Summary
Nós descrevemos um método para conduzir gravações do único-Neuron com seguimento simultâneo do olho nos seres humanos. Nós demonstramos a utilidade deste método e ilustramos como nós usamos esta aproximação para obter os neurônios no lóbulo temporal medial humano que codificam alvos de uma busca visual.
Abstract
As gravações intracranial dos pacientes com epilepsia intratável fornecem uma oportunidade original de estudar a atividade de neurônios humanos individuais durante o comportamento ativo. Uma ferramenta importante para quantificar o comportamento é o rastreamento ocular, que é uma ferramenta indispensável para o estudo da atenção Visual. No entanto, o rastreamento ocular é desafiador para uso simultâneo com eletrofisiologia invasiva e essa abordagem tem sido pouco utilizada. Aqui, nós apresentamos um protocolo experimental provado para conduzir gravações do único-Neuron com seguimento simultâneo do olho nos seres humanos. Nós descrevemos como os sistemas são conectados e as configurações ideais para gravar neurônios e movimentos oculares. Para ilustrar a utilidade deste método, nós Resumimos os resultados que foram tornada possíveis por esta instalação. Esses dados mostram como usar o rastreamento ocular em uma tarefa de pesquisa Visual guiada por memória nos permitiu descrever uma nova classe de neurônios chamados neurônios-alvo, cuja resposta era reflexiva da atenção de cima para baixo para o alvo de pesquisa atual. Por fim, discutimos o significado e as soluções para possíveis problemas dessa configuração. Junto, nosso protocolo e resultados sugerem que as gravações do único-Neuron com seguimento simultâneo do olho nos seres humanos sejam um método eficaz para estudar a função humana do cérebro. Fornece uma ligação faltante chave entre a neurofisiologia animal e a neurociência cognitiva humana.
Introduction
As gravações humanas do único-Neuron são uma ferramenta original e poderosa para explorar a função do cérebro humano com a definição espacial e temporal extraordinária1. Recentemente, as gravações do único-Neuron ganharam o uso largo no campo da neurociência cognitiva porque permitem a investigação direta de processos cognitivos centrais à cognição humana. Estas gravações são tornadas possíveis pela necessidade clínica de determinar a posição de focos epileptic, para que os elétrodos da profundidade estão implantados temporariamente nos cérebros dos pacientes com epilepsia focal suspeitada. Com esta configuração, as gravações do único-Neuron podem ser obtidas usando os ferromagnéticos que projetam-se da ponta do elétrodo híbrido da profundidade (uma descrição detalhada da metodologia cirúrgica envolvida na inserção de elétrodos híbridos da profundidade é fornecida no precedente protocolo2). Entre outros, esse método tem sido utilizado para o estudo da memória humana3,4, emoção5,6e atenção7,8.
As medidas de seguimento do olho olham a posição e os movimentos de olho (fixações e saccades) durante tarefas cognitivas. Rastreadores de olho baseados em vídeo normalmente usam a reflexão corneana e o centro da pupila como características para rastrear ao longo do tempo9. O rastreamento ocular é um método importante para estudar a atenção Visual, pois a localização do olhar indica o foco da atenção durante a maioria dos comportamentos naturais10,11,12. O rastreamento ocular tem sido amplamente utilizado para estudar a atenção Visual em indivíduos saudáveis13 e populações neurológicas14,15,16.
Quando ambas as gravações do único-Neuron e o seguimento do olho forem usados individualmente extensivamente nos seres humanos, poucos estudos usaram simultaneamente. Como resultado, ele ainda permanece em grande parte desconhecido como os neurônios no cérebro humano respondem aos movimentos oculares e/ou se eles são sensíveis ao estímulo atualmente fixado. Isto é em contraste com estudos com macaques, onde o olho-seguimento com gravações simultâneas do único-Neuron transformou-se uma ferramenta padrão. A fim investigar diretamente a resposta neuronal aos movimentos de olho, nós combinamos as gravações humanas do único-Neuron e o seguimento do olho. Aqui nós descrevemos o protocolo para conduzir tais experimentos e, em seguida, ilustrar os resultados através de um exemplo concreto.
Apesar do papel estabelecido do lóbulo temporal medial humano (MTL) na respresentação de objeto17,18 e na memória3,19, remanesce pela maior parte desconhecido se os neurônios de MTL são modulados em função de atenção de cima para baixo para objetivos relevantes comportamentais. Estudar esses neurônios é importante para começar a entender como as informações relevantes para o objetivo influenciam os processos visuais de baixo para cima. Aqui, demonstramos a utilidade do rastreamento ocular durante a gravação de neurônios usando a pesquisa Visual guiada, um paradigma bem conhecido para estudar o comportamento direcionado para o objetivo20,21,22,23, 24 de cada , 25. using este método, nós descrevemos recentemente uma classe dos neurônios chamados neurônios do alvo, que sinaliza se o estímulo atualmente atendido é o objetivo de uma busca em curso8. No abaixo, apresentamos o protocolo de estudo necessário para reproduzir este estudo científico anterior. Observe que, ao longo deste exemplo, o protocolo pode ser facilmente ajustado para estudar uma tarefa de atenção Visual arbitrária.
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Protocol
1. os participantes
- Recrute pacientes neurocirúrgicos com epilepsia intratável que estão passando por colocação de eletrodos intracranianos para localizar suas crises epilépticas.
- Insira eletrodos de profundidade com microfios embutidos em todos os locais alvo clinicamente indicados, que normalmente incluem um subconjunto de amígdala, hipocampo, córtex cingulado anterior e área motora pré-suplementar. Veja detalhes para a implantação em nosso protocolo precedente2.
- Uma vez que o paciente retorne à unidade de monitoração da epilepsia, conecte o equipamento de gravação para macro-e micro-gravações. Isto inclui cuidadosamente a preparação de um envoltório de cabeça que inclui os estágios da cabeça (ver a nossa descrição anterior para os detalhes2). Em seguida, aguarde que o paciente se recupere da cirurgia e realize testes quando o paciente estiver totalmente acordado (tipicamente, pelo menos, 36 a 48 h após a cirurgia).
2. configuração experimental
- Conecte o computador de estímulo ao sistema de eletrofisiologia e ao rastreador ocular seguindo o diagrama na Figura 1.
- Use o sistema de rastreamento de olho infravermelho não-invasivo remoto (ver tabela de materiais). Coloque o sistema de monitorização ocular num carrinho móvel robusto (Figura 1a, B). Para o mesmo carrinho, prenda um braço flexível que prenda um visor LCD. Use o modo remoto para rastrear a cabeça e os olhos dos pacientes.
- Coloque uma fonte de alimentação ininterrupta totalmente carregada (UPS) no carrinho de rastreamento de olho e conecte todos os dispositivos relacionados ao rastreamento ocular (ou seja, LCD na frente do paciente, câmera do rastreador de olhos e fonte de luz e computador host do rastreador de olhos) para a UPS em vez de um poder externo Fonte.
- Ajuste a distância entre o paciente e a tela do LCD a 60-70 cm e ajuste o ângulo da tela do LCD de modo que a superfície da tela esteja aproximadamente paralela à cara do paciente. Ajuste a altura da tela em relação à cabeça do paciente de tal forma que a câmera do rastreador ocular esteja aproximadamente na altura do nariz do paciente.
- Forneça o paciente com a caixa ou o teclado do botão. Verifique se os gatilhos (TTLs) e o botão pressionam são gravados corretamente antes de iniciar o experimento.
3. single-Neuron gravação
- Inicie o software de aquisição. Primeiro, inspecione visualmente os potenciais de campo local de banda larga (0,1 Hz-8 kHz) e certifique-se de que eles não estão contaminados por ruído de linha. Caso contrário, siga os procedimentos padrão para remover o ruído (consulte discussão).
- Para identificar neurônios únicos, band-pass filtre o sinal (300 Hz-8 KHz). Selecione um dos oito microfios como referência para cada pacote de microfios. Teste diferentes referências e ajustar a referência para que (1) os outros 7 canais mostram neurônios claros, e (2) a referência não contém neurônios. Defina o intervalo de entrada para ser ± 2.000 μV.
- Habilite o salvamento dos dados como um arquivo NRD (ou seja, o arquivo de dados brutos de banda larga que será usado para a classificação de pico off-line subseqüente) antes de gravar dados. Defina a taxa de amostragem para 32 kHz.
4. olho de rastreamento
- Inicie o software de rastreamento de olho. Porque é um sistema livre da cabeça-fixação, coloc a etiqueta na testa do paciente de modo que o perseguidor do olho possa ajustar para movimentos da cabeça.
- Ajuste a distância e o ângulo entre o perseguidor do olho e o paciente de modo que o marcador do alvo, a distância da cabeça, a pupila, e a reflexão córnea (CR) estejam marcados como pronto (como mostrado no verde no software de seguimento do olho; A Figura 2 mostra um bom exemplo de tela de configuração da câmera). Clique no olho a ser gravado e defina a taxa de amostragem para 500 Hz.
- Use o ajuste automático da pupila e do limiar CR. Para os pacientes que usam vidros, ajuste a posição e/ou o ângulo do iluminador e da câmera de modo que as reflexões do vidro não interferam com a aquisição da pupila.
- Calibre o rastreador de olhos com o método de grade de 9 pontos incorporado no início de cada bloco. Confirme que as posições oculares (mostradas como "+") se registram bem como uma grade de 9 pontos. Caso contrário, refazer a calibração.
- Aceite a calibração e faça a validação. Aceite a validação se o erro de validação máxima for < 2 ° e o erro de validação média for < 1 °. Caso contrário, refazer a validação.
- Faça a correção de Drift e prossiga para a experiência real.
5. tarefa
- Nesta tarefa de pesquisa visual, use os estímulos de nosso estudo anterior14 e siga o procedimento da tarefa como descrito antes de8.
- Forneça instruções de tarefa aos participantes. Instrua os participantes a localizar o item de destino na matriz de pesquisa e responder o mais rápido possível. Instrua os participantes a pressionar o botão esquerdo de uma caixa de resposta (consulte a tabela de materiais) se encontrarem o alvo e o botão direito se acharem que o alvo está ausente. Instrua explicitamente os participantes que haverá ensaios alvo-presente e alvo-ausente.
- Inicie o software de apresentação de estímulo (consulte a tabela de materiais) e execute a tarefa: apresente uma sugestão de destino para 1 s e apresente a matriz de pesquisa usando o software de apresentação de estímulo. Pressione o botão gravar e forneça comentários de avaliação por tentativa (correto, incorreto ou tempo limite) aos participantes.
6. análise de dados
- Porque os sistemas de rastreamento de aquisição e olho executado em relógios diferentes, use o arquivo de log comportamental para encontrar o carimbo de data/hora para a gravação de eletrofisiologia e rastreamento de olho. Combine os disparadores da gravação da electrofisiologia e do olho que segue antes de prosseguir à análise mais adicional. Extraia segmentos de dados de acordo com carimbos de data/hora e janelas de análise separadamente para gravação de eletrofisiologia e rastreamento ocular.
- Use o algoritmo de correspondência de modelo semiautomático osort26 e siga as etapas descritas antes de2,26 para identificar neurônios únicos putativos. Avalie a qualidade da classificação antes de passar para uma análise mais aprofundada2.
- Para analisar os dados do movimento ocular, primeiro converta os dados do FED do rastreador de olhos em formato ASCII. Além disso, extrair fixações e saccades. Em seguida, importe o arquivo ASCII e salve as seguintes informações em um arquivo MAT: (1) carimbos de hora, (2) coordenadas oculares (x, y), (3) tamanho da pupila e (4) carimbos de hora do evento. Analise a gravação contínua em cada teste.
- Siga os procedimentos descritos anteriormente para analisar a correlação entre picos e comportamento8.
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Representative Results
Para ilustrar o uso do método mencionado acima, nós descrevemos brevemente um caso de uso que publicamos recentemente8. Registramos 228 neurônios únicos do lobo temporal medial humano (MTL; amígdala e hipocampo) enquanto os pacientes realizavam uma tarefa de busca visual (Figura 3a, B). Durante esta tarefa, investigamos se a atividade dos neurônios diferenciou-se entre fixações em alvos e distratores.
Primeiro, quando alinhamos as respostas na prensa de botões, foram encontrados neurônios que mostraram atividade diferencial entre os ensaios alvo-presente e os ensaios alvo-ausentes (Figura 3C, D). Importante, com seguimento simultâneo do olho, a análise fixação-baseada foi conduzida. Para selecionar tais neurônios alvo, a taxa de disparo média em uma janela de tempo que começa 200 MS antes do início da fixação e terminando 200 MS após o offset da fixação (início Saccade seguinte) foi usado. Um subconjunto de neurônios de MTL (50/228; 21,9%; binomial P < 10− 20) mostrou atividades significativamente diferentes entre fixações em alvos versus Distratores (Figura 3E, F). Além disso, um tipo de tal neurônio-alvo teve uma resposta maior aos alvos em relação aos distratores (alvo-preferindo; 27/50 neurônios; Figura 3E) enquanto o outro apresentou maior resposta aos distratores em relação aos alvos (distrator-preferindo; 23/50; Figura 3F). Junto, este resultado demonstra que um subconjunto de neurônios de MTL codifica se a fixação atual aterrou em um alvo ou não.
O processo dinâmico de pesquisa visual é demonstrado no filme 1.
Figura 1. Configuração experimental. (A) os painéis esquerdos mostram um esboço das conexões entre os sistemas diferentes. O computador do estímulo serve como o controlador central. Ele se conecta ao sistema de eletrofisiologia através da porta paralela e envia pulsos TTL como gatilhos. O computador de estímulo se conecta ao sistema de rastreamento de olho através de um cabo Ethernet, sobre o qual ele envia mensagens de texto para o rastreador de olhos e recebe a posição de olhar atual on-line. O computador de estímulo também apresenta estímulos na tela de estímulo (VGA) e recebe uma resposta do paciente a partir de uma caixa de botão USB ou teclado. As linhas azuis mostram as conexões entre os dispositivos e as setas mostram a direção da comunicação entre os dispositivos. O painel direito mostra o fluxo de sinal entre os sistemas e os dados salvos em cada sistema. (B) um exemplo de configuração com partes-chave do sistema rotulado. (C) sistema de eletrofisiologia. (D) estação de ancoragem com porta paralela e porta Ethernet. (E) ups para o sistema da electrofisiologia (esquerdo) e o sistema de seguimento do olho (direito). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2. Exemplo de tela de configuração do rastreador de olhos. A caixa delimitadora do marcador alvo, a caixa delimitadora do olho, a distância da cabeça, a pupila e a reflexão corneana (CR) devem ser marcadas como verdes e/ou "OK" antes de prosseguir. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3. Resultados de exemplo. (A) tarefa. O Cue da busca foi apresentado para 1s, seguido imediatamente pela disposição da busca. Os participantes foram instruídos a indicar pela imprensa do botão se o alvo está presente ou ausente (timeout 14s). O feedback de avaliação por tentativa é dado imediatamente após a imprensa do botão (' correto ', ' incorreto ' ou ' tempo limite '), seguido por uma tela em branco para 1-2 s. (B) exemplo de matrizes de pesquisa visual com fixações indicadas. Cada círculo representa uma fixação. Círculo verde: primeira fixação. Círculo magenta: última fixação. Linha amarela: saccades. Ponto azul: posição de olhar cru. Caixa vermelha: alvo. (C-F) Exemplos de neurônio único. (C-D) Button-pressione-exemplos alinhados. (C) o neurônio que aumentou sua taxa de queima para os ensaios alvo-presente, mas não para ensaios alvo-ausentes. (D) o neurônio que diminuiu a sua taxa de disparo para os ensaios alvo-presente, mas não para os ensaios alvo-ausentes. Os testes são alinhados ao botão-Pressione (linha cinzenta) e são ordenados pelo tempo de reação. As linhas pretas representam o início e o deslocamento do Cue de pesquisa (duração de 1 s). O Inset mostra formas de onda para cada unidade. O asterisco indica uma diferença significativa entre os ensaios alvo-presente e ausente nesse escaninho (P < 0, 5, teste t de duas caudas, corrigido Bonferroni; tamanho do escaninho = 250 MS). Área sombreada denota ± SEM através de ensaios. (E-F) Exemplos alinhados à fixação. t = 0 é o início da fixação. (E) o neurônio que aumentou sua taxa de queima quando fixando em alvos, mas não distratores (o mesmo neurônio como (C)). (F) o neurônio que diminuiu a sua taxa de queima quando fixando em alvos, mas não distratores (o mesmo neurônio como (D)). As fixações são ordenadas pela duração da fixação (a linha preta mostra o início do próximo Saccade). Asterisco indica uma diferença significativa entre fixações em alvos e distratores nesse escaninho (P < 0, 5, teste t de duas caudas, corrigido Bonferroni; tamanho do escaninho = 50 ms). Este valor foi modificado com a permissão de8. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Filme 1. Ensaios típicos de pesquisa visual com respostas de um único Neuron alvo. Em ensaios alvo-presente, este neurônio aumentou sua taxa de disparo, independentemente da identidade da sugestão. O ponto amarelo denota a posição do olho. As barras verticais amarelas na parte inferior são marcadores de eventos (i.e., início da sinalização, início da matriz e início do intervalo inter-experimental). Barras verticais vermelhas na parte inferior mostram picos, que também são tocadas como som. A caixa pontilhada vermelha denota a localização do alvo de pesquisa (não mostrado aos participantes). Por favor clique aqui para ver este vídeo. (Clique com o botão direito do mouse para baixar.)
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Discussion
Neste protocolo, nós descrevemos como empregar gravações do único-neurônio com seguimento simultâneo do olho e descrevemos como nós usamos este método para identificar neurônios do alvo no MTL humano.
A instalação envolve três computadores: um executando a tarefa (computador do estímulo), um que executa o perseguidor do olho, e um que executa o sistema da aquisição. Para sincronizar entre os três sistemas, a porta paralela é usada para enviar gatilhos TTL do computador de estímulo para o sistema de eletrofisiologia (Figura 1C). Ao mesmo tempo, o computador de estímulo envia as mesmas TTLs usando um cabo Ethernet para o rastreador de olhos. O computador de estímulo deve ter uma porta paralela em sua estação de encaixe no exemplo mostrado (Figura 1D), ou alternativamente, ter uma placa de porta paralela PCI Express ou um dispositivo semelhante.
O carrinho móvel para o computador do estímulo e o perseguidor do olho com o braço flexível Unido permitem o posicionamento flexível da tela na frente do paciente (Figura 1a, B). O uso de um UPS para ligar os dispositivos no carrinho é fortemente sugerido para eliminar o ruído de linha introduzido nas gravações electrofisiológicas devido à proximidade dos dispositivos de seguimento do olho à cabeça do paciente (Figura 1e). Além disso, laptops rodando na bateria deve ser usado como computador de estímulo e computador rastreador olho.
Se as gravações são contaminadas pelo ruído, o perseguidor do olho deve ser removido primeiramente para avaliar se é a fonte do ruído. Se não, os procedimentos padrão devem ser usados para Denoise antes de usar o perseguidor de olho outra vez2. Observe que as fontes típicas de ruído de linha incluem o leito do paciente, dispositivos IV, dispositivos na sala de pacientes ou loops de aterramento criados usando plugues diferentes para sistemas diferentes. Se o rastreador de olhos é a fonte do ruído, todos os dispositivos (a câmera, fonte de luz e tela LCD) deve ser alimentado a partir da bateria e/ou UPS. Se ainda houver ruído, é provável que a tela de LCD e/ou a fonte de alimentação para a tela LCD do rastreador de olho está com defeito. Uma tela/fonte de alimentação diferente deve então ser usada. Se possível, uma tela de LCD com uma fonte de alimentação externa deve ser usada. É igualmente importante assegurar-se de que o cabo TTL não introduza o ruído (isto é, use um isolador do TTL).
O significado de gravar dados do único-Neuron em pacientes Neurosurgical simultaneamente com seguimento do olho é elevado por diversas razões. Primeiramente, as gravações do único-Neuron têm uma definição espacial e temporal elevada, e, desse modo, permitem a investigação de processos cognitivos rápidos tais como a busca visual. Em segundo lugar, eles fornecem uma relação muito necessária entre neurociência cognitiva humana e neurofisiologia animal, que depende fortemente de rastreamento ocular. Em terceiro lugar, porque as gravações humanas do único-Neuron são executadas frequentemente simultaneamente das regiões múltiplas do cérebro, nossa aproximação permite a definição temporal que ajudará a distinguir entre visualmente conduzido contra a modulação top-down do córtice frontal. Em resumo, as gravações do único-Neuron com seguimento do olho tornam possível isolar os processos específicos que fundamentam o comportamento objetivo-dirigido. Além disso, nosso rastreamento ocular simultâneo permitiu a análise baseada em fixação, que aumentou consideravelmente o poder estatístico (por exemplo, Figura 3a, B versus Figura 3C, D).
Um desafio deste método é que o sistema de rastreamento ocular pode introduzir ruído adicional nos dados eletrofisiológicos. No entanto, com os procedimentos descritos neste protocolo, tal ruído adicional pode ser eliminado, e uma vez que estes procedimentos são estabelecidos, eles podem ser executados rotineiramente. Além disso, o rastreamento ocular aumenta o tempo necessário para uma determinada experiência, pois a configuração adicional é necessária, especialmente quando a calibração do rastreador ocular é desafiadora para alguns pacientes, em particular aqueles com pequenos alunos ou óculos. Entretanto, os benefícios do seguimento simultâneo do olho valem a pena este esforço adicional para diversos estudos, fazendo o olho que segue uma adição valiosa às gravações do único-Neuron.
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Disclosures
Os autores não declaram conflito de interesses.
Acknowledgments
Agradecemos a todos os pacientes por sua participação. Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto de neurociência Rockefeller, a Fundação de ciência do autismo e da Fundação Dana (para SW), um prêmio NSF CAREER (1554105 para U.R.), e o NIH (R01MH110831 e U01NS098961 para U.R.). Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Agradecemos a James Lee, Erika Quan, e a equipe do centro de simulação Cedars-Sinai por sua ajuda na produção do vídeo de demonstração.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cedrus Response Box | Cedrus (https://cedrus.com/) | RB-844 | Button box |
| Dell Laptop | Dell (https://dell.com) | Precision 7520 | Stimulus Computer |
| EyeLink Eye Tracker | SR Research (https://www.sr-research.com) | 1000 Plus Remote with laptop host computer and LCD arm mount | Eye tracking |
| MATLAB | MathWorks Inc | R2016a (RRID: SCR_001622) | Data analysis |
| Neuralynx Neurophysiology System | Neuralynx (https://neuralynx.com) | ATLAS 128 | Electrophysiology |
| Osort | Open source | v4.1 (RRID: SCR_015869) | Spike sorting algorithm |
| Psychophysics Toolbx | Open source | PTB3 ( RRID: SCR_002881) | Matlab toolbox to implement psychophysical experiments |
References
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