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Chemistry

Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicycliques aziridinium ions comme 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate proviennent de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, qui a été utilisé pour la préparation des Pipéridines substituées et azepanes via régio - et stéréospécifique expansion de cycle avec divers nucléophiles. Ce protocole très efficace nous a permis de préparer divers azaheterocycles incluant les produits naturels tels que fagomine, febrifugine analogique et balanol.

Abstract

Bicycliques aziridinium ions ont été générées par l’enlèvement d’un groupe nucléofuge approprié grâce à une attaque nucléophile interne de l’atome d’azote dans le cycle aziridine. L’utilitaire d’ions aziridinium bicycliques, spécifiquement 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane et 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate mis en évidence dans les ouvertures d’anneau aziridine par le nucléophile avec la sortie de la tension de cycle pour donner le correspondant azaheterocycles anneau élargi comme pyrrolidine, pipéridine et AZÉPANE avec divers substituants sur l’anneau de manière régio - et stéréospécifique. Ici, nous présentons une méthode simple et pratique pour la préparation du stable 1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate suivie d’ouverture via une attaque nucléophile sur le carbone de la tête de pont ou le pont de cycle sélectif donne pipéridine et AZÉPANE anneaux, respectivement. Cette stratégie de synthèse nous a permis de préparer des produits naturels biologiquement actifs contenant pipéridine et AZÉPANE motif y compris sedamine, allosedamine, fagomine et balanol de manière très efficace.

Introduction

Parmi les trois atomes composés cycliques, aziridine a énergie de déformation anneau semblable comme cyclopropane et oxirane s’offrir divers composés azotés cycliques et acycliques par la bague d’ouverture1,2,3. Cependant, les caractéristiques et la réactivité de l’aziridine dépendent du substituant d’azote du cycle. Aziridine avec un groupe électro-attracteur à la bague d’azote4, est appelé « aziridine activé », qui est activé pour réagir avec le nucléophile entrant sans aucun réactif activant supplémentaire. En revanche, « non-activé aziridine » avec des substituants électrodonneurs en azote est assez stable et inerte aux nucléophiles, sauf s’il est activé comme un ion aziridinium comme j’aiun (Figure 1 a)5, 6 , 7. l’ouverture de l’anneau d’une aziridine non activé dépend de divers facteurs tels que les substituants en carbone C2 et C3 d’aziridine, l’électrophile pour activer le cycle aziridine et le nucléophile entrant. L’isolement et la caractérisation d’un ion aziridinium n’est pas possible en raison de sa forte réactivité vers la réaction d’ouverture de cycle par des nucléophiles, mais sa formation et ses caractéristiques ont été observés par spectroscopie avec un anion de compteur non nucléophile 5 , 8 , 9 , 10. la régio - et stéréosélectives ouverture de cycle la réaction de l’ion aziridinium par un nucléophile approprié conduit contenant de l’azote précieuse des molécules acycliques (Pi et Pii)5, 6,7,8,9,10.

De même, un ion aziridinium bicycliques (I,b) est éventuellement généré via la suppression du groupe partant par l’attaque nucléophile de l’azote du cycle de l’aziridine façon intramoléculaire (Figure 1 b). Ensuite, cet intermédiaire subit une expansion de cycle avec le nucléophile entrant via la libération de la contrainte cyclique. La formation et la stabilité de l’ion aziridinium bicycliques dépendent de nombreux facteurs tels que les substituants, la taille de l’anneau et le solvant moyen9. La régio - et stéréosélectivité de l’expansion de cycle aziridine est un aspect essentiel de son utilitaire synthétique, qui dépend de la nature des substituants dans le substrat de départ et les caractéristiques du nucléophile appliquée.

Dans notre étude, nous avons réussi à préparer 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate j’aib (n = 1) dont l’anneau-expansion subséquente conduit à la formation d’un pyrrolidine et un pipéridine (Piii etivde P, n = 1, figure 1)8. Dans le cadre de notre étude en cours sur la chimie des ions aziridinium bicycliques, nous décrit ici la formation de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate j’aib (n = 2) comme un exemple représentatif. Cela a été établi de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine et son extension a été trigged par un nucléophile pour donner la précieuse pipéridine et AZÉPANE (P,i et Pii, n = 2, Figure 1) avec divers substituants autour de l' anneau11. L’extension d’énantiopurs aziridine 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) conduit à la synthèse asymétrique d’azaheterocycles substitués qui s’appliquent à construire sur le plan biologique molécules actives avec squelette pipéridine et AZÉPANE. Ce protocole synthétique a été appliqué pour divers composés allant de la simple 2-cyanomethylpiperidine, 5f, 5 h de la 2-acetyloxymethylpiperidine et 3-hydroxyazepane 6j à des molécules plus complexes, y compris naturel produits tels que fagomine (9), febrifugine analogique (12) et balanol (15) en formes optiquement purs11.

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Protocol

1. synthèse du (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate (4)

  1. Synthèse de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (2)
    1. Ajouter 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µL de triéthylamine (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2,2) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote (N2).
    2. Ajouter dichlorométhane anhydre (CH2Cl2, 5 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
    3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C à l’aide du bain de glace et agiter le mélange pendant 5 min.
    4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (164 mg, 0,50 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
    5. Chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante (RT) et remuez pendant 30 min.
    6. Surveiller la réaction utilisant une chromatographie couche mince (CCM) en utilisant les hexanes : éthylacétate (EtOAc) (1:1 v/v, rétention facteur Rf = 0,55) comme un éluant.
    7. Après la consommation complète de démarrage alcool 1, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL). Extrait le mélange hétérogène avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée sur sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) pour 10 min et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    8. Purifier le produit brut avec colonne flash chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1,2 v/v) pour se permettre de 165 mg (0,44 mmol, rendement de 96 %) de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (Rf = 0,55, hexanes : EtOAc (1:1 v/v)) comme un liquide visqueux.
  2. Synthèse (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate (4)
    1. Transfert de 5 mg de fraîchement préparée 2 dans un tube de NMR et ajouter l’acétonitrile-d3 (CD3CN, 300 µL).
    2. Conserver la solution ci-dessus à ta pendant 24 h pour atteindre la conversion complète à 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4.
    3. Surveiller la conversion de 2 à 4 par spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) en CD3CN à différents moments (10 min, 1, 5, 7 et 24 h).

2. Généralités procédure régissant l’élargissement des 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate

  1. Procédez comme 1.1.1 à 1.1.7 pour la préparation de tosylate correspondant 2.
  2. Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  3. Ajouter anhydre CH3CN (4,0 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  4. Ajoutez le nucléophile correspondant (1,37 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuez pendant 8 à 15 h.
  5. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  6. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (19:1 à 7:3 v/v) pour produits de pure anneau élargi.
    Remarque : Tous les composés ont été synthétisés à l’aide de procédure sauf 6j (entrée j, tableau 1) ci-dessus.
    ATTENTION : CH secs3CN est préparé par la distillation de l’hydrure de calcium (CaH2) sous atmosphère2 N. Le cyanure de sodium est toxique parmi les substances les plus toxiques connues et il est utilisé sous une hotte chimique avec une protection de sécurité appropriées. Trempe de NaCN a été réalisé avec la solution de permanganate de potassium (KMnO4).

3. synthèse de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (6j)

  1. Transfert des 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL avec réfrigérant à reflux.
  2. Ajouter 1, 4-dioxane (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue.
  3. Ajouter 0,4 mL de 2,0 M solution d’hydroxyde de sodium (NaOH, 0,80 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et chauffer à reflux pendant 2,0 h.
  4. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (4 mL), un extrait avec CH2Cl2 (4 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  5. Purifier le produit brut avec colonne chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1:1 v/v) (R,f = 0,60, hexanes : EtOAc (1:1 (v/v)) de payer 46 mg de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (0,21 mmol, 79 % de rendement).

4. synthèse de la [(2R,3R,4R)-3, 4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-phényléthyl) Piperidin-2-Yl] acétate de méthyle (8) :

  1. Transfert (3R, 4R) - 3, 4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µL de Et3N (mmol 1.27, 2.5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL deux-cou sous atmosphère2 N.
  2. Ajouter anhydre CH2Cl2 (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.
  4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (200 mg, 0.61 mmol, equiv 1,20) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
  5. Chauffer le mélange réactionnel a RT et remuez pendant 30 min.
  6. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (7:3 v/v, R,f = 0,60) comme un éluant.
  7. Après la consommation totale d’alcool 7, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans vacuo à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  8. Transvaser le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  9. Ajouter anhydre CH3CN (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  10. Ajouter 125 mg d’acétate de sodium (NaOAc, 1,53 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuer pendant 12 h.
  11. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  12. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) de payer les 8 composé pur (200 mg, rendement de 83 %).

5. synthèse des (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-4-Ol (14) :

  1. Transfert (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote.
  2. Ajouter anhydre CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.
  4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (359 mg, 1.10 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
  5. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (1:1 v/v, R,f = 0,40) comme un éluant.
  6. Après la consommation complète de démarrage alcool 13, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  7. Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  8. Ajouter anhydre CH3CN (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  9. Ajoutez 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, equiv 3,30) au mélange réactionnel et remuez pendant 12 h.
  10. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (15 mL x 3 fois), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  11. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) pour donner le composé pur 14 (133 mg, 51 % de rendement).

6. caractérisation de tous les produits

  1. Caractériser tous les nouveaux composés de 1H, 13C RMN et la spectrométrie de masse à haute résolution (SGRH).

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Representative Results

La réaction du 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 avec p- toluènesulfonique anhydride et triéthylamine en CH2Cl2 à température ambiante pendant 1,0 h a donné le correspondant 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 dans 96 % rendement11. 1 Spectre RMN de H (400 MHz) du composé 2 CD3CN à différents intervalles de temps montre la conversion de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 aza-1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4. Parmi tous les bas champ décalé pics, un pic de Quatuor distinctif à 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) pour des protons tertiaires de phényléthyle groupe a été déplacé à 4,11 ppm (J = 6,9 Hz) par la formation de l’ion d’ammonium quaternaire (Figure 2).

L’intermédiaire de l’aza-1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 a été confirmée par la formation de produits d’azidated, de 2-azidomethylpiperidine 5 a et de 3-azidoazepane 6 a, avec azide de sodium (NaN3) CH3CN, alors qu’une simple réduction produit 2-butylaziridine 3 a été obtenu par la réaction du substrat départ même avec tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4) dans le tétrahydrofurane (THF) ( Figure 3).

Les spectres de RMN de C de 13de l’anneau élargi produit 5 a et 6 a et de 1H sont représentés dans la Figure 5, Figure 6, Figure 7 et Figure 8, respectivement. Un pic de quatuor de distinguer à 4,07 ppm avec une constante de couplage de 6,7 Hz dans le spectre RMN de H 1du composé 5 a correspond à la proton C-H de phényléthyle groupe présent sur l’azote. Quatuor similaire à 3,81 ppm avec une constante de couplage de 6,8 Hz a été observé pour le composé 6 a. Les variations des spectres NMR similaires ont été observées pour tous les autres composés (tableau 1). Les données de caractérisation détaillée de 5 a, 6 a, 5f, 5 h et 6j sont signalées comme suit :

Composé de 5 a: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = 64,3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 H), 4.07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 12.7, 5,1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12.7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 m (2 H) 2.44-2.30 (m, 1 H), de 1,68-1,44 (m, 4 H), de 1,44 à 1.31 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 RMN du 13C (CD3CN, 101 MHz) : δ 144,8, 129.1 128,5, 127,7, 59,0, 56.1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21,2. SGRH-MALDI (m/z) : montant annuel calculé. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760 ; trouvé 245.1766.

Composé de 6 a: Rf = 0,70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = -3,2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,45-7.18 (m, 5 H), 3,81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8,0, 5,1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4,4 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 m (2 H) 2.05-1,97 (m, 1 H), 1,72-1,45 m ( 5 H), 1.34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 RMN du 13C (CD3CN, 101 MHz) : δ 145,5, 129,0, 128,4, 127,6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30.1, 22,7, 18,7. SGRH-MALDI (m/z) : montant annuel calculé. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760 ; trouvé 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-phényléthyl) piperidin-2-yl] acétonitrile (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7.20 (m, 5 H), 3.89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 m (2 H) 2,68-2,54 (m, 2 H), 2,45-2.37 (m, 1 H), 1,71-1,44 (m, 5 H) 1,42 à 1.31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 RMN du 13C (CD3CN, 101 MHz) : δ 144.1, 129.2 128,5, 127,9, 120.1, 59.3, 54,0, 44,3, 30,6, 26.1, 21,5, 21.2, 17,8. SGRH-MALDI (m/z) : montant annuel calculé. pour C15H21N2 [M + H]+ 229.1699 ; trouvé 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-phényléthyl) piperidin-2-yl)] acétate de méthyle (5h) : Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1,65 à 1.41 (m, 5H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 RMN du 13C (CD3CN, 101 MHz) : δ 171,5, 145,2 129,0, 128,5, 127,6, 63.8, 59,4, 55,7, 45,3, 28,8, 26,3, 22.1, 21,1, 21,0. SGRH-MALDI (m/z) : montant annuel calculé. C16H24aucun2 [M + H]+ 262.1801 ; trouvé 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (6j) : Rf = 0,40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D = -11,1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,67-3.56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13,5, 3,1 Hz, 1 H), 2,67-2,53 m (3 H) 1,72-1,43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 RMN du 13C (CD3CN, 101 MHz) : δ 145,4, 129,0 128,6, 127,7, 70.2, 64,4, 57.1, 53.1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. SGRH-MALDI (m/z) : montant annuel calculé. C14H22aucun [M + H]+ 220.1695 ; trouvé 220.1693.

L’aziridine-anneau-expansion a été observée avec plusieurs autres nucléophiles et les résultats sont résumés dans le tableau 1. Parmi tous les nucléophiles, cyanure, thiocyanide et acétate préféraient la formation sélective des anneaux de pipéridine (tableau 1, entrée f, g, h), tandis que l’azoture, hydroxyde et amine nucléophiles conduit AZÉPANE anneaux (tableau 1, entrée a, j, k).

Les structures et leur stéréochimie des composés principaux originatd 5f, 5 h et 6j (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridine ont été confirmées par leur conversion à connus composés de14,13,15 et nous avons découvert que l’expansion de cycle nucléophilique procède une manière complètement stéréospécifique. Exemples représentatifs comprennent 2-azidométhyl-(5 a), 3-azidoazopane (6 a), 2 - cyanométhyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) et 3-hydroxyazepane (6j) dans leur (optiquement purs froms La figure 4).

Le protocole présenté s’appliquait à synthétiser naturel azasugar D-Fagomine (9) et son épimère 316. La réaction d’aziridinyl convenablement fonctionnalisés alcool 7 a subi une aziridine-extension de cycle sous condition de réaction semblable se permettre fagomine protégé 8. La suppression de tous les groupe protecteur composé 8 produit D-fagomine (9) dans 94 % des rendements (Figure 9)11.

De la même manière, protégé de benzyl alcool 10 a été traité avec l’anhydride p- toluène sulfonique et Et3N, suivie du nucléophile bague d’ouverture avec le cyanure de sodium (NaCN), ayant pour résultat l’anneau élargi cyanomethylpiperidine 11 avec un rendement de 90 % comme un seul isomère, qui peuvent servir comme précurseur synthétique pour febrifugine analogique (Figure 10)17.

L’extension vers AZÉPANE a également réussi via azoniabicycle, préparé à partir d’alcool de 13 suivi de la réaction avec NaN3 pour obtenir le produit désiré 14, qui a été utilisée par AZÉPANE base de balanol (15) monotope benzyl deprotecton et azoture de la réduction de l’hydrogénation catalytique (Figure 11)11.

Figure 1
Figure 1 . Ouverture de cycle d’aziridinium ion. Bague possible ouverture produits : (a) Pi et Pii à partir de l’ion aziridinium monocycliques (j’aiun) ; (b) Piii et Piv par bicycliques aziridinium ions (I,b). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 . Génération de bicyclique aziridinium ion. 1 Les variations des spectres RMN de H (400 MHz) par la conversion du 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 à 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 CD3CN dans différents intervalles de temps que 10 min, 1, 5, 7 et 24 h11. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 . Bague d’expansion de l’aziridine. La formation de 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptane tosylate 4 et sa réaction d’expansion de cycle avec NaN3. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 . Les produits PIPÉRIDINES et azepanes. Produits d’extension représentant anneau (5 a, 6 a, 5f, 5 h et 6j) s’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5. 1 Spectre RMN de H du 5 a. Les déplacements chimiques et intégrations relatives des protons caractéristiques figurent11. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 6
La figure 6. 13 Spectre de RMN du 13C de 5 a. Déplacements chimiques des carbones caractéristiques figurent11. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 7
La figure 7. 1 Spectre de RMN de H de 6 a. Les déplacements chimiques et intégrations relatives des protons caractéristiques figurent11. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 8
La figure 8. 13 Spectre de RMN du 13C de 6 a. Déplacements chimiques des carbones caractéristiques figurent11. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 9
La figure 9. Synthèse de fagomine. Synthèse de fagomine (9) de l’anneau-extension (3R, 4R) - 3, 4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 10
La figure 10. Synthèse de febrifugine. Synthèse d’analogue de la febrifugine (12) de l’anneau-extension de (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 11
La figure 11. Synthèse de produits naturels AZÉPANE. Synthèse de (-) - balanol (15) de l’anneau-extension de (R) -1-[(S) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (R) (13) comme une étape clé. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Equation
Entrée Substrat Nucléophile Solvanta, b Temps (h) Ratio (5/6)c Rendementd (%)
un Aziridine (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN3 1, 4-dioxane 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CsF CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3CN 12.0 Complexe -
e Aziridine (1) NaI CH3CN 12.0 Complexe -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12.0 60/40 90
J’ai Aziridine (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1, 4-dioxane 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14,0 35/65 87
l Aziridine (1) Phénol CH3CN 15,0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13,0 48/52 76
n Aziridine (1 a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 a été utilisé comme solvant pour la préparation de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation s’est déroulée à 0 à 25 ° C.
[c] Déterminé par RMN 1H. [d] Rendement combiné de 5 et 6. [e] Mélange indissociable de 5n et 6n d’aziridine isomères 1 a.
[f] toutes les réactions ont été effectuées à 25 ° C, sauf les entrées b et j (110 ° C). [g] La concentration est de 0,1 M

Tableau 1. Certains exemples d’aziridine bague d’expansion. La formation et l’expansion de cycle 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 avec divers nucléophiles11.

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Discussion

Pipéridine et AZÉPANE sont deux azaheterocycles plus abondantes dans de nombreux médicaments salvateurs et antibiotiques y compris divers produits naturels biologiquement actifs16. Afin d’accéder à énantiopurs pipéridine (5) et AZÉPANE (6) avec divers substituants, nous avons mis une méthode synthétique efficace par le biais de la formation du 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate d’entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne suivie d’une attaque nucléophile régiospécifique au pont ou au niveau du carbone de tête de pont. Azoniabicyclic intermédiaire a été facilement préparée en dissolvant correspondant 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine dans l’acétonitrile. La criticité du présent protocole est l’efficacité avec laquelle nous pouvons préparer le départ aziridine avec substitution appropriée à l’emplacement souhaité dans les formes isomères purs. Utilisant ce protocole, nous avons pu établir 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) et 3-hydroxyazepane (6j) comme exemples représentatifs dans les formes optiquement purs.

Les données analytiques pour les composés signalés se sont révélées en bon accord avec les valeurs de la littérature, qui implique que les ouvertures de nucléophile anneau d’azoniabicycle (4) sont stéréospécifiques avec la rétention (chemin j’ai) et inversion ( chemin d’accès ii) des configurations.

Après avoir développé une méthode pour la conversion de l’aziridine pipéridine et AZÉPANE système d’anneaux, le principal défi consistait à utiliser le présent protocole pour la synthèse de produits naturels rares. De cette façon, nous avons choisi fagomine comme exemple représentatif de pipéridine produit naturel et balanol comme un produit naturel d’AZÉPANE. Nous avons constaté que la synthèse des fagomine naturels requirs E-configuration de démarrage aziridine vinylique, qui était difficile à synthétiser par la réaction de Wittig utilisant unstable ylure de 3 carbones, mais nous étions capables de synthétiser le précurseur de cible à l’aide légèrement modifié la procédure avec meilleure sélectivité11.

Ce protocole d’extension via 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane a davantage utilisé pour la synthèse de produits naturels portant pipéridine et AZÉPANE. La régiosélectivité observée, illustrée par des nucléophiles acétate et nitrile vers anneau acétoxy-2 et 2-cyanomethylmethylpiperidine, nous avons établi 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes des alcools correctement décorés de 7 et 10 dont expansion de cycle subséquente a donné de pipéridine substitués 8 et 11 avec les configurations tout désirées, respectivement. Déprotection globale du produit anneau élargi 8 et 11 fournit D-fagomine (9) et febrifugine analogique (12) avec d’excellents rendements. De même, nous avons préparé l’autre commençant aziridinyl alcool 13, qui a subi l’expansion de cycle sous condition de réaction semblable avec nucléophile hydroxyde pour donner 3-azido-4-hydroxyazepane 14 et a été converti au noyau AZÉPANE de balanol (15). En particulier, cette méthode de synthèse pour le 3-hydroxyazepane core présenté dans la structure des balanol est plus efficace que deux méthodes précédemment connues15.

La stratégie actuelle pour l’extension de cycle de l’aziridine via la formation d’intermédiaire azoniabicyclic est applicable pour la synthèse de divers pipéridine chiraux et AZÉPANE système d’anneaux de manière très sélective. À l’avenir, il peut être adapté pour synthétiser les divers produits naturels et contre nature complexes de manière très efficace.

En résumé, nous avons préparé les aza-1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate de 2-(4-hydroxybutyl) aziridine dont ultérieures régio - et stereospecfic-extension de cycle par des nucléophiles produit Pipéridines substituées et azepanes. Cette stratégie d’expansion de cycle sur le plan opérationnel simple activé nous développions le facile, stéréosélective et synthèse divergente des PIPÉRIDINES et azepanes avec divers substituants incluant les produits naturels tels que fagomine, febrifugine analogique et balanol de manière très efficace.

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Disclosures

Les auteurs déclarent sans intérêts financiers concurrents.

Acknowledgments

Ce travail a été soutenu par la National Research Foundation de Corée (FRO-2012M3A7B4049645 et HUFS Research Fund (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

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References

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Chimie numéro 138 bicycliques aziridinium ions extension stéréospécifique azaheterocycles PIPÉRIDINES AZÉPANE
Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles
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Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

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