Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Beredning av stabil bicykliska Aziridinium joner och deras ringa-öppning för syntesen av Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicykliska aziridinium joner såsom 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat genererades från 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridin, som utnyttjades för beredning av substituerade piperidines och azepanes via regio- och stereospecific Ring-expansion med olika nukleofiler. Denna högeffektiva protokollet tillät oss att förbereda olika azaheterocycles inklusive naturliga produkter såsom fagomine, febrifugine analoga och balanol.

Abstract

Bicykliska aziridinium joner genererades av borttagning av en lämplig lämnar grupp genom interna nukleofil attack av kväveatom i aziridin ringen. Nyttan av bicykliska aziridinium joner, särskilt 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexan och 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat belysts i aziridin ring öppningarna av nukleofil med lanseringen av ring stammen till avkastning motsvarande Ring-utökade azaheterocycles såsom pyrrolidin, Piperidin och azepane med olika substituenter på ringen i regio- och stereospecific sätt. Häri, rapporterar vi en enkel och bekväm metod för beredning av den stabila 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylat följt av selektiv ring öppning via en nukleofil attack antingen vid bron eller vid brohuvud kol ge Piperidin och azepane ringar, respektive. Denna syntetiska strategi tillät oss att förbereda biologiskt aktiva naturprodukter som innehåller Piperidin och azepane motiv inklusive sedamine, allosedamine, fagomine och balanol på högeffektiva sätt.

Introduction

Bland tre membered cykliska föreningar har aziridin liknande ring deformationsenergi som cyclopropane och oxiran råd med olika kvävehaltiga cykliska och acykliska föreningar via ring öppning1,2,3. Egenskaper och Reaktiviteten hos aziridin beror dock på substituent ring kväve. Aziridin med en elektron-återkalla grupp på ringen kväve4, kallas ”aktiverade aziridin”, som aktiveras för att reagera med den inkommande nukleofil utan någon ytterligare aktiverande reagens. Å andra är ”icke-aktiverade aziridin” med elektron-donera substituent på kväve ganska stabil och inert till nukleofiler, såvida inte aktiveras en aziridinium ion som jagen (figur 1a)5, 6 , 7. ring öppnandet av en icke-aktiverade aziridin beror på olika faktorer såsom substituenterna på C2 och C3 kol av aziridin, elektrofil att aktivera aziridin ringen och den inkommande nukleofil. Isolering och karakterisering av en aziridinium ion är inte möjligt på grund av dess höga reaktivitet mot ringa-öppning reaktioner av nukleofiler, men dess bildande och egenskaper observerades spectroscopically med en icke-nukleofil counter anjon 5 , 8 , 9 , 10. den regio- och stereoselektiv ringa-öppning reaktioner av aziridinium ion av en lämplig nukleofil ger kväve-innehållande acykliska värdefulla molekyler (Pjag och Pii)5, 6,7,8,9,10.

Likaså är en bicykliska aziridinium ion (Ib) möjligen genereras via borttagning av gruppen lämnar av nukleofil attack ring kväve av aziridin i intramolekylära mode (figur 1b). Denna mellanliggande genomgår sedan, ring-expansion med den inkommande nukleofil via lanseringen av ring stam. Bildning och stabilitet av bicykliska aziridinium ion är beroende av många faktorer såsom substituenterna, storleken på ringen, och lösningsmedel medium9. Den regio- och stereoselectivity av aziridin ring-expansionen är en avgörande aspekt av dess syntetiska utility, som beror på arten av substituenterna i Start substratet och kännetecknen av tillämpad nukleofil.

I vår tidiga studie, vi lyckades för att förbereda 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylat jagb (n = 1) vars efterföljande ring-utvidgning resulterade i bildandet av en pyrrolidin och en Piperidin (Piii och Piv, n = 1, figur 1)8. Som en del av vår fortsatta studie på bicykliska aziridinium ion kemi, beskriver vi häri bildandet av 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylat jagb (n = 2) som ett typexempel. Detta var beredd från 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridin och sin ring-expansion var utlöst av en nukleofil råd med värdefulla Piperidin och azepane (Pjag och Pii, n = 2, figur 1) med olika substituenter runt ringen11. Ring-expansionen av enantiopure aziridin 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulterade i asymmetrisk syntes av substituerade azaheterocycles som är tillämpliga på bygga biologiskt aktiva molekyler med Piperidin och azepane skelett. Denna syntetiska protokollet har tillämpats för olika föreningar allt från enkla 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h och 3-hydroxyazepane 6j till mer komplexa molekyler inklusive naturliga produkter såsom fagomine (9), febrifugine analog (12) och balanol (15) i optiskt rena former11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Sammanfattning av (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat (4)

  1. Syntesen av 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Lägga till 100 mg av 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL av trietylamin (Et3N, 1.0 mmol, 2,2 equiv), och en magnetisk stir-bar i en ugnstorkad 25 mL två-hals runda-botten kolv under (N2) kväveatmosfär.
    2. Lägg till vattenfri diklormetan (CH2Cl2, 5 mL) i reaktionskolven med lufttät spruta.
    3. Cool reaktionsblandningen vid 0 ° C med isbad och rör blandningen i 5 min.
    4. Lägga till p- toluenesulfonic bauxit (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) i reaktionsblandningen och rör för en annan 45 min.
    5. Värm reaktionsblandningen att rumstemperatur (RT) och rör om 30 minuter.
    6. Övervaka reaktionen med en tunnskiktskromatografi (TK) genom att använda hexanes: etylacetat (EtOAc) (1:1 v/v, bibehållande faktor Rf = 0,55) som en eluent.
    7. Efter fullständig konsumtion av börjar alkohol 1, släcka reaktionsblandningen med vatten (5 mL). Extrahera den heterogen blandningen med CH2Cl2 (3 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfritt natriumsulfat (Na2SO4) för 10 min och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
    8. Rena råa produkten med flash kolumn kromatografi eluering med hexanes: EtOAc (2:1 till 1:2 v/v) för att ha råd med 165 mg (0,44 mmol, 96% avkastning) av 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) som en trögflytande vätska.
  2. Syntesen av (R6) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat (4)
    1. Överför 5 mg av nylagade 2 i ett NMR-rör och tillsätt acetonitril-d3 (CD3KN, 300 µL).
    2. Hålla ovanstående lösning på RT för 24 h att uppnå fullständig omvandling till (R6) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat 4.
    3. Övervaka omvandlingen av 2 till 4 av kärnmagnetisk resonans (NMR) spektrum i CD3KN vid olika tidpunkter (10 min, 1, 5, 7 och 24 h).

2. allmänna förfarandet för utbyggnaden av 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat

  1. Använd steg 1.1.1 till 1.1.7 för beredning av motsvarande tosylat 2.
  2. Lägg till de ovanstående rå tosylat och magnetiska stir-bar i en ugnstorkad 25 mL kolv med rund botten.
  3. Lägga till vattenfri CH3KN (4,0 mL) reaktionskolven med lufttät spruta.
  4. Tillsätt den motsvarande nukleofil (1,37 mmol, 3.0 equiv) till reaktionsblandningen och rör för 8-15 h.
  5. Släcka reaktionsblandningen med vatten (5 mL), extrahera med CH2Cl2 (3 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  6. Rena råa produkten med kolonnkromatografi genom att använda hexanes: EtOAc (19:1 till 7:3 v/v) att råd med ren ring expanderat produkter.
    Obs: Alla föreningar var syntetiseras med ovanstående utom 6j (post j, tabell 1).
    Försiktighet: Torkade CH3CN förbereds genom att destillera det från kalciumhydrid (CaH2) under N2 atmosfär. Natriumcyanid är giftigt bland de mest giftiga substanser som är kända och det används under kemiska spiskåpa med ordentlig säkerhetsskydd. Snabbkylning av NaCN utfördes med kaliumpermanganatlösning (KMnO4).

3. Sammanfattning av (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. Överföra 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol, 1.0 equiv) och magnetiska stir-bar i en ugnstorkad 25 mL runda-botten kolv försedd med återloppskylare.
  2. Lägga till 1,4-dioxan (4 mL) reaktionskolven med spruta.
  3. Lägga till 0,4 mL 2,0 M natriumhydroxidlösning (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) i reaktionsblandningen och värme återloppskoka i 2.0 h.
  4. Släcka reaktionsblandningen med vatten (4 mL), extrahera med CH2Cl2 (4 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  5. Rena råa produkten med kolumn kromatografi eluering med hexanes: EtOAc (2:1 till 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) råd 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% avkastning).

4. Sammanfattning av [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] metylacetat (8):

  1. Överföring (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1.0 equiv), 180 µL av Et3N (1,27 mmol, 2,5 equiv), och en magnetisk stir-bar i en ugnstorkad 25 mL två-hals runda-botten kolven under N2 atmosfär.
  2. Lägga till vattenfri CH2Cl2 (4 mL) reaktionskolven med lufttät spruta.
  3. Cool reaktionsblandningen vid 0 ° C och rör i 5 min.
  4. Lägga till p- toluenesulfonic bauxit (200 mg, 0,61 mmol, 1.20 equiv) i reaktionsblandningen och rör för en annan 45 min.
  5. Värm reaktionsblandningen att RT och rör om 30 minuter.
  6. Övervaka reaktion av TLC använder hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) som en eluent.
  7. Efter fullständig konsumtion av alkohol 7, släcka reaktionsblandningen med vatten (5 mL), extrakt med CH2Cl2 (3 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  8. Överföra de ovan rå tosylat och magnetiska stir-bar i en ugnstorkad 25 mL kolv med rund botten.
  9. Lägga till vattenfri CH3KN (4 mL) reaktionskolven med lufttät spruta.
  10. Tillsätt 125 mg natriumacetat (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) till reaktionsblandningen och rör för 12 h.
  11. Släcka reaktionsblandningen med vatten (5 mL), extrahera med CH2Cl2 (3 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  12. Rena råa produkten med kolonnkromatografi med hjälp av hexanes: EtOAc (9:1 till 4:1 v/v) råd med ren förening 8 (200 mg, 83% avkastning).

5. Sammanfattning av (3R, 4R) -3-azid - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. Överföra (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv), 0,35 mL Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) och magnetiska stir-bar i en ugnstorkad 25 mL två-hals runda-botten kolv under kväveatmosfär.
  2. Lägga till vattenfri CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) reaktionskolven med lufttät spruta.
  3. Cool reaktionsblandningen vid 0 ° C och rör i 5 min.
  4. Lägga till p- toluenesulfonic bauxit (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) i reaktionsblandningen och rör för en annan 45 min.
  5. Övervaka reaktion av TLC använder hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) som en eluent.
  6. Efter fullständig konsumtion av startar alkohol 13, släcka reaktionsblandningen med vatten (10 mL), extrahera med CH2Cl2 (3 x 15 mL), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  7. Lägg till de ovanstående rå tosylat och magnetiska stir-bar i en ugnstorkad 25 mL kolv med rund botten.
  8. Lägga till vattenfri CH3KN (8 mL, 0,12 M) reaktionskolven med lufttät spruta.
  9. Lägga till 214 mg NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv) i reaktionsblandningen och rör för 12 h.
  10. Släcka reaktionsblandningen med vatten (10 mL), extrahera med CH2Cl2 (15 mL x 3 gånger), torka det kombinera organiska lagret över vattenfri Na2så4 och koncentrat i vakuum med en roterande indunstare.
  11. Rena råa produkten med kolonnkromatografi med hjälp av hexanes: EtOAc (9:1 till 4:1 v/v) råd med ren förening 14 (133 mg, 51% avkastning).

6. karakterisering av alla produkter

  1. Karakterisera alla de nya föreningarna av 1H, 13C NMR spektroskopi och högupplösande masspektrometri (HRMS).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Reaktionen av 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 med p- toluenesulfonic bauxit och trietylamin i CH2Cl2 vid rumstemperatur för 1,0 h gav den motsvarande 2 - avkastning (4-tosyloxybutyl) aziridin 2 i 96%11. 1 H NMR (400 MHz) spektrum av sammansatta 2 i CD3KN vid olika tidpunkter visar omvandlingen av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridin 2 -1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylat 4. Bland alla ner området skiftade toppar, en distinkt quartet peak på 2.34 ppm (J = 6,5 Hz) för tertiär proton av phenylethyl gruppen skiftades till vid 4.11 ppm (J = 6,9 Hz) av bildandet av de Kvartära ammonium ion (figur 2).

Intermediacy av 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylat 4 från 2-(4-tosyloxybutyl) aziridin 2 bekräftades ytterligare genom bildandet av azidated produkter, 2-azidomethylpiperidine 5a och 3-azidoazepane 6a, med Natriumazid (NaN3) CH3KN, medan en enkel minskning produkt 2-butylaziridine 3 erhölls från reaktionen av samma start underlaget med litium aluminium hydrid (LiAlH4) i tetrahydrofuran (THF) ( Figur 3).

På 1H och 13C NMR spectra ring utökat produkt 5a och 6a avbildas i figur 5, figur 6, figur 7 och figur 8, respektive. En Skilj quartet peak på 4,07 ppm med en koppling konstant 6,7 Hz i 1H NMR spectrumen av sammansatta 5a motsvarar C-H protonen i phenylethyl grupp på kväve. Liknande quartet på 3,81 ppm med en koppling konstant 6,8 Hz observerades för sammansatta 6a. Liknande NMR spektrala förändringar observerades för alla andra föreningar (tabell 1). De detaljerade karakterisering av 5a, 6a, 5f, 5 h och 6j uppgifterna enligt följande:

Sammansatta 5a: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,43-7.17 (m, 5 H), 4,07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 12,7, 5.1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, 2 H), 2,44-2,30 (m, 1 H), 1,68-1,44 (m, 4 H), 1,44-1,31 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3KN, 101 MHz): δ 144,8, 129,1, 128,5, 127,7, 59,0, 56,1, 50,6, 44,6, 28,1, 25,4, 21,8, 21,2. HRMS-MALDI (m/z): Beräknat årligt belopp. för C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Hittade 245.1766.

Sammansatta 6a: Rf = 0,70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = -3,2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.18 (m, 5 H), 3,81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4.4 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, 2 H), 2,05-1,97 (m, 1 H), 1,72-1,45 (m 5 H), 1.34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3KN, 101 MHz): δ 145,5, 129,0 128,4, 127,6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30,1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): Beräknat årligt belopp. för C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Hittade 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitril (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7,20 (m, 5 H), 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2 H), 2,68-2,54 (m, 2 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 1,71-1,44 (m, 5 H), 1,42-1,31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3KN, 101 MHz): δ 144,1, 129,2, 128,5, 127,9, 120,1, 59,3, 54,0, 44,3, 30,6, 26,1, 21,5, 21,2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): Beräknat årligt belopp. för C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; Hittade 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] metylacetat (5h): Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,26 (m, 4 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1,65-1,41 (m, 5H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3KN, 101 MHz): δ 171,5, 145,2 129,0, 128,5, 127,6, 63,8, 59,4, 55,7, 45,3, 28,8, 26,3, 22.1, 21,1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): Beräknat årligt belopp. för C16H24nr2 [M + H]+ 262.1801; Hittade 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D = 11,1-(c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,5, 3,1 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (m, 3 H), 1,72-1,43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3KN, 101 MHz): δ 145,4, 129,0 128,6, 127,7, 70,2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): Beräknat årligt belopp. för C14H22ingen [M + H]+ 220.1695; hittade 220.1693.

Aziridin-ring-expansionen har observerats med flera andra nukleofiler och resultaten sammanfattas i tabell 1. Bland alla nukleofiler, cyanid, thiocyanide och acetat föredrog selektiv bildandet av Piperidin ringar (tabell 1, post f, g, h), medan natriumazid, hydroxid och amine nukleofiler gav azepane ringar (tabell 1, post a, j, k).

Strukturer och deras stereokemi större föreningar 5f, 5 h och 6j originatd från (R2)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridin bekräftades ytterligare av deras omvandling till kända föreningar13,14,15 och vi fick reda på att nukleofil ring-expansionen fortsätter i helt stereospecific sätt. Representativt exempel 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) och 3-hydroxyazepane (6j) i deras optiskt ren froms ( (Se figur 4).

Presenterade protokollet var tillämpligt att syntetisera naturliga azasugar D-Fagomine (9) och dess 3-epimer16. Reaktionen av passande functionalized aziridinyl alkohol 7 genomgick aziridin ring-expansion liknande reaktion villkor råd med skyddade fagomine 8. Avlägsnande av alla skydda gruppen i sammansatta 8 producerar D-fagomine (9) i 94% avkastning (figur 9)11.

På samma sätt, bensyl skyddade alkohol 10 behandlades med p- toluenesulfonic bauxit och Et3N, följt av nukleofil ring öppning med Natriumcyanid (NaCN), vilket resulterar i ringen expanderade cyanomethylpiperidine 11 i 90% avkastning som en enda isomer, som kan användas som syntetiska prekursorer för febrifugine analog (figur 10)17.

Ring-expansionen mot azepane lyckades också via azoniabicycle beredd från alkohol 13 följt av reaktionen med NaN3 att ge den önskade produkten 14, som användes för azepane kärnan i balanol (15) av One-pot bensyl deprotecton och natriumazid minskning under katalytisk hydrogenering (figur 11)11.

Figure 1
Figur 1 . Ring öppnandet av aziridinium scenen Möjliga ring ingående produkter: (a) Pjag och Pii från monocykliska aziridinium ion (jagen); (b) Piii och Piv från bicykliska aziridinium joner (Ib). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 2
Figur 2 . Generation av bicykliska aziridinium scenen 1 H NMR (400 MHz) spektrala förändringar av omvandling av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridin 2 -1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat 4 i CD3CN i olika tidsintervall som 10 min, 1, 5, 7 och 24 h11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3 . Ring expansion av aziridin. Bildandet av 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptan tosylat 4 och dess ring-expansion reaktion med NaN3. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 4
Figur 4 . Produkter piperidines och azepanes. Representativa ring expansion produkter (5a, 6a, 5f, 5 h och 6j) Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 5
Figur 5. 1 H NMR spectrumen av 5a. Kemiska skiftar och relativa integrationer av karakteristiska protons visas11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 6
Figur 6. 13 C NMR spectrumen av 5a. Kemiska förskjutningarna av karakteristiska kolatomer visas11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 7
Figur 7. 1 H NMR spectrumen av 6a. Kemiska skiftar och relativa integrationer av karakteristiska protons visas11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 8
Figur 8. 13 C NMR spectrumen av 6a. Kemiska förskjutningarna av karakteristiska kolatomer visas11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 9
Figur 9. Syntes av fagomine. Syntes av fagomine (9) från ring-utbyggnaden av (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 10
Figur 10. Syntes av febrifugine. Syntes av febrifugine analog (12) från ring-utbyggnaden av (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 11
Figur 11. Syntes av azepane naturlig produkt. Syntesen av (-) - balanol (15) från ring-utbyggnaden av (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) som ett viktigt steg. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Equation
Inträde Substrat Nukleofil Lösningsmedela, b Tid (h) Baserat på (5/6)c Avkastningd (%)
en Aziridin (1) NaN3 CH3KN 9 41/59 94
b Aziridin (1) NaN3 1,4-dioxan 2.0 40/60 84
c Aziridin (1) CsF CH3KN 8.0 46/54 79
d Aziridin (1) n-Bu4NBr CH3KN 12,0 Komplex -
e Aziridin (1) NaI CH3KN 12,0 Komplex -
f Aziridin (1) NaCN CH3KN 8.0 92/08 92
g Aziridin (1) NaSCN CH3KN 11,0 91/09 93
h Aziridin (1) NaOAc CH3KN 12,0 60/40 90
Jag Aziridin (1) Viktoria CH3KN 11,0 58/42 93
Jansson Aziridin (1) NaOH 1,4-dioxan 2.0 15/85 93
Karlsson Aziridin (1) BnNH2 CH3KN 14,0 35/65 87
l Aziridin (1) Fenol CH3KN 15,0 47/53 56
m Aziridin (1) NaOBz CH3KN 13,0 48/52 76
n Aziridin (1a) NaN3 CH3KN 9,5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 användes som lösningsmedel för beredning av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridin. [b] Tosylation utfördes vid 0 till 25 ° C.
[c] Bestäms av 1H NMR. [d] Kombinerade avkastningen av 5 och 6. [e] Oskiljaktiga blandning av 5n och 6n från isomera aziridin 1a.
[f] alla reaktioner framfördes på 25 ° C utom poster b och j (110 ° C). [g] Koncentrationen är 0,1 M

Tabell 1. Valda exempel på aziridin ring expansion. Bildning och ring-expansion av 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat 4 med olika nukleofiler11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Piperidin och azepane är två mest förekommande azaheterocycles i många livräddande läkemedel och antibiotika inklusive olika biologiskt aktiva naturprodukter16. För att komma åt både enantiopure Piperidin (5) och azepane (6) med olika substituenter, vi develped en effektiv syntetisk metod genom bildandet av 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylat från entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne följt av regiospecific nukleofil attack antingen vid bron eller vid brohuvud kolet. Azoniabicyclic mellanliggande förbereddes enkelt genom upplösning motsvarande 2-(4-tosyloxybutyl) aziridin i acetonitril. Kriticitet av detta protokoll är hur effektivt vi kan förbereda den Start aziridin med ordentlig substitution på önskad position i rena isomera former. Användning av detta protokoll, kunde vi förbereda 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) och 3-hydroxyazepane (6j) som representativa exempel i optiskt rena former.

Analysdata för alla rapporterade föreningar befanns vara i bra avtal med litteratur värden, vilket innebär att nukleofil ring öppningar från azoniabicycle (4) är stereospecific med lagring (sökvägen jag) och inversion ( sökvägen ii) konfigurationer.

Efter att utveckla en metod för omvandling av aziridin till Piperidin och azepane ringasystemet, var den största utmaningen att utnyttja detta protokoll för syntesen av några naturliga produkter. På detta sätt har vi valt fagomine som ett representativt exempel på Piperidin naturprodukt och balanol som en naturprodukt som azepane. Vi fann att syntesen av naturliga fagomine requirs E-konfiguration för att starta med aziridin, vilket var svårt att syntetisera genom Wittig reaktion med instabila 3-kol ylide, men vi kunde syntetisera den målet föregångare med modifierats något förfarande med bättre selektivitet11.

Denna ring-expansion protokollet via 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan utnyttjades ytterligare för syntesen av naturliga produkter som bär Piperidin och azepane. Baserat på den observerade regioselectivity visas av acetat och nitril nukleofiler mot 2-acetoxy och 2-cyanomethylmethylpiperidine ring, vi förberett 1-azoniabicyclo [4.1.0] HEPTANER från ordentligt inredda alkoholer 7 och 10 vars efterföljande ring-expansion gav substituerade Piperidin 8 och 11 med alla önskade konfigurationer, respektive. Globala deprotection ring-utökade produkt 8 och 11 ges D-fagomine (9) och febrifugine analog (12) i utmärkt avkastning. Likaså förberett vi en annan startar aziridinyl alkohol 13, som genomgick ring-expansionen liknande reaktion villkor med natriumhydroxid nukleofil att ge 3-azid-4-hydroxyazepane 14 och omvandlades till azepane kärna balanol (15). Speciellt, är syntetiska metoden för 3-hydroxyazepane core presenteras i strukturera av balanol mer effektiv än två tidigare kända metoder15.

Den nuvarande strategin för ring-utbyggnad av aziridin via bildandet av azoniabicyclic mellanliggande är tillämplig för syntes av olika kiral Piperidin och azepane ringasystemet på ett mycket selektivt sätt. I framtiden kan det anpassas att syntetisera olika komplexa naturliga och onaturliga produkter på mycket effektivt sätt.

Sammanfattningsvis har vi förberett 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylat från 2-(4-hydroxybutyl) aziridin vars efterföljande regio- och stereospecfic ring-utvidgning av nukleofiler producerade substituerade piperidines och azepanes. Detta operativt enkel ring-expansionsstrategi aktiverat oss att utveckla den lättköpt, stereoselektiv och divergerande syntesen av piperidines och azepanes med olika substituenter inklusive naturliga produkter såsom fagomine, febrifugine analoga och balanol mycket effektivt sätt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna förklarar inget konkurrerande finansiella intressen.

Acknowledgments

Detta arbete stöds av National Research Foundation Koreas (NRF-2012M3A7B4049645 och HUFS forskningsfond (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Kemi fråga 138 bicykliska aziridinium joner ring-expansion stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
Beredning av stabil bicykliska Aziridinium joner och deras ringa-öppning för syntesen av Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter