Summary
ヒトにおける同時アイトラッキングを用いて単一ニューロン記録を行う方法について述べた。この方法の有用性を実証し,このアプローチを用いて,視覚検索の標的をコードするヒト中間側頭葉のニューロンを得る方法を示す.
Abstract
難治性てんかん患者からの頭蓋内記録は、活動的な行動中の個々のヒトニューロンの活性を研究するユニークな機会を提供する。行動を定量化するための重要なツールは、視覚的な注意を研究するために不可欠なツールであるアイトラッキングです。しかし、アイトラッキングは侵襲的な電気生理学と同時に使用することは困難であり、その結果、このアプローチはほとんど使用されていません。ここでは、ヒトにおける同時アイトラッキングを用いて単一ニューロン記録を行うための実証済みの実験プロトコルを提示する。システムがどのようにつながっているか、ニューロンや眼球の動きを記録するのに最適な設定について説明します。この方法の有用性を説明するために、この設定によって可能になった結果を要約します。このデータは、メモリガイド付きビジュアル検索タスクでアイトラッキングを使用して、ターゲットニューロンと呼ばれる新しいクラスのニューロンを記述する方法を示しています。最後に、このセットアップの潜在的な問題の重要性と解決策について説明します。我々のプロトコルと結果は、ヒトにおける同時アイトラッキングを伴う単一ニューロン記録が、人間の脳機能を研究する効果的な方法であることを示唆している。これは、動物の神経生理学と人間の認知神経科学の間の重要な欠落リンクを提供します。
Introduction
人間のシングルニューロンの記録は、異常な空間的および時間的分解能1で人間の脳の機能を探索するためのユニークで強力なツールです。最近、単一ニューロンの記録は、人間の認知の中心にある認知プロセスの直接調査を可能にするため、認知神経科学の分野で広く使用されています。これらの記録は、深度電極が一時的に焦点てんかんの疑いのある患者の脳に移植されるてんかん病巣の位置を決定する臨床必要性によって可能である。このセットアップでは、ハイブリッド深度電極の先端から突き出たマイクロワイヤーを使用してシングルニューロン記録を得ることができます(ハイブリッド深度電極の挿入に関与する外科的方法の詳細な説明は、前に提供されていますプロトコル2)とりわけ、この方法は、人間の記憶3、4、感情5、6、および注意7、8を研究するために使用されている。
アイトラッキングは、認知タスク中の視線位置と目の動き(固定とサッカデ)を測定します。ビデオベースのアイトラッカーは、通常、角膜反射と瞳孔の中心を時間の経過とともに追跡する機能として使用します。視線位置は、ほとんどの自然な行動の間に注意の焦点を示すので、アイトラッキングは、視覚的な注意を研究するための重要な方法です10,11,12.アイトラッキングは、健康な個人13および神経集団14、15、16における視覚的注意を研究するために広く使用されている。
シングルニューロンの記録とアイトラッキングの両方が人間で個別に広く使用されていますが、同時に両方を使用する研究はほとんどありません。その結果、人間の脳内のニューロンが目の動きにどのように反応するか、または現在固定された刺激に敏感であるかどうかは、まだほとんど知られていません。これは、同時に単一ニューロン記録を伴うアイトラッキングが標準的なツールとなっているマカクでの研究とは対照的です。眼球運動に対するニューロン反応を直接調べるために、ヒトの単一ニューロン記録とアイトラッキングを組み合わせました。ここでは、このような実験を行うためのプロトコルを説明し、その結果を具体例で説明する。
オブジェクト表現17、18、メモリ3、19の両方におけるヒト中間側頭葉(MTL)の確立された役割にもかかわらず、MTLニューロンが機能として変調されているかどうかはほとんど不明である。行動に関連する目標に対するトップダウンの注意。このようなニューロンを研究することは、目標関連情報がボトムアップの視覚プロセスにどのように影響するかを理解するために重要です。ここでは、ガイド付きビジュアル検索を使用してニューロンを記録しながら、アイトラッキングの有用性を実証し、目標指向行動20、21、22、23を研究するよく知られたパラダイム、24歳,25.この方法を用いて、我々は最近、ターゲットニューロンと呼ばれるニューロンのクラスを説明し、現在出席した刺激が継続的な検索8の目標であるかどうかを示す。以下では、この前の科学的研究を再現するために必要な研究プロトコルを提示する。この例に従って、プロトコルは任意の視覚的な注意タスクを研究するために簡単に調整できることに注意してください。
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Protocol
1. 参加者
- 脳内電極の配置を受けている難治性てんかん患者を募集し、てんかん発作を局所化する。
- 埋め込まれたマイクロワイヤーを持つ深度電極を、通常、扁桃体、海馬、前頭皮質および補助運動領域のサブセットを含む、臨床的に示された標的位置に挿入する。以前のプロトコル2の移植の詳細を参照してください。
- 患者がてんかん監視ユニットに戻ったら、マクロとマイクロ記録の両方の記録装置を接続します。これには、ヘッドステージを含むヘッドラップを慎重に準備する必要があります (詳細については、前述の説明を参照してください 2)。その後、患者が手術から回復するのを待ち、患者が完全に目を覚ましているとき(通常、手術後少なくとも36~48時間)に検査を行う。
2. 実験的なセットアップ
- 刺激コンピュータを電気生理学システムとアイトラッカーに接続します。
- リモート非侵襲的な赤外線アイトラッキングシステムを使用してください(「材料の表」を参照)。アイトラッキングシステムを堅牢なモバイルカート(図1A、B)に配置します。同じカートに、LCDディスプレイを保持するフレキシブルアームを取り付けます。リモートモードを使用して、患者の頭と目を追跡します。
- 完全に充電された無停電電源装置(UPS)をアイトラッキングカートに置き、アイトラッキングに関連するすべてのデバイス(患者の前のLCD、アイトラッカーカメラと光源、アイトラッカーホストコンピュータ)を外部電源ではなくUPSに接続します。ソース。
- 患者とLCDスクリーンの間の距離を60〜70 cmに調整し、画面の表面が患者の顔にほぼ平行になるようにLCDスクリーンの角度を調整する。アイトラッカーのカメラが患者の鼻の高さに近いするように、患者の頭部に対する画面の高さを調整します。
- ボタンボックスまたはキーボードを患者に提供します。実験を開始する前に、トリガー(TTL)とボタン押下が正しく記録されていることを確認します。
3. シングルニューロン記録
- 取得ソフトウェアを起動します。まず、ブロードバンド(0.1 Hz ~ 8 kHz)のローカルフィールド電位を目視で検査し、回線ノイズによって汚染されていないことを確認します。それ以外の場合は、標準の手順に従ってノイズを除去します (「ディスカッション」を参照)。
- 単一ニューロンを識別するには、バンドパスフィルタ信号(300 Hz - 8 KHz)。各マイクロワイヤバンドルの基準として、8つのマイクロワイヤのいずれかを選択します。異なる参照をテストし、(1)他の7チャンネルが明確なニューロンを示し、(2)参照にニューロンが含まれないように参照を調整します。入力範囲を ±2,000 μV に設定します。
- データを記録する前に、データを NRD ファイル (つまり、後続のオフライン スパイクソートに使用するブロードバンド生データ ファイル) として保存できるようにします。サンプリングレートを 32 kHz に設定します。
4. アイトラッキング
- アイトラッキングソフトウェアを起動します。ヘッド固定フリーシステムなので、患者の額にステッカーを貼り、アイトラッカーが頭の動きに合わせて調整できるようにします。
- アイトラッカーと患者の間の距離と角度を調整して、ターゲットマーカー、頭部距離、瞳孔、角膜反射(CR)が準備完了としてマークされます(アイトラッキングソフトウェアに緑色で示すように)。図2は、カメラの設定画面の良い例を示しています)。記録する目をクリックし、サンプリングレートを500 Hzに設定します。
- 瞳孔と CR しきい値の自動調整を使用します。眼鏡をかけている患者の場合は、ガラスからの反射が瞳孔の獲得を妨げないように、照明器とカメラの位置や角度を調整してください。
- 各ブロックの先頭に組み込みの 9 ポイント グリッド方式でアイ トラッカーを調整します。目の位置(「+」と表示)が9点グリッドとしてうまく登録していることを確認します。それ以外の場合は、キャリブレーションを行います。
- キャリブレーションを受け入れ、検証を行います。最大検証エラーが < 2° で、平均検証エラーが < 1°の場合は、検証を受け入れます。それ以外の場合は、検証を再実行します。
- ドリフト補正を行い、実際の実験に進みます。
5. タスク
- このビジュアル検索タスクでは、前の研究14の刺激を使用し、8 の前に説明したタスク手順に従います。
- 参加者にタスクの指示を提供します。参加者に、検索配列内のターゲット項目を見つけて、できるだけ早く応答するように指示します。ターゲットが存在しないと思う場合は、応答ボックスの左ボタン(「材料の表」を参照)を押し、右ボタンを押す必要があります。ターゲットプレゼントとターゲット不在の試験があることを参加者に明示的に指示します。
- 刺激プレゼンテーションソフトウェア(材料の表を参照)を開始し、タスクを実行する:1 sのターゲットキューを提示し、刺激プレゼンテーションソフトウェアを使用して検索配列を提示します。ボタンを押すと、参加者に対して試行錯誤のフィードバック (正しい、正しくない、またはタイムアウト) を提供します。
6. データ分析
- 取得およびアイトラッキングシステムは異なるクロック上で動作するため、行動ログファイルを使用して、電気生理学記録とアイトラッキングのための位置合わせタイムスタンプを見つけます。さらなる分析に進む前に、電気生理学の記録とアイトラッキングからのトリガーを一致させる。時間スタンプと分析ウィンドウに従ってデータのセグメントを別々に抽出し、電気生理学の記録とアイトラッキングを行います。
- 半自動テンプレートマッチングアルゴリズムOsort26を使用し、2、26の前に説明した手順に従って、単一ニューロンを同定する。さらに分析2に進む前に、並べ替えの品質を評価します。
- 眼球運動データを分析するには、まずアイトラッカーからEDFデータをASCII形式に変換します。また、固定とサッカデを抽出します。次に、ASCIIファイルを読み込み、(1)タイムスタンプ、(2)アイ座標(x,y)、(3)瞳サイズ、(4)イベントタイムスタンプのMATファイルに保存します。連続録画を各トライアルに解析します。
- スパイクと動作8の相関関係を分析するには、前述の手順に従います。
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Representative Results
上記の方法の使用法の使用方法を説明するために、次に、最近公開したユースケースについて簡単に説明します8.患者が視覚探索タスクを行っている間に、ヒト中間側頭葉(MTL;扁桃体および海馬)から228個の単一ニューロンを記録した(図3A,B)。この作業の間、ニューロンの活性が標的と気晴らしの固定を区別するかどうかを調べた。
まず、ボタンを押すと反応を整列させたとき、標的現行試験と目標不在試験との差異活性を示すニューロンが見つかった(図3C,D)。重要なことに、同時アイトラッキングでは、固定ベースの解析が行われました。このような標的ニューロンを選択するには、固定開始前の200ミリ秒から始まり、固定オフセット後に200ミリ秒を終了する時間枠内の平均発射速度(次のサッカデ発症)を用いた。MTLニューロンのサブセット(50/228;21.9%;二項P<10−20)は、標的とディストラクタの固定との間で有意に異なる活動を示した(図3E、F)。さらに、そのような標的ニューロンの1つのタイプは、気晴らしに対する標的に対してより大きな応答を有した(標的を好む;27/50ニューロン;図 3E)一方、他方はターゲットに対するディストラクタに対してより大きな応答を持っていた(ディストラクタを好む; 23/50;図3F)。この結果は、MTLニューロンのサブセットが、現在の固定がターゲットに着陸したかどうかをエンコードすることを示しています。
ビジュアル検索の動的なプロセスは、ムービー 1で示されています。
図 1.実験的なセットアップ。(A)左側のパネルには、異なるシステム間の接続のスケッチが表示されます。刺激コンピュータは、中央コントローラとして機能します。それは平行な港を通して電気生理学システムに接続し、トリガとしてTTLの脈拍を送る。刺激コンピュータはイーサネットケーブルを介してアイトラッキングシステムに接続し、アイトラッカーにテキストメッセージを送信し、現在の視線位置をオンラインで受信します。刺激コンピュータはまた刺激スクリーン(VGA)に刺激を与え、USBボタンボックスまたはキーボードから患者からの応答を受け取る。青い線はデバイス間の接続を示し、矢印はデバイス間の通信方向を示します。右側のパネルには、各システムに保存されているシステムとデータ間の信号フローが表示されます。(B)システムの主要部分にラベルが付いたセットアップの例。(C)電気生理学システム(D)パラレル ポートとイーサネット ポートを持つドッキング ステーション。(E)電気生理学システム(左)とアイトラッキングシステム(右)のUPS。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 2.アイトラッカーカメラの設定画面の例。ターゲットマーカーバウンディングボックス、アイバウンディングボックス、ヘッド距離、瞳孔、角膜反射(CR)は、先に進む前に緑色および/または「OK」としてマークする必要があります。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 3.結果の例。(A)タスク。検索キューが 1 の場合に表示され、その直後に検索配列が表示されます。参加者は、ターゲットが存在するか不在であるか(タイムアウト14s)をボタンを押して示すように指示された。試用版のフィードバックは、ボタンを押した直後(「正しい」、「誤った」、または「タイムアウト」)、その後に1-2 s.(B)固定を含む視覚的な検索配列の例の空白画面が表示されます。各円は固定を表します。緑色の円:最初の固定。マゼンタの円:最後の固定。黄色の線:サッカデス。青い点:生の視線位置。赤いボックス:ターゲット。(C-F)単一ニューロンの例。(C-D)ボタンを押す位置合わせの例。(C)標的現行試験の発射速度を増加させたニューロンで、標的不在試験では増加しない。(D)標的現行試験の発射速度を低下させたニューロンで、標的不在試験では低下しない。試験はボタン押下(灰色の線)に合わせられ、反応時間によってソートされます。黒い線は、検索キューの始まりとオフセットを表します(1 s の継続時間)。インセットは、各ユニットの波形を示します。アスタリスクは、そのビンにおける目標提示試験と不在試験の有意な差を示します(P < 0.05、両尾t検定、ボンフェローニ補正、ビンサイズ = 250ミリ秒)。シェード領域は、試行中の ±SEM を示します。(E-F)固定整列の例。t=0 は固定開始です。(E)標的に固定する際に発射速度を増加させたニューロンで、気晴らし((C)と同じニューロン)ではない。(F)標的に固定する際に発射速度を低下させたニューロンで、気晴らし((D)と同じニューロン)ではない。固定は固定期間で並べ替えされます (黒い線は次のサッカデの始まりを示します)。アスタリスクは、そのビン内のターゲットとディストラクタの固定値の間に有意な差があることを示します(P < 0.05、両尾t検定、ボンフェローニ補正;ビンサイズ = 50ミリ秒)。この数値は、8から許可を受けて変更されました。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
ムービー 1.単一の標的ニューロンからの応答を用いた視覚検索の典型的な試験。ターゲットプレゼント試験では、このニューロンは、キューのアイデンティティに関係なく、その発射速度を増加させた。黄色の点は目の位置を示します。下部の黄色の垂直バーはイベントマーカー(キューの発症、配列の発症、およびトライアル間隔間の発症)です。下部の赤い垂直バーはスパイクを示し、サウンドとしても再生されます。赤い点線のボックスは、検索ターゲットの位置を示します (参加者には表示されません)。このビデオを見るにはここをクリックしてください。(右クリックしてダウンロードしてください。
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Discussion
このプロトコルでは、同時アイトラッキングを用いて単一ニューロン記録を使用する方法を説明し、この方法を使用してヒトMTLの標的ニューロンを同定する方法を説明した。
セットアップには、タスクを実行するコンピュータ (刺激コンピュータ)、アイ トラッカーを実行するコンピュータ、および取得システムを実行するコンピュータの 3 台が含まれます。3つのシステム間で同期するために、パラレルポートを使用して刺激コンピュータから電気生理学システムにTTLトリガを送信します(図1C)。同時に、刺激コンピュータはイーサネットケーブルを使用して同じTTLLをアイトラッカーに送信します。刺激コンピュータは、例(図1D)のドッキングステーション上にパラレルポートを持っているか、または代わりに、PCI Express並列ポートカードまたは同様のデバイスを持っている必要があります。
フレキシブルアームを取り付けた刺激コンピュータとアイトラッカー用のモバイルカートは、患者の前の画面の柔軟な位置決めを可能にします(図1A、B)。カート上のデバイスに電力を供給するUPSの使用は、患者の頭部にアイトラッキングデバイスが近接しているため、電気生理学的記録に導入されたラインノイズを排除することを強くお勧めします(図1E)。さらに、バッテリ電源で実行されているラップトップは、刺激コンピュータとアイトラッカーコンピュータとして使用する必要があります。
録音がノイズによって汚染されている場合は、アイトラッカーを最初に取り外して、ノイズの原因であるかどうかを評価する必要があります。そうでない場合は、アイトラッカーを再び使用する前に、標準的な手順を使用してノイズを除去する必要があります2.ラインノイズの典型的なソースには、患者のベッド、IVデバイス、患者室内のデバイス、または異なるシステムに異なるプラグを使用して作成されたグランドループが含まれます。アイトラッカーがノイズの原因である場合は、すべてのデバイス(カメラ、光源、LCDスクリーン)にバッテリやUPSから電力を供給する必要があります。それでもノイズが発生する場合は、アイトラッカーのLCD画面や電源に不具合がある可能性があります。その後、別の画面/電源を使用する必要があります。可能であれば、外部電源付きの LCD 画面を使用する必要があります。また、TTL ケーブルにノイズが発生しないようにすることも重要です(つまり、TTL アイソレータを使用します)。
神経外科患者の単一ニューロンデータをアイトラッキングと同時に記録する意義は、いくつかの理由から高い。第一に、シングルニューロンの記録は、高い空間的および時間的分解能を有し、それによって、視覚検索などの高速認知プロセスの調査を可能にする。第二に、彼らは人間の認知神経科学と動物の神経生理学との間に非常に必要なリンクを提供します, これは、アイトラッキングに大きく依存しています.第三に、ヒトの単一ニューロン記録は複数の脳領域から同時に行われることが多いため、我々のアプローチは、視覚的に駆動される変調と前頭皮質のトップダウン変調を区別するのに役立つ時間的分解能を可能にする。要約すると、アイトラッキングを使用したシングルニューロンの記録により、目標指向の行動の根には特定のプロセスを分離することが可能になります。さらに、当社の同時アイトラッキングは、統計的なパワーを大幅に増加させた固定ベースの分析を可能にしました(例えば、図3A、B対図3C、D)。
この方法の課題は、アイトラッキングシステムが電気生理学的データに追加のノイズを導入する可能性があることです。ただし、このプロトコルで概説されている手順を使用すると、このような追加のノイズを排除し、これらの手順が確立されると、定期的に実行できます。さらに、アイトラッキングは、追加のセットアップが必要なため、特に一部の患者、特に小さな瞳孔や眼鏡を持つ患者にとって、追加のセットアップが必要な場合に、特定の実験に必要な時間を長くします。しかし、同時アイトラッキングの利点は、いくつかの研究のためにこの追加の努力の価値があります, アイトラッキングは、単一ニューロンの記録に貴重な追加を作る.
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Disclosures
著者は利益相反を宣言しない。
Acknowledgments
私たちは、すべての患者さんの参加に感謝します。この研究は、ロックフェラー神経科学研究所、自閉症科学財団、ダナ財団(S.W.)、NSFキャリア賞(1554105~米国)、NIH(R01MH110831およびU01NS098961から米国)によって支援されました。資金提供者は、研究の設計、データ収集と分析、出版の決定、または原稿の準備に役割を持ちはありませんでした。私たちは、ジェームズ・リー、エリカ・クアン、シーダーズ・シナイ・シミュレーション・センターのスタッフに、デモンストレーションビデオの制作に協力してくださったことに感謝します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cedrus Response Box | Cedrus (https://cedrus.com/) | RB-844 | Button box |
| Dell Laptop | Dell (https://dell.com) | Precision 7520 | Stimulus Computer |
| EyeLink Eye Tracker | SR Research (https://www.sr-research.com) | 1000 Plus Remote with laptop host computer and LCD arm mount | Eye tracking |
| MATLAB | MathWorks Inc | R2016a (RRID: SCR_001622) | Data analysis |
| Neuralynx Neurophysiology System | Neuralynx (https://neuralynx.com) | ATLAS 128 | Electrophysiology |
| Osort | Open source | v4.1 (RRID: SCR_015869) | Spike sorting algorithm |
| Psychophysics Toolbx | Open source | PTB3 ( RRID: SCR_002881) | Matlab toolbox to implement psychophysical experiments |
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