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Medicine

Messungen der motorischen Funktion und anderen klinischen Outcome-Parameter bei ambulanten Kindern mit Duchenne-Muskeldystrophie

Published: January 12, 2019 doi: 10.3791/58784
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,3, 1,4,5, 1, 1, 6, 7, 1,2, 1,2,3
1Division of Pediatric Neurology, University Children's Hospital Basel (UKBB), University of Basel, 2Department of Neurology, University Hospital Basel, University of Basel, 3Division of Neurology, University Clinic of Medicine, Cantonal Hospital Baselland, Bruderholz, 4Division of Pediatric Neurology, CHUV, 5Division of Neuropaediatrics, Inselspital, University Children's Hospital Bern, 6Department of Radiology, Division of Radiological Physics, University Hospital Basel, University of Basel, 7Hospices Civils de Lyon, Hôpital Femme-Mère-Enfant, L'Escale, Service de Médecine Physique et de Réadaptation Pédiatrique

Summary

Das Ziel dieser Studie ist die zuverlässigsten klinische Outcome-Maßnahmen und deren Korrelationen mit quantitativen Muskel MRI bei ambulanten Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie zu präsentieren.

Abstract

Während die Zahl der neuen Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) getestet zunimmt, gibt es noch keine Definition der zuverlässigsten Bewertungen über therapeutische Wirksamkeit. Wir präsentieren Ihnen klinische und radiologische Ergebnisse Maßnahmen bei ambulanten Patienten, die Teilnahme an unserer Studie "Behandlung mit L-Citrullin und Metformin in Duchenne-Muskeldystrophie" verwendet. Die Motorik-Maßnahme ist ein validierter Test bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die besteht aus 32 Artikel und bewertet alle drei Dimensionen der Motorleistung, die darunter stehende und Transfer (D1 subscore), axial- und proximalen motorischen Funktion (D2 subscore) , und distalen motorischen Funktion (D3 subscore). Der Test zeigt hohe Intra - und inter - rater Variabilität aber nur wenn streng nach Richtlinien der Materialien, Schritte der Untersuchung und Berechnung der Noten. Der 6-Minuten-Gehtest, 10 Meter zu Fuß/Zeitlaufs Test- und Rückenlage-Up-Zeit sind häufig verwendete zeitgesteuerte Funktionstests, die Veränderungen in der Funktion des Muskels auch ausreichend zu überwachen; Sie hängen jedoch stark von Patienten Zusammenarbeit. Quantitative MRT ist eine objektive und empfindliche Biomarker subklinische Veränderungen erkennen, wenn die Prüfkosten möglicherweise ein Grund für die eingeschränkte Nutzung. In dieser Studie wurde eine hohe Korrelation zwischen allen klinischen Tests und quantitative MRT-Untersuchungen gefunden. Die kombinatorische Verwendung dieser Methoden bietet ein besseres Verständnis über Krankheitsverlauf; jedoch sind Langzeitstudien notwendig, um ihre Zuverlässigkeit zu überprüfen.

Introduction

Zielparameter, die zuverlässig Behandlungserfolg widerspiegeln sind eine wesentliche Voraussetzung für erfolgreiche klinische Studien. Durch die rasante Entwicklung neuer therapeutischer Strategien hat stärkere Anstrengungen unternommen, reproduzierbare sowie sensible Methoden definieren, die klinischen Ergebnisse zu überwachen.

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung und die häufigste Form der Muskeldystrophie bei Kindern. Es zeichnet sich durch schwere Beteiligung von überwiegend die Skelett- und Herzmuskel und einen progressiven Krankheitsverlauf mit Verlust der Gehfähigkeit um 8 bis 12 Jahre alt und vorzeitigem Tod vor allem vor 30 Jahre1. Validierten Tests wie z. B. Motorik messen und zeitgesteuerte Funktionstests werden fast überall akzeptiert als klinische Tools zur Überwachung der Progression der Erkrankung, da sie viele Aspekte des täglichen Lebensfunktionen bewerten. Darüber hinaus scheinen sie in ambulanten Fällen empfindlicher als quantitative Muskel Kraft Maßnahmen sein, die entsprechend schwach und unkooperative Patienten2,3durchgeführt werden kann.

Die Motorik-Maßnahme (MFM) bewertet Funktionen von Hals, Rumpf, Arm, und Beinmuskulatur und Fähigkeiten wie stehen, übertragen und gehen. Es kann bei Patienten, die Gehfähigkeit, verloren haben sogar durchgeführt werden, da diese drei Dimensionen der motorischen Leistungsfähigkeit4wiedergibt. Der MFM (validiert für Patienten im Alter von 6-60 Jahren mit DMD) wurde anhand der MFM Benutzer manuelle5bewertet. Es enthält 32 Elemente und gliedert sich in drei Sub-Domains: D1 (Bewertung der Stellung und Transfer), D2 (Beurteilung der axialen und proximalen motorischen Funktion) und D3 (Beurteilung der distalen motorischen Funktion). Alle Elemente werden auf einer 4-Punkte-Skala (0-3) gewertet. Der Test kann wird in neuromuskulären Erkrankungen überprüft und ausreichend überwacht Veränderungen der Muskelfunktion und vorherzusagen, Verlust der Gehfähigkeit. Darüber hinaus stimmt sie mit klinischen Veränderungen, die von den behandelnden Ärzten und Patienten mit DMD6,7wahrgenommen. Zeitgesteuerte Funktion, die Tests auch allgemein als Zielparameter verwendet sind, obwohl sie hauptsächlich bei ambulanten Patienten durchgeführt werden. Unter diesen hat der 6-Minuten Gehtest (6MWT) besondere Aufmerksamkeit erhalten, da es die höchste Test-Retest-Zuverlässigkeit zeigt, klinische Rückgang und Verlust der Gehfähigkeit prognostiziert und genauer mit Muskel Funktion Maßnahmen im Vergleich korreliert zu quantitative Muskelkraft misst8,9. Der Test misst die maximale Fuß eines Patienten in 6 Minuten10. Es orientiert sich an zwei ausgebildete Fachkräfte, ein "Follower", 1 bis 2 Meter hinter dem Patienten geht, und einen "Bewerter", der die Zeit erfasst. Anderen zeitgesteuerten Funktionstests haben niedrigere Test-Retest-Zuverlässigkeit und spiegeln nicht die Ausdauer, ein wichtiger Marker der ambulanten Funktion8,9,10,11. Diese Tests umfassen die zeitgesteuerte 10 Meter laufen/gehen-Test (10MWT), die die beste Leistung von walking/laufen für ein 10-Meter-Distanz misst, und die Rückenlage-Up-Zeit, welche Maßnahmen die Fähigkeit, aus Rückenlage2stand. Die Verwendung der motorischen Funktion und zeitgesteuerte Funktionstests als primären und sekundären Endpunkten in klinischen Studien gerechtfertigt ist; eine große Einschränkung ist jedoch, dass keine Patienten Zusammenarbeit und die Fähigkeiten des Bewerters unabhängig sind.

Quantitative MRT (QMRI) ist eine objektive Methode, gut beschriebene morphologische Anomalien der Muskulatur einschließlich Ödem, Muskeldegeneration und erhöhten Gehalt von Fettgewebe und Bindegewebe12zu visualisieren. Der Einsatz der MRT als Diagnosewerkzeug in neuromuskulären Erkrankungen bereits nachgewiesen worden, aber ihre Rolle bei der Überwachung Krankheitsverlauf und Behandlungserfolg ist noch auf klinische Studien beschränkt. T2-Relaxationszeit ist bekannt in Muskel-Dystrophien durch Schädigung der Muskulatur, Ödeme, fetthaltige Ersatz und Entzündungen erhöht werden, und weitere Informationen über Muskel Fettgehalt durch Berechnung der mittleren Fett-Fraktion (FF) extrahiert werden kann. QMRI hat sich gezeigt, ein vielversprechender Biomarker sein, wie Messungen mit klinischen Ergebnis und Krankheit fortschreiten, korreliert haben, während die mittlere Fette Sekundenbruchteilen von 50 % Verlust der Gehfähigkeit13,14vorhergesagt. Darüber hinaus hat QMRI subklinische Veränderungen bei Patienten mit stabilen erkennen oder sogar bessere Ergebnisse misst15,16. QMRI Daten der Extensoren Muskeln hat auch gezeigt, um in Bezug auf ihre Korrelation mit klinischen Ergebnisse17sinnvoll sein. QMRI ist eine nicht-invasive und empfindliche Methode; Dennoch kann seine Kosten und die Möglichkeit, reduzierte Compliance bei jüngeren Kindern seine Verwendung einschränken.

Die Zuverlässigkeit der Funktionstests und QMRI wurde zuvor in Beckers muskulöse Dystrophie18gezeigt. Diese Querschnittstudie zielte auf sensible klinische und radiologische Ergebnisse Maßnahmen in ambulanten Kinder mit DMD, wie die Notwendigkeit einer standardisierten und krankheitsspezifische Bewertungen in der Ära von klinischen Studien in neuromuskulären steigt Störungen.

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Protocol

Vor Einstellung wurde die Studie von der lokalen Ethik-Kommission [Ethik-Kommission der beider Basel (EKBB 63/13)] und der Schweizer Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) genehmigt und registriert unter ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. klinische Beurteilung der Muskelfunktion

  1. Motorik-Maßnahme (MFM)
    1. Lassen Sie den Patienten führen Sie die folgenden Aufgaben und zählen sie, wie in Tabelle 1dargestellt.
      Hinweis: Die MFM enthält 32 unabhängige Elemente, die in der angegebenen Reihenfolge zu vermeiden, unnötig Neupositionierung und Erschöpfung des Patienten5durchgeführt werden müssen. Siehe Tabelle 1 für eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Aufgaben und scoring.
      1. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken hinlegen. Bitten Sie ihn um seinen Kopf in Mittellinie positionieren und drehen Sie ihn von einer Seite zur anderen zu halten. In diesem und allen weiteren Schritten erzielt der Patient auf einer Skala von 0 bis 3 (siehe Tabelle 1) basierend auf der Leistung der Aufgabe.
      2. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken mit dem Kopf im Mittellinie Position hinlegen. Bitten Sie ihn, heben Sie den Kopf und die Position zu halten.
      3. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken hinlegen. Bitten Sie ihn, ein Knie auf die Brust zu bringen.
      4. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken mit einem Bein gebeugt, sowohl an Hüfte und Knie ca. 90° hinlegen. Bitten Sie ihn, die Unterschenkel parallel auf der Matte mit dem Fuß in plantar Flexion zu platzieren. Bitten Sie ihn um eine maximale Dorsalflexion des Fußes führen.
      5. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken hinlegen. Bitten Sie ihn, einen oberen Extremität neben seinem Körper platzieren und die Hand zur gegenüberliegenden Schulter bringen.
      6. Bitten Sie den Patienten liegen auf dem Rücken mit den unteren Gliedmaßen, halb gebeugt und die Füße auf die Matte leicht auseinander. Bitten Sie ihn, diese Position halten und heben Sie das Becken.
      7. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken hinlegen. Fragen Sie ihn auf den Bauch umdrehen und beide Arme frei.
      8. Bitten Sie den Patienten auf seinem Rücken hinlegen. Bitten Sie ihn zu sitzen.
      9. Bitten Sie den Patienten auf die Matte zu sitzen. Bitten Sie ihn, die sitzende Position zu halten und halten die Hände in Kontakt vor dem Stamm.
      10. Bitten Sie den Patienten auf der Matte sitzen und legen Sie einen Tennisball vor ihm. Bitten Sie ihn um den Ball zu berühren und wieder zurücklehnen.
        Hinweis: Der Tennisball sollte in einem Abstand sein, damit der Patient seinen Rüssel lehnen muss etwa 30° von der Ausgangsposition weiterleiten, um ihn zu berühren.
      11. Bitten Sie den Patienten auf die Matte mit den unteren Extremitäten vor ihm sitzen. Bitten Sie ihn, aufzustehen.
      12. Bitten Sie den Patienten vor dem Stuhl stehen. Fragen Sie ihn auf dem Stuhl sitzen.
      13. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl setzen. Bitten Sie ihn, die Sitzposition so gerade wie möglich beizubehalten.
      14. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl mit dem Kopf im vollständigen Beugung setzen. Bitten Sie ihn, heben Sie den Kopf und halten Sie diese Stellung.
      15. Bitten Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen (außer den Ellenbogen) auf dem Tisch sitzen. Bitte ihn, legen Sie beide Hände auf den Kopf.
      16. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Legen Sie einen Bleistift auf den Tisch und bitten Sie ihn, den Bleistift zu berühren.
        Hinweis: Der Stift sollte auf einen Abstand gleich der Länge der oberen Extremität des Patienten platziert werden.
      17. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Bitten Sie ihn, die Münzen neben seiner Hand nehmen und um sie in der gleichen Hand zu halten.
        Hinweis: Alle Münzen sollte neben der Hand des Patienten platziert und mit einer Hand nacheinander abgeholt.
      18. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Legen Sie eine CD auf einem Stück Pappe auf den Tisch geklebt. Bitten Sie ihn um einen Finger in der Mitte der CD und zu verfolgen, um den Rand der Scheibe mit dem Finger zu platzieren.
      19. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Halten Sie einen Stift und ein Papier auf dem Tisch. Bitten Sie ihn um den Bleistift abzuholen und innerhalb des Rahmens ziehen.
      20. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Legen Sie ein Blatt Papier in seinen Händen und bitten Sie ihn, reißen das Papier mindestens 4 cm.
      21. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Legen Sie einen Tennisball neben seiner Hand. Bitten Sie ihn um den Ball aufnehmen und heben sie die Hand drehen.
      22. Lassen Sie den Patienten auf den Stuhl vor einem Tisch mit den Unterarmen auf den Tisch zu setzen. Legen Sie ein Diagramm mit Bildern auf den Tisch. Bitten Sie ihn, legen Sie den Finger in der Mitte des Diagramms auf das Wort "start", dann legen Sie den Finger auf den Zeichnungen.
      23. Lassen Sie den Patienten auf dem Stuhl mit den Armen neben seinen Körper und die Tabelle in einem Abstand entsprechend der Länge von seinem Unterarm sitzen. Bitten Sie ihn, beide Hände auf den Tisch legen.
      24. Lassen Sie den Patienten auf dem Stuhl mit beiden Füßen auf dem Boden sitzen. Bitten Sie ihn, aufzustehen.
      25. Lassen Sie den Patienten mit den oberen Gliedmaßen ruht auf einem Gerät für Unterstützung stehen. Bitten Sie ihn, lassen Sie die Unterstützung und gerade stehen.
      26. Lassen Sie den Patienten mit den oberen Gliedmaßen ruht auf einem Gerät für Unterstützung stehen. Bitten Sie ihn, lassen Sie die Unterstützung und heben Sie einen Fuß.
      27. Bitten Sie den Patienten, ohne Unterstützung zu stehen. Bitten Sie ihn, den Boden mit einer Hand berühren und wieder aufstehen.
      28. Bitten Sie den Patienten stehen und gehen 10 Schritte auf den Fersen.
      29. Bitten Sie den Patienten, ohne Unterstützung zu stehen. Zeichnen einer geraden Linie (ca. 6 m lang und 2 cm breit) auf dem Boden, und bitten Sie ihn, auf die Linie zu gehen.
      30. Bitten Sie den Patienten, ohne Unterstützung zu stehen. Bitten Sie ihn zu laufen.
      31. Bitten Sie den Patienten auf einem Fuß ohne Unterstützung mit dem anderen Fuß über dem Boden zu stehen. Bitten Sie ihn im Ort hüpfen.
      32. Bitten Sie den Patienten, ohne Unterstützung zu stehen. Bitten Sie ihn zu hocken und wieder aufstehen.
    2. Berechnen Sie die Noten.
      1. Fügen Sie die Scores aller 32 Elemente hinzu, teilen Sie die Summe durch 96 und multiplizieren Sie ihn mit 100, um das Endergebnis zu berechnen.
      2. Um Resultate von Sub-Domains zu berechnen, dividieren sie durch die maximale Punktzahl für die Domäne fügen Sie den Wert aller Elemente in dieser Domäne hinzu und mit 100 multiplizieren.
        Hinweis: Alle Ergebnisse müssen prozentual berechnet werden.
  2. 6-Minuten-Gehtest (6MWT)
    1. Aufgabenwahrnehmung
      1. Lassen Sie den Patienten 10 min vor der Prüfung. Zeigen Sie, die zu Fuß Prozess.
      2. Lassen Sie den Patienten an der Startlinie auf der rechten Seite des Kegels 0 stehen. Die Anweisungen geben, "Ready, Set, Go".
      3. Wenn sagte: "gehen" lassen Sie Patienten Beginn der Kegel herumlaufen, ohne Überquerung der Mitte und wenn möglich, ohne zu verlangsamen oder zu stoppen.
      4. Stoppen Sie bei 6 min die Zeitmessung und lassen Sie die Patienten Halt zu Fuß. Countdown der letzten Sekunden des Tests und markieren Sie die Stelle, an der der Patient angehalten.
    2. Berechnung der Punktzahlen
      1. Notieren Sie jede Timepoint, bei dem der Patient einen Kegel übergibt.
      2. Berechnen Sie die gesamte Strecke, indem a und b, wo eine ist definiert als der Abstand von der letzten Runde (zwischen den letzten Kegel gerundet bis zum Endpunkt bei 6 min), und b ist definiert als der Abstand in Metern vor den letzten Kegel ( Entfernung zum Zeitpunkt der letzten Kegel gerundet).
  3. 10 Meter zu Fuß/Zeitlaufs Test (10MWT)
    1. Aufgabenwahrnehmung
      1. Lassen Sie den Patienten an der Startlinie stehen. Stehe vor der 12-Meter-Marke und die Anweisungen geben, "Ready, Set, Go".
      2. Wenn sagte: "gehen" lassen Sie die Patienten Start walking/laufen.
      3. Messen Sie die Zeit und beobachten Sie die Qualität der Walk/Run zu. Stoppen Sie die Zeitmessung, wenn das zweite Bein des Patienten bei 10 m die Ziellinie passiert.
      4. Wiederholen Sie den Test dreimal, und verwenden Sie die schnellste Leistung zur Berechnung des Ergebnisses.
    2. Berechnung der Punktzahlen
      1. Ergebnis der Patient auf einer 6-Punkte-Skala (1-6) anhand der Qualität der Walk/Run während der schnellste Studie. Tor 1, wenn er nicht in der Lage ist, selbst zu Fuß und 2 Punkten, wenn er nicht in der Lage, sich selbst zu gehen, aber in der Lage ist zu gehen, wenn von einer Knie-Knöchel-Fuß-Orthese oder einer anderen Person unterstützt.
      2. 3 Punkte, wenn er nicht in der Lage, die Geschwindigkeit zu erhöhen und seinen Gang hoch angepasst und lordotic bleibt. Note 4, wenn er ist in der Lage, die Geschwindigkeit zu erhöhen, aber nicht in der Lage zu laufen, während der Gang moderat angepasst bleibt.
      3. 5 Punkte, wenn er läuft fast, aber nicht seine Füße vom Boden erhöhen. 6 Punkte, wenn er in der Lage zu laufen und heben Sie beide Füße vom Boden.
  4. Rückenlage-Up-Zeit
    1. Aufgabenwahrnehmung
      1. Bitten Sie den Patienten auf dem Untersuchungstisch in Rückenlage hinlegen.
        Hinweis: In der Fall, wenn eine Matte erforderlich ist, sicher sein, dass das Problem behoben ist und nicht rutschig.
      2. Die Anweisungen geben, "Ready, Set, Go". Wenn sagen, "gehen", lassen Sie der Patienten beginnen so schnell wie er kann aufstehen.
      3. Messen Sie die Zeit und beobachten Sie die Qualität der Aufgabe zu. Stoppen Sie die Zeitmessung, wenn der Patient eine aufrechte Position mit Armen an seiner Seite übernommen hat. Bieten Sie einen Stuhl, nachdem der Patient versucht hat, aus dem Boden für 30 Sekunden stehen.
      4. Wiederholen Sie den Test dreimal, und verwenden Sie die schnellste Leistung zur Berechnung des Ergebnisses.
    2. Berechnung der Punktzahlen
      1. Ergebnis der Patient auf einer 6-Punkte-Skala (1-6). Tor 1, wenn er nicht in der Lage aufzustehen aus Rückenlage ist. 2 Punkte, wenn er in der Lage, aus Rückenlage aufzustehen, wenn Sie eine Möbel für Unterstützung zu verwenden ist.
      2. 3 Punkte, wenn er in Rückenlage dreht und beide Hände braucht "klettert" auf die Beine, die stehende Position zu erreichen. Note 4, wenn er in Rückenlage dreht und eine Hand auf das Bein braucht, die stehende Position zu erreichen.
      3. 5 Punkte, wenn er dreht sich zur Seite und eine oder beide Hände verwendet auf dem Boden, aber nicht am Bein, um die stehende Position zu erreichen. 6 Punkte, wenn er in der Lage aufzustehen ohne umdrehen oder mit den Händen an den Beinen.

2. quantitative Muskel MRI

  1. Führen Sie axiale MRT der Oberschenkel einschließlich aller Muskeln (Beuger, Beinstrecker und Adduktoren) auf einem 3-Tesla-Scanner mit einer Spule 36-Kanal peripheren Angio und Wirbelsäule. Durchführen Sie Lokalisierer und Positionierung als zuvor beschrieben11,17Stück.
  2. Verwenden Sie eine dreidimensionale (3D) Gradienten-Echo-Sequenz mit zwei verschiedenen Echo Mal in Phase und gegen Bildgebung [30 Scheiben, Wiederholung Zeit (TR) = 20 ms, Echo der Zeit 1 (TE1) = 2,45 ms, echo der Zeit (TE2) = 3,68 ms, Flipwinkel = 15, Erfassungszeit = 2 min 49 s] und ein Mu LTI-Kontrast Spin Echo mit Echo 14mal, transversalen Relaxationszeiten zu quantifizieren. Verwenden Sie ein Sichtfeld von 400 x 400 mm und 384 x 384 Matrix 1 mm in der Ebene Auflösung und 3 mm Schnittstärke zu erreichen.
  3. Zeichnen Sie Regionen von Interesse (ROI) manuell auf die MRT-Bilder mit der ganze Muskel Bereich der Flexoren, Extensoren und Adduktoren jedes Bein.
  4. Die Zweipunkt-Dixon Methode verwenden und erzeugen relative Fett Inhalt Karten mit den pixelwise Fett Bruch gegeben f / (f + w), wo f = Fett Bilder, w = Wasser Bilder17.
  5. Berechnen Sie die T2-Relaxationszeit und meine fetten Bruchteil für jede Muskelgruppe.

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Representative Results

Basisdaten von 47 ambulante männlichen Patienten (im Alter von 6,5 bis 10,8 Jahren) mit DMD wurden analysiert. Alle Patienten nahmen bisher an der "Behandlung mit L-Citrullin und Metformin in Duchenne-Muskeldystrophie"-Studie. Patienten wurden von der Universität Kinder Universitätsspital Basel und Patientenregistern der Schweiz, Deutschland und Österreich aufgenommen. Außer ein Patient, der sich weigerte, das Scannen teilzunehmen, war MRI alle Oberschenkelmuskeln durchgeführt13,17. MRI-Untersuchungen waren geblendet zu klinischen Status und motorische Funktionstests.

Statistische Auswertung erfolgte mittels der R-Core-Team (2017). Die Pearson Produkt-Moment-Korrelation (R) wurde verwendet, um Assoziationen zu schätzen, und Spearman Rangkorrelation Korrelationskoeffizienten (Rs) wurde verwendet, um die Analyse durchzuführen. Eine Bedeutung von 0,05 wurde gewählt.

Klinische Untersuchung wurde bei allen 47 Patienten im Alter von 6,5-10,8 Jahren [Mittelwert 8.2, Standardabweichung (SD) 1.1], nach dem Protokoll durchgeführt. Tabelle 1 zeigt die detaillierte Beschreibung und das Punktesystem der MFM, Abbildung 1A zeigt die Schritte der Untersuchung aller 32 Artikel und Abbildung 1 b zeigt die 6MWT bei einem ausgewählten Patienten mit DMD. QMRI der Oberschenkelmuskulatur erfolgte bei allen Patienten mit einer Ausnahme, die die Prüfung abgelehnt. T2-Messungen eines Patienten musste von der Analyse durch Bewegungsartefakte ausgeschlossen werden.

Die mediane MFM-Gesamt-Score war 78,1 % [Interquartilbereich (IQR) 75,0-83,3], während der mittlere Wert der D1 Teilbewertung erreichte 56,4 % (IQR 48,7 66,7), Median der D2 subscore 97,2 % (IQR 94,4-96,6) und Median der D3 subscore 90,5 % (83,3-95,2). Die mittlere Entfernung von der 6MWT war 359 m (SD 76,4). Der Zwischenzeit war 6,7 Sekunden (SD 1.8) für die 10MWT und 10,2 Sekunden (SD 6.4) für die Rückenlage-Up-Test. Es gab keine Korrelationen zwischen klinischen Bewertungen und Größe, Gewicht und BMI der Patienten. Die gesamte MFM, D1 subscore, und 6MWT korrelierte nicht mit dem Alter; jedoch zeigten die 10MWT und die Rückenlage-Up-Zeit eine positive Korrelation mit dem Alter der Patienten. Alle klinischen Tests wurden deutlich intercorrelated: MFM-Gesamt-Score und seine D1 subscore, die 6MWT und 10MWT, waren hochkorrelierten (p < 0,001) miteinander.

Während der Untersuchung der magnetischen Bilder, die mittlere Fette Bruchteil und T2 Weltzeit zeigte eine starke Intercorrelation mit einander und negative Korrelation mit der D1 Teilbewertung der MFM und 6MWT (p < 0,001). Es gab auch eine sehr positive Korrelation zwischen der QMRI Daten, 10MWT und Rückenlage-Up Zeit (p < 0,001). Die Streckmuskeln des Oberschenkels zeigte die stärkste Korrelation mit den Funktionstests, wären die Adduktoren schwerer betroffen als die Beuger und Strecker. Die T2-Relaxationszeit und mittlere Fett Bruchteil korreliert mit dem Alter des Patienten. Abbildung 2 zeigt ein repräsentatives Beispiel für die Korrelation der Grundlinie QMRI Daten mit motor Funktionstests bei zwei Patienten mit DMD.

Die detaillierte Beschreibung der Baseline-Werte und ihre Zusammenhänge finden Sie in unserem vorherigen Veröffentlichung17.

Tabelle 1: ausführliche Beschreibung aller 32 Elemente der MFM, einschließlich der Festlegung von der Startposition, spezifische Aufgabe und Punktesystem. Rot = D1, blau = D2, gelb = D3 Subdomains. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

Figure 1
Abbildung 1 : Abbildung der MFM und 6MWT bei einem 8 Jahre alten Patienten mit DMD. (A) alle 32 Artikel von der MFM sind vertreten; Zahlen im roten Feld = D1, blau = D2, gelb = D3 Teilbewertungen. Die ersten Zeilen repräsentieren die Startpositionen und zweiten Zeilen repräsentieren die Aufgaben zu erfüllen (Pfeil). Es sei darauf hingewiesen, dass keine Ausrüstung erforderlich, damit der Patient in Artikel 25 unterstützt wurde. (B) die Ausgangsposition der 6MWT ist auf der linken Seite dargestellt, während das rechtsseitige Bild zeigt ein Patient der Testdurchführung auf einem 30 m-Korridor unter Aufsicht eines Physiotherapeuten. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2 : Repräsentative Korrelation der QMRI Basisdaten und klinische Bewertungen bei zwei Patienten mit DMD. Patient 1, mit schwereren klinischen Beteiligung anhand der MFM (in %), 6MWT (in Metern), 10MWT (in Sekunden) und Rückenlage-Up Zeit (in Sekunden), zeigte prominente Verfettung (FF in %) der Oberschenkelmuskulatur, insbesondere der Adduktoren (Pfeil). Patient 2, mit besseren klinischen Leistung zeigte, dass weniger ausgeprägt Verfettung der Adduktoren (Pfeil). Zum Vergleich: klinische Bewertungen (Median MFM in %, mittlere 6MWT in Meter, mittlere 10MWT und Rückenlage-Up-Zeit in Sekunden) und QMRI Daten (meine FF in %) aller 47 Patienten (mittleres Alter in Jahren) bei Studienbeginn in der Tabelle dargestellt sind. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

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Discussion

Einige viel versprechende Zielparameter wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet. Die MFM ist eine validierte und reproduzierbare Funktionsprüfung, die beinhaltet eine detaillierte Untersuchung der entscheidenden Motorik in 32 Stufen4, während die 6MWT nützliche Informationen über den Patienten Ausdauer zur Verfügung stellen können.

Alle derzeit validierten Tests haben Einschränkungen durch Inter- und Intra-Rater Variabilitäten und alle erfordern Mitarbeit des Patienten und der Expertise des Untersuchers. Um Einschränkungen zu reduzieren, ist es entscheidend, dass die Bewerter hält sich an das Protokoll und Prüfung Materialien empfohlen. Insbesondere bei der Durchführung der MFM müssen die spezifische Definitionen für bestimmte Positionen berücksichtigt werden. Darüber hinaus müssen die Startpositionen, gefolgt von einzelnen Schritten der einzelnen Elemente strikt befolgt und übersichtlich dargestellt. Alle Faktoren, die Testleistung beeinträchtigen sollte vermieden werden, z. B. unbequeme Kleidung oder rutschigen Prüfung Materialien verwenden. Ebenso dürfen die Patienten keine Orthesen verwenden Sie während der Durchführung dieser Tests. Wenn die 6MWT abgeschlossen ist, ist es notwendig, die geduldige genug Zeit zum Ausruhen vor dem Test zu geben.

Die MFM hat viele Vorteile, die es als ein nützliches Werkzeug in klinischen Studien zu qualifizieren. Ihre Anwendung beschränkt sich nicht Patienten im Erwachsenenalter, was Forscher die einzigartige Gelegenheit zu folgen Kinder im Alter von 6 Jahren und zeigen klinische Veränderungen und Therapieantwort über viele Jahre. Der Test eignet sich für ambulante und nicht gehfähigen Patienten zeigen eine mögliche Überlegenheit zu anderen Tests wie die North Star ambulanten Assessments2,8,9,10,11 . Außerdem ist die MFM weniger abhängig von der Compliance des Patienten im Vergleich zu Tests der motor Kraft wie z. B. manuelle Muskel zu testen. Zeitgesteuerte Funktionstests liefern Informationen über einen Patienten Ausdauer und Krankheitsverlauf vorhersagen können. Insbesondere ist die 6MWT als ein reproduzierbares Ergebnis Maßnahme beschrieben worden; Es zeigt jedoch eine Alter-Abhängigkeit durch die verschiedenen Phasen der motorischen Entwicklung. Unabhängig von Alter kann ein raschen Rückgang der klinischen bei Patienten, die Durchführung von 6MWT in einer Entfernung von weniger als 350 m bei Aufnahme, gezeigt werden, so dass Ergebnisse der 6MWT als prognostischer Parameter11verwendet werden können.

Allerdings gibt es immer noch notwendig, umfassendere Funktionen nicht durch die gängigen klinischen Tests bewertet zu beschreiben. Einschränkungen im täglichen Leben Aktivität und verminderte Lebensqualität sind nicht routinemäßig erfasst, und hat bereits einige Anstrengungen unternommen, um diese Aspekte mit elektronischen Geräten und Fragebögen19bewerten. Darüber hinaus hat die empfindlichere Auswertung der gespeicherten Funktionen der oberen Extremitäten bei nicht gehfähigen Patienten zunehmende Interesse20,21gewonnen. Quantitative MRT hat auch in klinischen Studien wichtiger, bei der Beurteilung der Beteiligung der Muskulatur. Fett-Ersatz kann mit die mittlere Fette Bruchteil während der T2-Relaxationszeit Informationen über das Vorhandensein von Ödemen und Entzündungen bietet gemessen werden. Änderungen auf magnetische Bilder wurden zu korrelieren mit klinischen Bewertungen und vorherzusagen, Verlust der Gehfähigkeit13,22 und Behandlung auf Kortikosteroide23gezeigt. Dennoch, bei der Analyse der QMRI Daten inhomogenen Ersatz von Fettgewebe muss berücksichtigt werden bei der Auswahl der Regionen von Interesse, da höhere Fettgehalte im proximalen und distalen Teile der Muskulatur im Vergleich zu nachweislich die Muskel-Bauch, quantitative Messungen24zu beeinflussen. Außerdem Grenzen die Zweipunkt-Dixon Methode, Fett Bruchteil zu bewerten ist auch von Bedeutung25. Die Zweipunkt-Dixon Methode kann zur Überschätzung der Fett-Fraktion in weniger betroffenen Muskeln führen; Außerdem kann fetthaltige Infiltration die T2-Relaxationszeit verlängern. In der aktuellen Analyse, T2-Zeiten und Mittelwert Fett Bruchteil zeigen starke Korrelation in den betroffenen Muskeln und weisen die gleiche Verteilung der Beteiligung15. Dementsprechend kann die Existenz eines zweiten unabhängigen MRI Methode Bestätigung führt der erste (Dixon) Methode der MRI Ansätze in einer bestimmten Studie überprüfen.

Dieser Querschnittsanalyse der MFM angeschaut und zeitlich Funktionstests in Korrelation zur QMRI bezüglich Behandlungserfolg und klinische Rückgang. Alle zeitlich Funktionstests korreliert deutlich mit einander und mit Motorik Maßnahme; Darüber hinaus alle klinischen Bewertungen hoch mit QMRI Daten korreliert. Der Beinstrecker Muskel des Oberschenkels zeigte die stärkste Korrelation mit Motorik Tests; Dementsprechend könnte es als eine bildgebende Biomarker in klinischen Studien26,27dienen.

Diese Studie zeigt, dass die Kombination von klinischen Prüfungen und quantitative MRT sorgt für ein stärkeres Verständnis über das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie; longitudinal Bestätigung der Empfindlichkeit dieser Maßnahmen ist jedoch noch erforderlich.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Acknowledgments

Wir möchte Lars Hintermann danken für Ihre Teilnahme an der Demonstration der motorischen Funktion Maßnahme und zeitlich Funktionstests.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Physiotherapy mat  -   -  should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions  -   -   - 
Table   -   -  with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair  -   -  with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch  -   -   - 
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard  -   -   - 
10 coins   -   -  dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil  -   -   - 
Tennis ball  -   -   - 
Sheets of A4 paper or equivalent   -   -  weight: 70-80g
Clipboard  -   -   - 
Two small traffic cones   -   -   - 
Tape   -   -  for marking arrows and stop  
Line traced on the floor  -   -  2 centimeters wide and 6 meters long
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Medizin Ausgabe 143 Duchenne-Muskeldystrophie klinische Prüfung Motorik Maßnahme sechs-Minuten-Gehstrecke quantitative MRT fetthaltige Muskeldegeneration
Messungen der motorischen Funktion und anderen klinischen Outcome-Parameter bei ambulanten Kindern mit Duchenne-Muskeldystrophie
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Nagy, S., Schmidt, S., Hafner, P.,… More

Nagy, S., Schmidt, S., Hafner, P., Klein, A., Rubino-Nacht, D., Gocheva, V., Bieri, O., Vuillerot, C., Bonati, U., Fischer, D. Measurements of Motor Function and Other Clinical Outcome Parameters in Ambulant Children with Duchenne Muscular Dystrophy. J. Vis. Exp. (143), e58784, doi:10.3791/58784 (2019).

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