Summary
2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] から生成された 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発など二環性 aziridinium イオン置換多官能ピペリジン、レジオ ・立体特異的で azepanes の準備のため利用したアジリジンさまざまな求核剤とリング拡張。この非常に効率的なプロトコルでは、fagomine、febrifugine アナログ balanol など自然の製品を含む多様な azaheterocycles を準備することができました。
Abstract
二環性 aziridinium イオンはアジリジン環の窒素原子によって内部の求核攻撃により適切な去るグループの除去によって生成されました。二環性 aziridinium イオン、特に 1 azoniabicyclo [3.1.0] ヘキサンとアジリジン リングの開口部に対応する生成する環のひずみのリリースで求核剤で強調表示された 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発のユーティリティリング拡大ピロリジン、ピペリジン、レジオ ・立体特異的にリングに様々 な置換基を持つ azepane など azaheterocycles。症例ピペリジンと azepane を生成する選択的環橋またはブリッジヘッドの炭素に求核攻撃によって開く続いて安定 1-アザビシクロ [4.1.0] ヘプタン開発の準備のための簡単で便利な方法リング、それぞれ。この合成の戦略では、非常に効率的な方法で sedamine、allosedamine、fagomine、balanol を含むピペリジンと azepane のモチーフを含む生物活性天然物を準備することができました。
Introduction
3 員環の環状化合物、アジリジン シクロ プロパンと様々 な含窒素環状および鎖状化合物1,2,3を開環を余裕のオキシランと同様リングひずみエネルギーを持っています。ただし、特性とアジリジンの反応がリング窒素の置換基に依存します。アジリジン リング窒素4、電子グループで任意の追加の活性化試薬なし着信求核剤と反応する活性化「活性アジリジン」と呼びます。その一方で、窒素に置換基の電子供与と「アジリジンの非活性化」は非常に安定して、求核剤に不活性私、 (図 1 a)5,と aziridinium イオンとしてアクティブ化しない限り、6,7します。 非アクティブ アジリジンの開環アジリジン、アジリジン リングと着信の求核剤をアクティブに求電子剤の C2 と C3 の炭素に置換基などさまざまな要因によって異なります。分離・ aziridinium イオンの同定は、求核試薬による開環反応の方の高い反応のため不可能ですが、その形成と特性が非求核カウンターの陰イオンの分光学的観察されました。5,8,9,10. 位置および立体選択的適切な求核剤によるイオンの aziridinium の開環反応をもたらす窒素含有非環式貴重な分子 (Pは私とPii)5、 6,7,8,9,10。
同様に、二環性 aziridinium イオン (私b)、おそらく残してグループの取り外しでリング分子内ファッション (図 1 b) のアジリジンの窒素の求核攻撃によって生成されます。その後、この中間体環のひずみのリリースを介して着信求核剤でリング拡張を経る。形成と二環性 aziridinium イオンの安定性置換基、リング、及び溶媒中9のサイズなどの多くの要因に依存しています。レジオ ・ アジリジン環拡大の立体選択性は初期基板の置換基の性質と応用求核剤の特性に依存した、合成ユーティリティの極めて重要な側面です。
初期の研究では、1 azoniabicyclo の準備に成功した [3.1.0]hexane 開発私b (n = 1)、ピロリジン、ピペリジンの形成につながったその後リング拡張 (Piiiとiv Pn= 1、図 1)8。二環性 aziridinium イオン化学に関する私たちの継続的研究の一環として述べる本 1 azoniabicyclo の形成 [4.1.0]heptane 開発私b (n = 2) 代表的な例として。これが準備された 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) からアジリジンとそのリング拡張された貴重なピペリジンと azepane 余裕を求核剤でおり (Pは私とPii、n = 2、図 1) と様々 なリング11基。リング拡大体アジリジン 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) 生物学的構築に適用される置換 azaheterocycles の不斉合成の結果ピペリジン及び azepane スケルトンとアクティブな分子。この合成のプロトコルは、自然を含むより複雑な分子を単純な 2 cyanomethylpiperidine 5 f, 2 acetyloxymethylpiperidine 5 hと 3 hydroxyazepane 6 jに至る様々 な化合物の適用されています。fagomine (9)、febrifugine アナログ (12) 光学的に純粋なフォーム11balanol (15) などの製品。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. (6R) の合成-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発 (4)
- 4-(R) の合成-[1-(R)-1-フェニルエチル) aziridin-2-イル] ブチル 4 methylbenzenesulfonate (2)
- 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 ミリ モル、1.0 当量)、トリエチルアミンの 140 μ L の 100 mg を追加 (Et3N、1.0 ミリ モル、2.2 当量) と 25 mL のオーブン乾燥 2 首丸底フラスコに磁気攪拌棒窒素 (N2) 雰囲気。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水ジクロロ メタン (CH2Cl2, 5 mL) を追加します。
- 氷浴を使用して 0 の ° C で反応混合物を冷却し、5 分間混合物をかき混ぜます。
- P- トルエンスルホン酸 (164 mg、0.50 モル、1.10 当量) を反応混合物に加え、別の 45 分間かき混ぜます。
- 部屋の温度 (RT) に反応混合物を温めるし、30 分間かき混ぜます。
- ヘキサン: 酢酸エチル (エチル) を用いた薄層クロマトグラフィー (TLC) を使用して反応を監視 (1:1 v/v、保持係数 Rf = 0.55) 溶離液として。
- アルコール1開始の完全な消費の後、反応混合物を水 (5 mL) を癒します。(3 x 15 mL) CH2Cl2異種混合物を抽出し、結合された有機層を硫酸ナトリウム無水以上乾燥させて (Na2SO4) 10 分と集中で真空ロータリーエバポレーターを使用しての。
- フラッシュ列クロマトグラフィーの溶出ヘキサン: エチル (1:2 v/v 2:1) での 4-(R) 165 mg (0.44 ミリ モル、96% の利回り) を支払うことで粗製品を浄化-[1-(R)-1-フェニルエチル) aziridin-2-イル] ブチル 4-methylbenzenesulfonate (Rf= 0.55、ヘキサン: エチル (1:1 v/v)) 粘性液体として。
- (6R) の合成-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発 (4)
- 作りたて2 NMR チューブ内の 5 mg を転送し、アセトニ トリル-d3 (CD3CN、300 μ L) を追加します。
- 常温 24 h (6R) に完全な変換を達成するために上記のソリューションを保持-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発4。
- CD3CN (10 分、1、5、7、24 h) の異なる時点での核磁気共鳴 (NMR) スペクトルによる4に2の変換を監視します。
1 Azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発の拡大のための一般手順
- 1.1.1 に 1.1.7 の手順を使用して、対応する開発2の準備のため。
- 上記の原油開発と磁気の攪拌棒をオーブン乾燥 25 mL の丸底フラスコに追加します。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水 CH3CN (4.0 mL) を追加します。
- 反応混合物に対応する求核剤 (1.37 モル、3.0 当量) を追加し、8-15 時間かき混ぜます。
- 反応混合物を水 (5 mL) を消す、CH2Cl2 (3 x 15 mL) を抽出し、だから無水 Na2結合された有機層を乾燥集中して4 に真空ロータリーエバポレーターを使用しています。
- 純粋なリング拡張製品を買う余裕をヘキサン: エチル (19:1 7:3 v/v) を使用して、カラム ・ クロマトグラフィと粗製品を浄化します。
注: 上記手順6 j (テーブルの 1エントリ j) 以外を使用してすべての化合物を合成しました。
注意: 乾燥 CH3CN は N2雰囲気下における水素化カルシウム (CaH2) から蒸留によって準備されます。シアン化ナトリウムは毒性が知られている最も有毒な物質の中で、それは適切な安全保護化学発煙のフードの下で使用されます。に対しての焼入れは、過マンガン酸カリウム (KMnO4) ソリューションを行った。
3. 合成 (S)-1-[(R)-1-フェニルエチル] azepan-3-オール (6 j)
- 転送 4-(R)-[1-(R)-1-フェニルエチル) aziridin-2-イル] ブチル 4-methylbenzenesulfonate (100 mg、0.27 ミリ モル、1.0 当量) と還流冷却器装備オーブン乾燥 25 mL 丸底フラスコに磁気攪拌棒。
- 注射器を使用して反応フラスコに 1, 4-ジオキサン (4 mL) を追加します。
- 反応混合物、2.0 h の逆流する熱に 2.0 M 水酸化ナトリウム溶液 (水酸化ナトリウム、0.80 モル、3.0 当量) 0.4 mL を追加します。
- 反応混合物を水 (4 mL) を消す、CH2Cl2 (4 x 15 mL) を抽出し、だから無水 Na2結合された有機層を乾燥集中して4 に真空ロータリーエバポレーターを使用しています。
- カラム ヘキサン: エチル (1:1 (v/v) 2:1) でクロマトグラフィーの溶出と粗製品を浄化 (Rf = 0.60、ヘキサン: エチル (1:1 (v/v)) (S)-1 の 46 mg を買う余裕-[(R)-1-フェニルエチル] azepan-3-オール (0.21 ミリ モル、79% の利回り)。
4. 合成 [(2R,3R,4R)-3, 4-ビス (ベンジルオキシ)-1-(S)-1-フェニルエチル) Piperidin-2-イル] メチル酢酸 (8)。
- 伝達 (3R, 4R) - 3, 4 - ビス (ベンジルオキシ)-4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg、0.51 ミリ モル、1.0 当量)、Et の 180 μ L3N (1.27 ミリ モル, 2.5 当量) とに磁気攪拌棒、2 首丸底フラスコを 25 mL のオーブン乾燥、N2雰囲気下で。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水 CH2Cl2 (4 mL) を追加します。
- 0 ° C で反応混合物を冷却し、5 分間かき混ぜます。
- P- トルエンスルホン酸 (200 mg、1.20 当量 0.61 mmol) を反応混合物に追加し、別の 45 分間かき混ぜます。
- RT に反応混合物を温かくし、30 分間かき混ぜます。
- ヘキサン: エチル tlc 法による反応の進行状況を監視 (7:3 v/v、Rf = 0.60) 溶離液として。
- CH2Cl2 (3 x 15 mL) エキスはだから無水 Na2以上、結合された有機層を乾燥アルコール7の完全な消費は、反応混合物を水 (5 mL) を消す後、4と濃厚真空ロータリーエバポレーターを使用しています。
- 上記の原油開発と磁気の攪拌棒をオーブン乾燥 25 mL の丸底フラスコに転送します。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水 CH3CN (4 mL) を追加します。
- 反応混合物を酢酸ナトリウム (NaOAc、1.53 モル、3.0 当量) の 125 mg を追加して 12 時間かき混ぜます。
- 反応混合物を水 (5 mL) を消す、CH2Cl2 (3 x 15 mL) を抽出し、だから無水 Na2結合された有機層を乾燥集中して4 に真空ロータリーエバポレーターを使用しています。
- ヘキサンを使用してカラム ・ クロマトグラフィと粗製品を浄化: エチル (9:1 4:1 v/v) (200 mg, 83% の利回り) 純粋な化合物の 8 を買う余裕。
5. 合成 (3R, 4R)-3-アジドフェニル - 1-[(R)-1-フェニルエチル] azepan-4-オール (14)。
- 転送 (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg、1.0 ミリ モル、1.0 当量)、Et の 0.35 mL3N (2.50 モル, 2.5 当量) と 25 mL のオーブン乾燥 2 首丸底フラスコに磁気攪拌棒窒素雰囲気。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水 CH2Cl2 (8 mL、0.12 M) を追加します。
- 0 ° C で反応混合物を冷却し、5 分間かき混ぜます。
- P- トルエンスルホン酸 (359 mg, 1.10 ミリ モル、1.10 当量) を反応混合物に加え、別の 45 分間かき混ぜます。
- ヘキサンを使用して TLC による反応の進行状況を監視: エチル (1:1 v/v、Rf = 0.40) 溶離液として。
- アルコール13を開始の完全な消費の後の反応混合物を水 (10 mL) を消す、CH2Cl2 (3 x 15 mL) を抽出、だから無水 Na2結合された有機層を乾燥4と集中真空中でロータリーエバポレーターを使用しています。
- 上記の原油開発と磁気の攪拌棒をオーブン乾燥 25 mL の丸底フラスコに追加します。
- 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水 CH3CN (8 mL、0.12 M) を追加します。
- 反応混合物を NaOAc (3.30 モル、3.30 当量) の 214 mg を追加して 12 時間かき混ぜます。
- 反応混合物を水 (10 mL) を消す、CH2Cl2 (15 mL x 3 回) を抽出し、だから無水 Na2結合された有機層を乾燥集中して4 に真空ロータリーエバポレーターを使用しています。
- ヘキサンを使用してカラム ・ クロマトグラフィと粗製品を浄化: エチル (9:1 4:1 v/v) 純粋な化合物14 (133 mg、51% の利回り) を買う余裕。
6. すべての物のキャラクタリゼーション
- 1H、 13C の NMR 分光法と高分解能質量分析法 (HRMS) によるすべての新しい化合物を特徴づけます。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
反応 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p- トルエンスルホン酸と CH2Cl2 1.0 h 室温でのトリエチルアミンをもたらした、(4-tosyloxybutyl) アジリジン2 96% に対応する 2-11が得られます。1CD3異なる時間間隔で CN の化合物2の H NMR (400 MHz) スペクトルは、2-(4-tosyloxybutyl) の変換を示していますアジリジン2 1-アザビシクロ [4.1.0] ヘプタン開発4.下のフィールドにすべての間で移った 2.34 ppm で特徴的なカルテットのピークのピーク (J = 6.5 Hz) フェニルエチルの第三紀のプロトンのグループへの移った 4.11 ppm で (J = 6.9 Hz) 第四級アンモニウム イオン (図 2) の形成によって。
実験 1-アザビシクロ [4.1.0] ヘプタン開発4 2-(4-tosyloxybutyl) からのアジリジン2さらにによって確認された azidated 製品、2 azidomethylpiperidine 5 a 3 azidoazepane 6 aの形成とCH3CN、単純な削減製品 2 butylaziridine 3は、テトラヒドロ フラン (THF) (の水素化アルミニウム リチウム (LiAlH4) と同じ出発物質の反応から得られた中にアジ化ナトリウム (南3)図 3)。
1H と13C NMR スペクトルの拡張リング製品5 aと6 aは、それぞれ図 5図 6図 7 図 8で描かれています。化合物5 aの1H-NMR スペクトル内 6.7 Hz のカップリングの定数と 4.07 ppm で区別カルテット ピークはフェニルエチル グループが窒素の存在の C-h プロトンに対応します。6.8 Hz のカップリング定数で 3.81 ppm で似たようなカルテットは、化合物6 aの観察されました。すべての他の化合物 (表 1) のような NMR スペクトルの変化を認めた.5 a、 6 a、 5 階、 5 h 6 jの詳細な特性解析データは、次のとおり報告します。
化合物5 a: Rf = 0.50 (ヘキサン/酢酸エチル 9:1 v/v)。[Α]20D = +64.3 (c = CHCl30.6)。1H NMR (400 MHz、CD3CN) δ 7.43 7.17 (m, 5 H) 4.07 (q、 J = 6.7 Hz、1 H)、3.55 (dd、 J = 12.7、5.1 Hz、1 H)、3.47 (dd、 J = 12.7、6.8 Hz、1 H)、2.82 2.66 (m, 2 H) 2.44 2.30 (m, 1 H)、1.68 1.44 (m, 4 H)、1.44-1.31 (m, 2 H) 1.34 (d、 J= 6.7 Hz、3 H)。13C NMR (CD3CN、101 MHz): δ 144.8、129.1, 128.5, 127.7、59.0、56.1、50.6、44.6、28.1、25.4、21.8, 21.2。HRMS MALDI (m/z): calcd。C14H21N4 [M + H]+ 245.1760;245.1766 を発見しました。
化合物の6 a: Rf = 0.70 (ヘキサン/酢酸エチル 9:1 v/v)。[Α]20D =-3.2 (c = CHCl30.6)。1H NMR (400 MHz、CD3CN) δ 7.45 7.18 (m, 5 H)、3.81 (q、 J = 6.8 Hz、1 H) 3.49、(tt、 J = 8.0 5.1 Hz、1 H) 2.89、(dd、 J 13.9、4.4 Hz、1 H =)、2.64 (dd、 J 、13.9 7.7 Hz、1 H =)、2.60-2.52 (m, 2 H) 2.05 1.97 (m, 1 H)、1.72 1.45 (m、5 H)、1.34 (d、 J = 6.8 Hz、3 H)。13C NMR (CD3CN、101 MHz): δ 145.5、129.0, 128.4, 127.6、64.5、62.7、56.9、52.9、33.5、30.1、22.7, 18.7。HRMS MALDI (m/z): calcd。C14H21N4 [M + H]+ 245.1760;245.1764 を発見しました。
2-[(R)-1-(R)-1-フェニルエチル) piperidin-2-イル] アセトニ トリル (5 階): Rf = 0.85 (ヘキサン/酢酸エチル 19:1 v/v)。[Α]20D = +35.3 (c = CHCl30.65)。1H NMR (400 MHz、CD3CN) δ 7.42 7.20 (m, 5 H)、3.89 (q、 J = 6.7 Hz、1 H)、2.85 2.75 (m, 2 H) 1.42-1.31 (m, 1 H)、1.34 1.71 1.44 (m, 5 H)、2.45 2.37 (m, 1 H) 2.68 2.54 (m, 2 H) (d、 J = 6.7 Hz、3 H)。13C NMR (CD3CN、101 MHz): δ 144.1、1,292, 128.5, 127.9、周波数は 120.1、59.3、54.0、44.3、30.6、26.1、21.5、21.2, 17.8。HRMS MALDI (m/z): calcd。C15H21N2 [M + H]+ 229.1699;229.1694 を発見しました。
[(R)-1-(R)-1-フェニルエチル) piperidin-2-イル)]酢酸メチル (5 h): Rf = 0.50 (ヘキサン/酢酸エチル 3:7 v/v)。[Α]20D = +75.8 (c = 0.55 CHCl3)。1H NMR (400 MHz、CD3CN) δ 7.41 7.26 (m, 4 H)、7.25 7.17 (m, 1 H)、4.29 (dd、 J = 11.3、4.8 Hz、1 H)、4.16 (dd、 J = 11.3、6.7 Hz、1 H)、4.05 (q、 J = 6.8 Hz、1 H)、2.81-2.68 (m, 2 H) 2.40 (ddd、 J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz、1 H) 1.97、(s, 3 H) 1.65 1.41 (m, 5 H)、1.39-1.29 (m, 1 H) 1.32 (d、 J = 6.8 Hz、3 H)。13C NMR (CD3CN、101 MHz): δ 171.5, 145.2、129.0、128.5、127.6、63.8、59.4、55.7、45.3、28.8、26.3、22.1、21.1、21.0。HRMS MALDI (m/z): calcd。C16H242 [M + H]+ 262.1801;262.1800 を発見しました。
(S)-1-[(R)-1-フェニルエチル] azepan-3-オール (6 j):Rf = 0.40 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 v/v)。[Α]20D =-11.1 (c = 0.55 CHCl3)。1H NMR (400 MHz、CD3CN) δ 7.41 7.27 (m, 4 H) 7.27 7.19 (m, 1 H) 3.80 (q、 J = 6.8 Hz、1 H)、3.67-3.56 (m, 1 H)、2.71 (dd、 J = 13.5、3.1 Hz、1 H)、2.67 2.53 (m, 3 H) 1.72-1.43 (m, 6 H)、1.35 (d、 J = 6.8 Hz、3 H)。13C NMR (CD3CN、101 MHz): δ 145.4、129.0, 128.6, 127.7、70.2、64.4、57.1、53.1、37.9、29.7、21.7, 17.6。HRMS MALDI (m/z): calcd。C14H22なし [M + H]+ 220.1695;220.1693 を発見しました。
アジリジン環拡張はいくつかの他の求核試薬と観察され、結果を表 1にまとめました。すべて求核試薬の中でシアン、thiocyanide、酢酸好ましいピペリジン リング (テーブルの 1エントリの f、g、h) の選択形成中アジ化、水酸化物とアミンの求核試薬をもたらした azepane リング (表 1エントリ a、j、k)。
構造体は、その立体構造 (2R) から主要な化合物5 階、 5 h 6 j originatd-2-(4-hydroxybutyl) 1 [(1R)-(1-phenylethyl)] アジリジンはさらに知られている彼らの変換によって確認されました。化合物13,14,15と判明求リング拡張に、完全に立体特異的方法に分かれます。代表的な例としては、2-azidomethyl - (5 a), 3-azidoazopane (6 a)、2 - シアノメチル-(5 階)、2 acetyloxymethylpiperidine (5 h) と 3 hydroxyazepane (6 j) をその光学純度 froms (図 4)。
提案するプロトコルは自然 azasugar D Fagomine (9) とその 3 エピマー16合成に適用されます。適当に官能 aziridinyl アルコール7の反応を受けた保護された fagomine 8を買う余裕と同様の反応条件下でアジリジン環拡大。化合物8のすべての保護基の除去は、94% の利回り (図 9)11D fagomine (9) を生成します。
同じ方法で保護されてベンジル アルコール10 p- トルエンスルホン酸と Et と扱われた3N、シアン化ナトリウム (に対して) で開く求リング続いてリングの拡大 cyanomethylpiperidine 11単一の異性体として 90% の収率で使える合成前駆体として febrifugine アナログ (図 10)17。
Azepane に向かってリング拡張も成功を介してazoniabicycle balanol (15) の azepane コアで使用されていた製品14に、屈するアルコール13ナン3反応に続いてから調製しました。ワンポット ベンジル触媒的水素化 (図 11)11deprotecton とアジの削減。
図 1.Aziridinium の開環シアンイオン製品を開可能な環: (a) のPは私およびPii単環 aziridinium イオン (私を);(b) PiiiとPiv二環性 aziridinium イオン (私b) から。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2.二環性 aziridinium の生成イオン1H NMR (400 MHz) 2 - の変換によってスペクトルの変化 (4-tosyloxybutyl) アジリジン2 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発4 CD310 分としてさまざまな時間間隔で CN で、1、5、7、24 h11。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3.アジリジンの拡大をリングします。1 - azoniabicyclo-[4.1.0] ヘプタン開発4とナン3環拡大反応の形成。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4.多官能ピペリジンおよび azepanes 製品。代表的なリング拡張製品 (5 a、 6 a、 5 階、 5 h 6 j)この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5。15 a の H-NMR スペクトル。化学シフトし、特徴的なプロトンの相対的な統合に11が表示されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 6。135 a の C NMR スペクトル。特徴的な炭素の化学シフト11をのとおりです。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 7。16 a の H-NMR スペクトル。化学シフトし、特徴的なプロトンの相対的な統合に11が表示されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 8。136 a の C NMR スペクトル。特徴的な炭素の化学シフト11をのとおりです。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 9。Fagomine の合成Fagomine (9) (3R, 4R) のリング拡張からの合成 - 3, 4 - ビス (ベンジルオキシ)-4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7)。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 10。Febrifugine の合成。(S)-4-(ベンジルオキシ)-4 - リング拡張から febrifugine アナログ (12) の合成 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10)。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 11。Azepane 天然物の合成。合成 (-) - balanol (15) (R)-1 のリング拡大-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) 重要なステップとして。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
 |
||||||
| エントリ | 基板 | 求核剤 | 溶剤a、b | 時間 (h) | 比 (5/6)c | 収量d (%) |
| 、 | アジリジン (1) | ナン3 | CH3CN | 9 | 41/59 | 94 |
| b | アジリジン (1) | ナン3 | 1, 4-ジオキサン | 2.0 | 40/60 | 84 |
| c | アジリジン (1) | CsF | CH3CN | 8.0 | 46/54 | 79 |
| d | アジリジン (1) | n-Bu4NBr | CH3CN | 12.0 | 複雑な | - |
| e | アジリジン (1) | ナイ | CH3CN | 12.0 | 複雑な | - |
| f | アジリジン (1) | に対して | CH3CN | 8.0 | 92/08 | 92 |
| g | アジリジン (1) | NaSCN | CH3CN | 11.0 | 91/09 | 93 |
| h | アジリジン (1) | NaOAc | CH3CN | 12.0 | 60/40 | 90 |
| 私 | アジリジン (1) | NaOMe | CH3CN | 11.0 | 58/42 | 93 |
| j | アジリジン (1) | 水酸化ナトリウム | 1, 4-ジオキサン | 2.0 | 15/85 | 93 |
| k | アジリジン (1) | BnNH2 | CH3CN | 14.0 | 35/65 | 87 |
| l | アジリジン (1) | フェノール | CH3CN | 15.0 | 47/53 | 56 |
| m | アジリジン (1) | NaOBz | CH3CN | 13.0 | 48/52 | 76 |
| n | アジリジン (1 a) | ナン3 | CH3CN | 9.5 | 40/60 | 91e |
| [を]CH2Cl2は、2-(4-tosyloxybutyl) の準備のため溶剤として使用されたアジリジン。[b]Tosylation が 0 に 25 ° C で行われました。 | ||||||
| [c]1H NMR によって決定されました。[d]5と6の組み合わせが得られます。[e]5nと6n異性体アジリジン1 aからの不可分の混合物。 | ||||||
| [f]すべての反応は、エントリ b と j (110 ° C) を除く 25 ° C で行われました。[g]濃度が 0.1 M です。 | ||||||
テーブル 1。アジリジンの選択例リング拡張。形成とリング-1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発4さまざまな求核剤11の拡大。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
ピペリジン azepane は、多くの命を救う薬や抗生物質様々 な生理活性天然物16を含む 2 つの最も豊富な azaheterocycles。ピペリジン体 (5) と多様な置換基を持つ azepane (6) の両方にアクセスするために我々 entiopure 2-(4-hydroxybutyl) から 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発の形成を通じて効率的な合成法の開発aziridne 橋またはブリッジヘッド炭素位置特異的求核攻撃が続きます。Azoniabicyclic 中間は簡単に対応する 2-(4-tosyloxybutyl) に溶解してアセトニ トリル中でアジリジン。議定書の重要性は、どのように効率的に我々 は純粋な異性の目的の位置に適切な置換を開始アジリジンを準備することです。このプロトコルを使用して、2 を準備することができました-シアノ - (5 階)、2 acetoxymethylpiperidine (5 h) および 3 hydroxyazepane (6 j) を光学的に純粋な形態の代表的な例として。
Azoniabicycle (4) から求核リングの開口部が保持で立体特異的であることを意味する文献値とよく一致するすべての報告された化合物の分析データが見つかりました (パス私) と反転 (パス ii)構成。
アジリジンのピペリジン及び azepane リング システムへの変換法を開発した後いくつかの天然物の合成のための議定書を活用する主な課題ことでした。このように、ピペリジン自然製品と azepane の自然製品として balanol の代表的な例として fagomine を選択しました。我々 は発見した天然 fagomine 必要だってEの合成-デスクトップのビニール アジリジンを開始の構成、不安定な 3 炭素イリドを用いたウィッティヒ反応により合成することが難しかったが、使用してターゲット前駆体を合成することができました良い選択性11の手順をわずかに変更。
1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタンを介してこのリング拡張プロトコルはさらにベアリング ピペリジンおよび azepane 天然物の合成に利用されました。我々 は適切に装飾されたアルコール7および10から 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタンを準備 2-アセトキシと 2 cyanomethylmethylpiperidine リングに向かって酢酸とニトリル求核試薬によって示されている観測位置の選択に基づき、そのその後リング拡張はそれぞれ置換ピペリジン8必要なすべての構成を持つ11を与えた。D fagomine (9) と優れた収率で febrifugine アナログ (12) リング拡大製品8 、 11の世界的な脱保護が与えられます。同様に、我々 は別の aziridinyl アルコール13、3 アジドフェニル-4 hydroxyazepane 14を与える水酸化物を求核剤と似たような反応条件下でリング拡大を受け、azepane の中核に変換されたを開始準備balanol (15)。特に、3 hydroxyazepane コアの balanol の構造の提示のこの合成法は 2 つの既知方法15よりもっと効率的です。
Azoniabicyclic 中間の形成によるアジリジンの環拡大のため現在の戦略は、高選択的方法でキラル ピペリジンなどの azepane リング システムの合成に適用されます。将来的に、それは非常に効率的な方法で様々 な複雑な自然・不自然な製品を合成する合わせることができます。
要約すると、我々 は 1-アザビシクロ [4.1.0] ヘプタン開発 2-(4-ヒドロキシブチルメタクリ) から用意アジリジン後続レジオ ・ stereospecfic リング-拡大が求核剤で置換多官能ピペリジンと azepanes を生産します。この操作は簡単リング拡大戦略 fagomine、febrifugine アナログ、balanol などの天然物を含む様々 な置換基を持つ私たちは、安易な開発する、立体選択的、多官能ピペリジンと azepanes の合成を有効に非常に効率的な方法。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
著者は競合する金銭的な利益を宣言しません。
Acknowledgments
この仕事に支えられ、韓国国立中央研究財団 (NRF 2012M3A7B4049645 と韓国外国語大研究基金 (2018 年)。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
- Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
