen11. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 6
Figura 6. 13 C NMR espectro de 5a. Desplazamientos químicos de carbones característicos aparecen11. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7. 1 Espectro de RMN de H de 6a. Cambios químicos e integraciones relativa de protones característicos aparecen11. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 8
Figura 8. 13 C NMR espectro de 6a. Desplazamientos químicos de carbones característicos aparecen11. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 9
Figura 9. Síntesis de fagomina. Síntesis de la fagomina (9) de la expansión de anillo de (3R4R) - 3, 4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 10
Figura 10. Síntesis de febrifugine. Síntesis de análogos de febrifugine (12) de la expansión de anillo de la (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 11
Figura 11. Síntesis del producto natural Azepan. Síntesis de (-) - balanol (15) de la expansión de anillo de (R) -1-[(S) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (R) (13) como un paso clave. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Equation
Entrada Sustrato Nucleófilo Disolventea, b Tiempo (h) Cociente (5/6)c Rendimientod (%)
un Aziridine (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN3 1, 4-dioxano 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CsF CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3CN 12.0 Complejo -
e Aziridine (1) NaI CH3CN 12.0 Complejo -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12.0 60/40 90
me Aziridine (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1, 4-dioxano 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14.0 35/65 87
l Aziridine (1) Fenol CH3CN 15.0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13.0 48/52 76
n Aziridine (1a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 fue utilizado como disolventes para la preparación de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation se realizó en el 0 a 25 ° C.
[c] Determinado por 1H NMR. [d] Rendimiento combinado de 5 y 6. [e] Mezcla inseparable de 5n y 6n del aziridine isomérica 1a.
[f] todas las reacciones se realizaron a 25 ° C excepto las entradas b y j (110 ° C). [g] Concentración es 0,1 M

Tabla 1. Ejemplos seleccionados de aziridine anillo expansión. La formación y expansión de anillo de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4 con diferentes nucleófilos11.

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Discussion

Piperidina y Azepan son dos azaheterocycles más abundantes en muchos salvavidas drogas y antibióticos incluyendo varios productos naturales biológicamente activos16. Para acceder a carbonil piperidina (5) y (6) Azepan con diversos sustituyentes, develped un eficiente método sintético a través de la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguida de regiospecific ataque nucleofílico en el carbono cabeza de puente o en el puente. Azoniabicyclic intermedio fácilmente se preparó disolviendo correspondiente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine en acetonitrilo. La criticidad del presente Protocolo es sobre la eficacia podemos preparar el aziridine partida con adecuada substitución en la posición deseada en forma isomérica puro. Mediante este protocolo, hemos sido capaces de preparar 2-cianocrilato (5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) y 3-hydroxyazepane (6j) como ejemplos representativos en forma ópticamente pura.

Los datos analíticos para todos los compuestos reportados fueron encontrados para ser buena de acuerdo con los valores de la literatura, lo que implica que las aperturas del anillo nucleofílico de azoniabicycle (4) son estereoespecífica con la retención (camino) y () inversión ruta ii) de las configuraciones.

Después de desarrollar un método para la conversión del aziridine sistema anillo piperidina y Azepan, el principal desafío fue utilizar el presente Protocolo para la síntesis de algunos productos naturales. De esta manera, hemos seleccionado como un ejemplo representativo del producto natural de piperidina y balanol como un producto natural Azepan fagomina. Encontramos que la síntesis de la fagomina natural requirs E-configuración de partida aziridine vinil, que era difícil de sintetizar por la reacción de Wittig usando ylide 3-carbono inestable, pero hemos sido capaces de sintetizar el precursor de destino utilizando ligeramente modificado procedimiento con mejor selectividad11.

Este protocolo de expansión de anillo via 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano adicional fue utilizado para la síntesis de productos naturales con piperidina y Azepan. En la regioselectividad observada por nucleófilos acetato y nitrilo hacia 2-acetoxy y 2-cyanomethylmethylpiperidine el anillo base, preparamos 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes de alcoholes correctamente decoradas 7 y 10 que expansión de anillo posterior dio piperidina sustituido 8 y 11 con configuraciones todo deseadas, respectivamente. Desprotección global de producto ampliada de anillo de 8 y 11 que ofrece D-fagomina (9) y análogo de febrifugine (12) en excelentes rendimientos. Asimismo, preparamos otro a partir de óxido alcohol 13, que experimentó el anillo de expansión bajo similares condiciones de reacción con nucleófilo del hidróxido para dar 3-azido-4-hydroxyazepane 14 y se convirtió en el núcleo de Azepan de balanol (15). Especialmente, este método sintético para base de 3-hydroxyazepane en la estructura del balanol es más eficiente que los dos métodos anteriormente conocidos15.

La presente estrategia para la expansión de anillo de aziridine mediante la formación de intermedios de azoniabicyclic es aplicable para la síntesis de varios piperidina quiral y sistema de anillo Azepan de forma altamente selectiva. En el futuro, puede ser adaptado para sintetizar varios productos naturales y no naturales complejos de manera altamente eficiente.

En Resumen, hemos preparado 1-AZABICICLO [4.1.0] heptano tosilato de 2-(4-hydroxybutyl) aziridine cuya posterior regio - y stereospecfic anillo-expansión por nucleófilos producido piperidinas substituidos y azepanes. Esta estrategia de expansión de anillo operacionalmente simple permitió desarrollar la facile estereoselectiva y síntesis divergentes de piperidinas y azepanes con varios sustituyentes incluyen productos naturales como fagomina, análogo de la febrifugine y balanol de manera altamente eficiente.

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Disclosures

Los autores no declaran a intereses financieros en competencia.

Acknowledgments

Este trabajo fue financiado por la nacional investigación Fundación de Corea (NRF-2012M3A7B4049645 y fondo de investigación de HUFS (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

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References

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Química número 138 los iones aziridinium bicíclica anillo de expansión estereoespecífica azaheterocycles Piperidinas Azepan
Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles
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