Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Utarbeidelse av stabile bisyklisk Aziridinium ioner og deres Ring-åpning for syntese av Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bisyklisk aziridinium ioner som 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate ble generert fra 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, som ble benyttet for utarbeidelse av substituerte piperidines og azepanes via regio- og stereospecific Ring-utvidelse med ulike nucleophiles. Denne svært effektive protokollen tillatt oss å forberede ulike azaheterocycles inkludert naturlige produkter som fagomine, febrifugine analog og balanol.

Abstract

Bisyklisk aziridinium ioner ble generert av fjerning av en passende forlate gruppen gjennom intern nukleofil angrep av nitrogen atom i aziridine ringen. Verktøyet bisyklisk aziridinium ioner, spesielt 1-azoniabicyclo [3.1.0] Heksan og 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate markert i aziridine ringen åpningene ved nucleophile med utgivelsen av ringen belastningen til tilsvarende Ring-utvidet azaheterocycles som pyrrolidine, piperidine og azepane med ulike substituents på ringen i regio- og stereospecific måte. Her rapporterer vi en enkel og praktisk metode for utarbeidelse av stabil 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate etterfulgt av selektiv ring åpne via et nukleofil angrep på broen eller på brohodeserveren karbon til piperidine og azepane ringer, henholdsvis. Dette syntetiske strategi tillot oss å forberede biologisk aktive naturlige produkter som inneholder piperidine og azepane motiv inkludert sedamine, allosedamine, fagomine og balanol i svært effektiv måte.

Introduction

Blant tre medlemmer syklisk forbindelser har aziridine lignende ring belastning energi som cyclopropane og oxirane råd til ulike nitrogen-inneholdende syklisk og den asykliske forbindelser via ring åpne1,2,3. Imidlertid avhenger egenskaper og reaktivitet av aziridine av substituent av ring nitrogen. Aziridine med et uttak av elektron gruppe på ringen nitrogen4, kalles "aktivert aziridine", som aktiveres for å reagere med den innkommende nucleophile uten noen ekstra aktivering reagens. På den annen side, er "ingen-aktivert aziridine" med elektron-donere substituent på nitrogen ganske stabil og inaktivt overfor nucleophiles, med mindre den blir aktivert som et aziridinium ion som jegen (figur 1a)5, 6 , 7. ring åpningen av en ingen-aktivert aziridine avhenger av ulike faktorer som substituents i C2 og C3 carbon av aziridine, electrophile å aktivere aziridine ringen og den innkommende nucleophile. Isolering og karakterisering av en aziridinium ion er ikke mulig på grunn av sin høye reaktivitet mot ring-åpning reaksjon av nucleophiles, men dens dannelsen og egenskaper ble observert tyske med en ikke-nukleofil counter anion 5 , 8 , 9 , 10. den regio- og stereoselektiv ring-åpning reaksjonen av aziridinium ion av en egnet nucleophile gir nitrogen-inneholdende den asykliske verdifulle molekyler (Pjeg og Pii)5, 6,7,8,9,10.

En bisyklisk aziridinium ion (jegb) genereres, muligens via fjerning av forlate gruppen av nukleofil ring nitrogen av aziridine i intramolekylære mote (figur 1b). Deretter gjennomgår denne mellomliggende ring-utvidelse med den innkommende nucleophile via utgivelsen av ringen belastning. Dannelsen og stabiliteten av bisyklisk aziridinium ion er avhengig av mange faktorer som substituents, størrelsen på ringen, og løsemiddel middels9. Den regio- og stereoselectivity av aziridine ring-utvidelsen er et sentralt punkt i sin syntetiske verktøyet, som avhenger av typen substituents i Start underlaget og karakteristikkene av brukt nucleophile.

I vår tidlige studie, lyktes vi for å forberede 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate jegb (n = 1) som etterfølgende ring utvidelse resultert i dannelsen av en pyrrolidine og en piperidine (Piii og Piv, n = 1, figur 1)8. Som en del av vår pågående undersøkelse på bisyklisk aziridinium ion kjemi, beskriver vi her dannelsen av 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate jegb (n = 2) som et representativt eksempel. Dette var forberedt fra 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine og ring-utbredelsen var trigged av en nucleophile råd til verdifulle piperidine og azepane (Pjeg og Pii, n = 2, figur 1) med diverse substituents rundt ringen11. Ring-utvidelsen av enantiopure aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulterte i asymmetriske syntesen av substituerte azaheterocycles som kan brukes til å bygge biologisk aktive molekyler med piperidine og azepane skjelett. Denne syntetiske protokollen er brukt for ulike forbindelser som spenner fra enkle 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h og 3-hydroxyazepane 6j mer komplekse molekyler inkludert naturlig produkter som fagomine (9), febrifugine analog (12) og balanol (15) i optisk ren former11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. syntese av (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate (4)

  1. Syntese av 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Legge til 100 mg av 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL av triethylamine (Et3N, 1.0 mmol, 2.2 equiv), og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL to-hals runde bunn kolbe under nitrogen (N2) atmosfære.
    2. Legge til vannfri diklormetan (lm2Cl2, 5 mL) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
    3. Cool reaksjonsblandingen ved 0 ° C med isbadet og rør blandingen i 5 min.
    4. Legge til p- toluenesulfonic anhydride (164 mg, 0,50 mmol, 1,10 equiv) reaksjonsblandingen og rør for en annen 45 min.
    5. Varme reaksjonsblandingen til romtemperatur (RT) og røre i 30 min.
    6. Overvåke reaksjonen bruker et tynt lag kromatografi (TLC) ved hjelp av hexanes: ethyl acetate (EtOAc) (1:1 v/v, oppbevaring faktor Rf = 0,55) som en eluent.
    7. Etter fullført starter alkohol 1, slukke reaksjonsblandingen med vann (5 mL). Ekstra heterogen blanding med lm2Cl2 (3 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri natrium sulfat (Na2SO4) for 10 min og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
    8. Rense råolje produktet med flash kolonne kromatografi eluting med hexanes: EtOAc (2:1 til 1:2 v/v) råd til 165 mg (0.44 mmol, 96% avkastning) 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) som en tyktflytende væske.
  2. Syntese (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate (4)
    1. Overføre 5 mg nylagde 2 i en NMR rør og legge til acetonitrile-d3 (CD-ROM3CN, 300 µL).
    2. Holde ovenstående løsning på RT 24 h å oppnå komplett konvertering til (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4.
    3. Overvåke konvertering av 2 til 4 av kjernefysiske magnetisk resonans (NRM) spektrum i CD3CN på ulike tidspunkt (10 min, 1, 5, 7 og 24 h).

2. generelle prosedyre for utvidelse av 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate

  1. Bruk trinnene 1.1.1 å 1.1.7 for utarbeidelse av tilsvarende tosylate 2.
  2. Legge til ovennevnte olje tosylate, og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL runde bunn kolbe.
  3. Legge til vannfri CH3CN (4.0 mL) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
  4. Legge til den tilsvarende nucleophile (1.37 mmol, 3.0 equiv) reaksjonsblandingen og rør i 8-15 h.
  5. Slukke reaksjonsblandingen med vann (5 mL), ekstra med lm2Cl2 (3 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  6. Rense råolje produktet med kolonnen kromatografi ved hjelp av hexanes: EtOAc (19:1 til 7:3 v/v) råd til ren ringe utvidet produkter.
    Merk: Alle forbindelser ble syntetisert bruker over prosedyren unntatt 6j (oppføring j, tabell 1).
    Forsiktig: Tørket CH3CN er utarbeidet av destillasjon det fra kalsium hydrid (CaH2) under N2 atmosfære. Natrium cyanide er giftig blant de mest giftige stoffene kjent, og det brukes på kjemiske avtrekksvifte med riktig sikkerhet beskyttelse. Slukke av NaCN ble utført med kaliumpermanganat (KMnO4) løsning.

3. syntese av (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. Overføre 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol, 1.0 equiv) og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL runde bunn kolbe utstyrt med reflux kondensator.
  2. Legge til 1,4-dioxane (4 mL) reaksjon kolbe med sprøyte.
  3. Legg til 0,4 mL 2.0 M natriumhydroksid løsning (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) reaksjonsblandingen og varme til reflux 2.0 h.
  4. Slukke reaksjonsblandingen med vann (4 mL), ekstra med lm2Cl2 (4 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  5. Rense råolje produktet med kolonnen kromatografi eluting med hexanes: EtOAc (2:1 til 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) råd til 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% avkastning).

4. syntese av [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] Methyl Acetate (8):

  1. Overføring (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1.0 equiv), 180 µL av Et3N (1.27 mmol, 2,5 equiv) og en magnetic røre-bar i en ovnen-tørket 25 mL to-hals runde bunn kolbe under N2 atmosfære.
  2. Legge til vannfri lm2Cl2 (4 mL) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
  3. Cool reaksjonsblandingen ved 0 ° C og rør i 5 minutter.
  4. Legge til p- toluenesulfonic anhydride (200 mg, 0,61 mmol, 1,20 equiv) reaksjonsblandingen og rør for en annen 45 min.
  5. Varme reaksjonsblandingen å RT og røre i 30 min.
  6. Overvåke fremdriften av reaksjon av TLC bruker hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) som en eluent.
  7. Etter fullført forbruk av alkohol 7, slukke reaksjonsblandingen med vann (5 mL), pakke med lm2Cl2 (3 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  8. Overføre den over grov tosylate og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL runde bunn kolbe.
  9. Legge til vannfri CH3CN (4 mL) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
  10. Legge til 125 mg av natrium acetate (NaOAc, 1,53 mmol, 3.0 equiv) reaksjonsblandingen og rør i 12 h.
  11. Slukke reaksjonsblandingen med vann (5 mL), ekstra med lm2Cl2 (3 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  12. Rense råolje produktet med kolonnen kromatografi ved hjelp av hexanes: EtOAc (9:1 til 4:1 v/v) råd til ren sammensatte 8 (200 mg, 83% avkastning).

5. syntese (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. Overføre (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv) 0,35 mL av Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL to-hals runde bunn kolbe under nitrogen atmosfære.
  2. Legge til vannfri lm2Cl2 (8 mL, 0,12 M) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
  3. Cool reaksjonsblandingen ved 0 ° C og rør i 5 minutter.
  4. Legge til p- toluenesulfonic anhydride (359 mg, 1,10 mmol, 1,10 equiv) reaksjonsblandingen og rør for en annen 45 min.
  5. Overvåke fremdriften av reaksjon av TLC bruker hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40) som en eluent.
  6. Etter fullført starter alkohol 13, slukke reaksjonsblandingen med vann (10 mL), ekstra med lm2Cl2 (3 x 15 mL), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  7. Legge til ovennevnte olje tosylate, og en magnetic røre-bar i en ovn-tørket 25 mL runde bunn kolbe.
  8. Legge til vannfri CH3CN (8 mL, 0,12 M) reaksjon kolbe bruker lufttett sprøyten.
  9. Legge til 214 mg NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv) reaksjonsblandingen og rør i 12 h.
  10. Slukke reaksjonsblandingen med vann (10 mL), ekstra med lm2Cl2 (15 mL x 3 ganger), tørr kombinert organisk laget over vannfri Na2så4 og konsentrere i vacuo bruker en roterende fordamperen.
  11. Rense råolje produktet med kolonnen kromatografi ved hjelp av hexanes: EtOAc (9:1 til 4:1 v/v) råd til ren sammensatte 14 (133 mg, 51% avkastning).

6. karakterisering av alle produkter

  1. Karakterisere alle nye forbindelser av 1H, 13C NMR spektroskopi og høy oppløsning massespektrometri (HRMS).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Reaksjonen av 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p- toluenesulfonic anhydride og triethylamine i lm2Cl2 ved romtemperatur for 1.0 h gitt den tilsvarende 2 - gi (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 i 96%11. 1 H-NMR (400 MHz) spektrum av sammensatte 2 i CD3CN på ulike tidsintervaller viser konvertering av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 til 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4. Blant alle ned feltet flyttet topper, en særegen quartet peak på 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) for tertiær proton av phenylethyl gruppen ble flyttet til på 4.11 ppm (J = 6,9 Hz) ved dannelsen av kvartær ammonium ion (figur 2).

Intermediacy av 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 fra 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 ble ytterligere bekreftet av dannelsen av azidated produkter, 2-azidomethylpiperidine 5a og 3-azidoazepane 6a, med Natriumazid (NaN3) i CH3CN, mens en enkel reduksjon produkt 2-butylaziridine 3 ble innhentet fra reaksjonen fra samme Start underlaget med litium aluminium hydrid (LiAlH4) i tetrahydrofuran (THF) ( Figur 3).

1H og 13C NMR spekter av ringen utvidet produktet 5a og 6a er avbildet i figur 5, figur 6, figur 7 og Figur 8, henholdsvis. En skille quartet peak på 4.07 ppm med et koblingen konstant på 6,7 Hz i 1H-NMR spekter av sammensatte 5a tilsvarer C-H-protonet av phenylethyl gruppe til stede på nitrogen. Lignende quartet på 3,81 ppm med et koblingen konstant på 6,8 Hz ble observert for sammensatte 6a. Lignende NMR spectral endringer ble observert for alle andre forbindelser (tabell 1). Detaljert karakterisering data 5a, 6a, 5f, 5 h og 6j rapporteres som følger:

Sammensatte 5a: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H-NMR (400 MHz, CD3CN) ses 7.43-7.17 (m, 5 H), 4.07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1 H), 2.82-2,66 (m, 2 H) 2.44-2,30 (m, 1 H), 1.68-1,44 (m, 4 H), 1,44-1,31 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD-ROM3CN, 101 MHz): ses 144.8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56,1, 50.6, 44,6, 28,1, 25,4, 21.8, 21,2. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årlig beløp. for C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; fant 245.1766.

Sammensatte 6a: Rf = 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H-NMR (400 MHz, CD3CN) ses 7.45-7.18 (m, 5 H), 3,81 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4.4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, 2 H) 2.05-1.97 (m, 1 H), 1.72-1.45 (m 5 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD-ROM3CN, 101 MHz): ses 145.5, 129.0, 128.4, 127.6, 64,5, 62,7, 56.9, 52,9, 33,5, 30,1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årlig beløp. for C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; fant 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitrile (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H-NMR (400 MHz, CD3CN) ses 7.42-7.20 (m, 5 H), 3.89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2.85-2,75 (m, 2 H) 2,68-2,54 (m, 2 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 1.71-1,44 (m, 5 H), 1.42-1,31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD-ROM3CN, 101 MHz): ses 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54.0, 44,3, 30.6, 26,1, 21,5, 21,2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årlig beløp. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; fant 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] Methyl acetate (5h): Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H-NMR (400 MHz, CD3CN) ses 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11.3, 6,7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2.40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H) 1,65-1,41 (m, 5H), 1.39-1,29 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD-ROM3CN, 101 MHz): ses 171.5, 145.2, 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59.4, 55.7, 45,3, 28.8, 26,3, 22,1, 21,1, 21.0. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årlig beløp. C16H24ingen2 [M + H]+ 262.1801; fant 262.1800.

(S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0.40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H-NMR (400 MHz, CD3CN) ses 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,5, 3.1 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (m, 3 H) 1.72-1,43 (m, 6 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD-ROM3CN, 101 MHz): ses 145.4, 129.0, 128.6, 127.7, 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årlig beløp. for C14H22ingen [M + H]+ 220.1695; fant 220.1693.

Aziridine-ring-utvidelsen har blitt observert med flere andre nucleophiles og resultatene er oppsummert i tabell 1. Blant alle nucleophiles, cyanid, thiocyanide og acetate foretrukket selektiv dannelsen av piperidine ringer (tabell 1oppføring f, g, h), mens azide, hydroksid og Amin nucleophiles gitt azepane ringer (tabell 1oppføring i, j, k).

Strukturer og deres stereokjemi av store forbindelser 5f, 5 h og 6j originatd fra (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridine ble ytterligere bekreftet av deres konvertering kjent forbindelser13,14,15 , og vi fant ut at nukleofil ring-utvidelsen fortsetter på helt stereospecific måte. Representative eksempler inkluderer 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) og 3-hydroxyazepane (6j) i deres optisk ren froms ( Figur 4).

Presentert protokollen var syntetisere naturlig azasugar D-Fagomine (9) og dens 3-EPIM16. Reaksjonen av passende functionalized aziridinyl alkohol 7 gjennomgikk aziridine ring-utvidelse under lignende reaksjon tilstand råd beskyttet fagomine 8. Fjerning av alle beskyttelse gruppe i sammensatte 8 produserer D-fagomine (9) i 94% avkastning (figur 9)11.

På samme måte, benzyl beskyttet alkohol 10 ble behandlet med p- toluenesulfonic anhydride og Et3N, etterfulgt av nukleofil ring åpning med natrium cyanide (NaCN), som resulterer i ringen utvidet cyanomethylpiperidine 11 i 90% avkastning som en enkelt isomer, som kan brukes som syntetisk forløper for febrifugine analog (Figur 10)17.

Ring-utvidelsen mot azepane også lykkes via azoniabicycle utarbeidet av alkohol 13 etterfulgt av reaksjon med NaN3 til det ønskede produktet 14, som ble brukt i azepane kjernen i balanol (15) av One-pot benzyl deprotecton og azide reduksjon under katalytiske hydrogenering (Figur 11)11.

Figure 1
Figur 1 . Ring åpningen av aziridinium ion. Mulig ring åpne produkter: (a) Pjeg og Pii fra monocyclic aziridinium ion (jegen); (b) Piii og Piv fra bisyklisk aziridinium ioner (jegb). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2 . Generasjon av bisyklisk aziridinium ion. 1 H-NMR (400 MHz) spectral endringer ved konvertering av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 til 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 i CD3CN i ulike tidsintervaller som 10 min, 1, 5, 7 og 24 h11. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3 . Ring utvidelse av aziridine. Dannelsen av 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptane tosylate 4 og ring utvidelse reaksjonen med NaN3. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4 . Piperidines og azepanes. Representant ring utvidelse produkter (5a, 6a, 5f, 5 h og 6j) Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5. 1 H-NMR spekter av 5a. Kjemisk Skift og relativ integrasjoner av karakteristiske protoner vises11. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 6
Figur 6. 13 C NMR spekter av 5a. Kjemiske endringer av karakteristiske karbonatomer vises11. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 7
Figur 7. 1 H-NMR spekter av 6a. Kjemisk Skift og relativ integrasjoner av karakteristiske protoner vises11. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 8
Figur 8. 13 C NMR spekter av 6a. Kjemiske endringer av karakteristiske karbonatomer vises11. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 9
Figur 9. Syntese av fagomine. Syntese av fagomine (9) fra ring-utvidelsen (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 10
Figur 10. Syntese av febrifugine. Syntese av febrifugine analog (12) fra ring-utvidelsen av (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 11
Figur 11. Syntese av azepane naturlig produkt. Syntese av (-) - balanol (15) fra ring-utvidelsen av (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) som et avgjørende skritt. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Equation
Oppføring Substrat Nucleophile Løsemiddela, b Tid (h) Forholdet (5/6)c Gid (%)
en Aziridine (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN3 1,4-dioxane 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CsF CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3CN 12,0 Komplekset -
e Aziridine (1) NaI CH3CN 12,0 Komplekset -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12,0 60/40 90
Jeg Aziridine (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1,4-dioxane 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14.0 35/65 87
l Aziridine (1) Fenol CH3CN 15,0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13.0 48/52 76
n Aziridine (1a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 ble brukt løsemidler for utarbeidelse av 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation ble utført på 0 til 25 ° C.
[c] Avhengig av 1H-NMR. [d] Kombinert avkastning på 5 og 6. [e] Uatskillelige blanding av 5n og 6n fra isomere aziridine 1a.
[f] alle reaksjoner ble utført ved 25 ° C unntatt oppføringer b og j (110 ° C). [g] Konsentrasjon er 0.1 M

Tabell 1. Valgte eksempler på aziridine ring ekspansjon. Dannelse og ring utvidelse av 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 med ulike nucleophiles11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Piperidine og azepane er to rikeste azaheterocycles i mange livreddende medisiner og antibiotika inkludert forskjellige biologisk aktive naturprodukter16. For å få tilgang til både enantiopure piperidine (5) og azepane (6) med varierte substituents, vi develped effektiv syntetisk metode gjennom dannelsen av 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate fra entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne etterfulgt av regiospecific nukleofil angrep på bridge eller på brohodeserveren carbon. Azoniabicyclic middels lett utarbeidet av oppløsende tilsvarende 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine i acetonitrile. Ustabile stede protokollen er hvor effektivt forberede den starter aziridine med riktig substitusjon på ønsket plassering i ren isomere former. Bruker denne protokollen, kunne vi forberede 2-cyano (5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) og 3-hydroxyazepane (6j) som eksemplene i optisk ren former.

Analytiske data for alle rapporterte forbindelser ble funnet for å være i god avtale med verdiene som litteratur, som innebærer at nukleofil ring jobber fra azoniabicycle (4) er stereospecific med oppbevaring (bane jeg) og inversjon ( banen ii) av konfigurasjoner.

Etter å ha utviklet en metode for konvertering av aziridine til piperidine og azepane ring system, var den største utfordringen å utnytte nåværende protokollen for syntese av noen naturprodukter. På denne måten har vi valgt fagomine som et representativt eksempel på piperidine naturlig produkt og balanol som azepane naturlig produkt. Vi fant ut at syntesen av naturlig fagomine requirs E-konfigurasjon av starter vinyliske aziridine, som var vanskelig å syntetisere av Wittig reaksjon med ustabil 3-karbon ylide, men vi klarte å syntetisere målet forløper hjelp litt endret prosedyren med bedre selektivitet11.

Denne ringen utvidelse protokollen 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane ble ytterligere benyttet for syntese av naturlige produkter som piperidine og azepane. Basert på observerte regioselectivity vist av acetate og nitril nucleophiles mot 2-acetoxy og 2-cyanomethylmethylpiperidine, vi forberedt 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes fra riktig dekorerte alkoholer 7 og 10 som etterfølgende ring utvidelse ga substituerte piperidine 8 og 11 med alle ønskede konfigurasjoner, henholdsvis. Globale deprotection ring-utvidet produktet 8 og 11 råd D-fagomine (9) og febrifugine analog (12) utmerket gir. Tilsvarende forberedt vi en annen starter aziridinyl alkohol 13, som gjennomgikk ring-utvidelse under lignende reaksjon tilstand med hydroksid nucleophile å gi 3-azido-4-hydroxyazepane 14 og ble konvertert til azepane kjernen av balanol (15). Denne syntetiske metoden for 3-hydroxyazepane kjernen presentert i strukturen av balanol er mer effektiv enn tidligere kjent metodene15.

Den nåværende strategien for ring-utvidelsen av aziridine via dannelsen av azoniabicyclic mellomliggende gjelder for syntese av ulike chiral piperidine og azepane ring system i en svært selektiv måte. I fremtiden, kan det tilpasses til å syntetisere ulike komplekse naturlig og unaturlig produkter i svært effektiv måte.

I sammendraget, vi har forberedt 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate fra 2-(4-hydroxybutyl) aziridine med påfølgende regio- og stereospecfic ring utvidelse av nucleophiles produsert substituerte piperidines og azepanes. Dette operativt enkel ring-ekspansjon strategi aktivert oss å utvikle den lettvinte, stereoselektiv og divergerende syntese av piperidines og azepanes med forskjellige substituents inkludert naturlige produkter som fagomine, febrifugine analog og balanol i svært effektiv måte.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

Acknowledgments

Dette arbeidet ble støttet av den nasjonale Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 og HUFS Research Fund (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Kjemi problemet 138 bisyklisk aziridinium ioner ringen utvidelse stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
Utarbeidelse av stabile bisyklisk Aziridinium ioner og deres Ring-åpning for syntese av Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter