Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- og [4+2]-Annulations af Azoalkenes under milde forhold

Published: July 17, 2020 doi: 10.3791/60786
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1, 2, 1
1Key Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology, Ministry of Education, School of Biotechnology, Jiangnan University, 2School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University
* These authors contributed equally

Summary

Der blev udviklet nye veje til syntese af nitrogenholdige heterocykler, der udnytter cercosporin som en metalfri fotokatalysator.

Abstract

Interessen for kvælstofholdige heterokler er vokset hurtigt i det syntetiske samfund, da de er vigtige motiver for nye lægemidler. Traditionelt blev de syntetiseret gennem termiske cycloaddition reaktioner, mens der i dag, fotokatalyse foretrækkes på grund af de milde og effektive forhold. Med dette fokus er en ny fotokatalytisk metode til syntesen af kvælstofholdige heterokler meget ønsket. Her rapporterer vi en protokol for biosyntesen af cercosporin, som kunne fungere som en metalfri fotokatalysator. Vi illustrerer derefter cercosporin-fotokatalyseret protokoller for syntesen af kvælstofholdige heterocycles 1,2,3-thiadiazoles gennem annulation af azoalkener med KSCN, og syntese af 1,4,5,6-tetrahydropyridazines [4+2] gennem cyclmerodiization af azoalkenes under milde forhold, henholdsvis. Som følge heraf er der en ny bro mellem den mikrobielle fermenteringsmetode og organisk syntese på en mild, omkostningseffektiv, miljøvenlig og bæredygtig måde.

Introduction

Kvælstofholdige heterocykler har tiltrukket sig stor opmærksomhed, da de ikke kun er vigtige skeletter for en bred vifte af naturlige produkter med bioaktiviteter, men også de syntetiske prækursorer for agrokemikalier og lægemiddelmolekyler1,2. Blandt de forskellige N-heterocycles er 1,2,3-thiadiazoler3,,4 og 1,4,5,6-tetrahydropyridazines5,6 de vigtigste molekyler, der anvendes som alsidige mellemprodukter i den syntetiske kemi (Figur 1). N Siden ændringen af deres funktionelle grupper altid fremkalder særlige farmakologiske aktiviteter , er der gjort en stor indsats for at udvikle effektive strategier for syntese af kvælstofholdige heterocycles , og de blev for det meste syntetiseret gennem termiske cycloaddition reaktioner7,8,9,10. For at opfylde kravene til bæredygtig udvikling og grøn kemi har fotokatalyse i dag udøvet stor betydning og fordele11,12,13,14, som omfatter effektivitet15,16,17,18,19 og undgåelse af støkiometriske reagenser til aktivering20,21. De kraftfulde og alsidige mellemprodukter med fire enheder, azoalkener (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,24,25,26,27,28,29, har været anvendt som prækursorer i metalbaserede Ru(bpy)3Cl2-fotokatalyseredereaktioner med høj effektivitet til chloration af halogenohydrzin og ketocarbonyl30. Desuden blev det også brugt i det metalfrie Eosin Y fotokatalyserede system, men gav det ønskede produkt i kun 7% udbytte. Da metal-fri fotokatalysatorer viser stor fordel i forhold til overgangen metal-baserede fotokatalysatorer, med hensyn til den miljømæssige faktor samt de billigere priser18,19, er det meget vigtigt at udvikle nye metal-fri fotokatalytiske systemer til syntese af N-heterocycles.

Cercosporin31,32,33,34,35, hypocrellin36,37,38,39,,40,helsingbind41 og phleichrome42,,43 ( Figur2) tilhører perylenequinonoider (PQPs) i naturen og fremstilles af endoofytiske svampe som er blevet undersøgt bredt med hensyn til deres fotofysiske og fotobiologiske egenskaber, og anvendes i fotodynamisk terapi og fotofysisk diagnose, på grund af deres stærke absorption i UV-vis region og unikke egenskaber photosensibilisering36,,44,,45,46,47. Ved bestråling kan disse PQP'er blive tilskyndet til ophidset tilstand og derefter generere aktive arter gennem energioverførsel (EnT) og elektronoverførsel (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54. Således forestillede vi os, at disse naturlige PQPs kan udnyttes som "metal-fri" fotokatalysatorer til at drive organiske reaktioner, som sjældent er blevet undersøgt55,,56,57,58,59.

Heri rapporterer vi protokollen for biosyntesen af cercosporin fra flydende gæring og anvender den derefter som en metalfri fotokatalysator for [4+1] annulationsreaktionen hos azoalkenes og KSCN, samt [4+2] cyclodimerisering af azoalkener, som leverer henholdsvis 1,2,3-thiadiazoler og 1,4,5,6- tetrahydropyridaziner med høj effektivitet under milde forhold (figur 3).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

BEMÆRK: α-Halo-N-acyl-hydrazones blev fremstillet efter en offentliggjort procedure60. Alle opløsningsmidler og andre kemiske reagenser blev fremstillet fra kommercielle kilder uden yderligere rensning. Vi beskrev først syntesen af α-Halo- N-acyl-hydrazones og biosyntesen af cercosporin som en metalfri fotokatalysator.N Dernæst illustrerede vi protokollerne for cercosporin-fotokatalyserede reaktioner for syntesen af 1,2,3-thiadiazoleer og 1,4,5,6-tetrahydropyridazines.

FORSIGTIG: Al manipulation skal udføres forsigtigt iført handsker, laboratoriekittel og beskyttelsesbriller. Det anbefales på det kraftigste at læse MSDS for hvert kemikalie og opløsningsmiddel, der anvendes i disse reaktioner og rensningsprocessen. Kemikalier kan vejes ud på en balance på bænken. Alle organiske reaktioner skal opstilles i røghætten, og rensningsprocessen bør også udføres i en røghætte.

1. Forberedelse af α-Halo-N-acylhydrzoner

  1. 10 mmol keton og 10 mmol benzoylhydrzin afvejes i en kolbe.
  2. Der tilsættes 20 ml CH3OH til kolben.
  3. Udstyr kolben med en gummiprop og en omrøringsstang.
  4. 0,25 ml HCl indsprøjtes langsomt i blandingen.
  5. Kolben inbluses i luften ved stuetemperatur i 4 timer.
  6. Bundfaldet indsamles efter reaktion ved filtrering og vaskes med acetone.
  7. Tør produktet ved vakuum og identificeres ved NMR.

2. Forberedelse af cercosporin

  1. Oplad en 3 L shake kolbe med 1 L S-7 medium.
  2. Den cercosporinproducerende stamme56 podes i rystekolben.
  3. Blandingen dyrkes under lyse forhold ved 135 r/min, 25 °C i 2 uger.
  4. Undersend gæring bouillon til vakuum filtrering ved hjælp af en vakuumpumpe for at opnå supernatant og pellet.
  5. Opsaml pellet og tør det i en frysetørrer.
  6. Pellet og supernatanten udvindes separat med 3 x 50 ml dichlormethan.
  7. Kombiner de organiske faser og vask med vand 2-3 gange.
  8. Koncentrer den organiske fase under vakuum.
  9. Re-opløses restproduktet med analytisk methanol, og filtreres gennem en 0,18 μm organisk mikrofiltrering membran.
  10. Rens cercosporin med en Sephadex LH-20 kolonne og identificeres ved HPLC.

3. Præparat af 1,2,3-thiadiazoler

  1. Afveje α-Halo-N-acyl-hydrazone (0,2 mmol, 1,0 eq), 1 mg cercosporin (0,002 mmol, 0,01 equiv.), 27 mg tBuOK (1,2 ækvivalens) og 39 mg KSCN (2 ækvivaler) i et 10 ml Schlenk-karbad udstyret med gummiprop og omrøringsstang.
  2. Rens Schlenk-røret med O2 tre gange.
  3. Injicer tørt CH3CN (2 ml) på Schlenk-røret.
  4. Anfør Schlenk-røret til en 5 W blå LED fra bunden i 16 timer.
  5. Vask med 4 x 15 ml mættet NaCl-opløsning, og den vandige fase kombineres.
  6. Udsug den vandige fase igen med 4 x 15 ml ethylacetat.
  7. Den organiske fase kombineres og tørres med vandfri Na2SO4.
  8. Fjern opløsningsmidlet med vakuumfordamper.
  9. Produktet 3 renses ved silicagelkolonnekromatografi (elluent, olie: ethylacetat = 10:1) og identificeres ved NMR.

4. Præparat af 1,4,5,6-tetrahydropyridazin

  1. α-Halo-N-acyl-hydrazone (0,5 mmol), 2,7 mg cercosporin (0,01 equiv) og 195 mg Cs2CO3 (1,2 ækvivaler) afvejes i et 10 ml Schlenk-kar med gummiprop og omrøringsstang.
  2. Rens Schlenk-røret med N2 tre gange.
  3. CH3CN/H2O (10:1, 2 ml) indsprøjt Schlenk-røret.
  4. Anfør Schlenk-røret til en 5 W blå LED fra bunden i 16 timer.
  5. Vask med 4 x 15 ml mættet NaCl-opløsning, og den vandige fase kombineres.
  6. Udsug den vandige fase igen med 4 x 15 ml ethylacetat.
  7. Den organiske fase kombineres og tørres med vandfri Na2SO4.
  8. Fjern opløsningsmidlet med vakuumfordamper.
  9. Produktet 4 renses ved silicagelkolonnekromatografi (elluent, olie: ethylacetat = 10:1) og identificeres ved NMR.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Syntese af α-Halo-N-acyl-hydrazones: De syntetiseres i henhold til protokol 1.

Syntese af cercosporin: Det blev syntetiseret og renset i henhold til protokol 2. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 14.82 (s, 2H, ArH), 7.06 (s, 2H, ArH), 5.57 (s, 2H, CH2), 4.20 (s, 6H, 2OCH3), 3.62-3.57 (m, 2H, CH2), 3.42-3.37 (m, 2H, CH2), 2.93-2.88 (m, 2H, CH2), 0.63 (d, 6H, J = 8 Hz, 2CH3) (Figur 4). kr. C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 207.0, 181.8, 167,4, 163,4, 152,8, 135,4, 130,6, 127,9, 112,9, 109,3, 108,2, 92,6, 68,1, 61,2, 42,2, 19,3. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C29H25O10 [M-H]- 533.1448, fundet 533.1468.

Syntese af 4-Phenyl-1,2,3-thiadiazol (3a): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 3 med 88% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,66 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H) (Figur 5). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 162,9, 130,8, 129,9, 129,4, 129,2, 127,4 (Figur 6). HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C8H7N2S [M +H]+ 162,0330, fundet 163.0349.

Syntese af 4-(4-Fluorophenyl)-1,2,3-thiadiazol (3b): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 3 med 72% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,60 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,19-7,19 (m, 2H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 164,3-161,9 (d, JC-F = 240 Hz), 161,3, 133,6, 129,8 (d, JC-F = 9,0 Hz), 127,8 (d, JC-F = 3,0 Hz), 116,7 (d, JC-F = 22,0 Hz). HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C8H6FN2S [M+H]+ 181.0196, fundet 181.0191.

Syntese af 4-(4-klorofenyl)-1,2,3-thiadiazol (3c): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 3 med 87% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 162,6, 135,5, 132,4, 129,4, 128,9, 128,7. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C8H6ClN2S [M +H]+ 196.9940, fundet 196.9940.

Syntese af 4-(4-Bromophenyl)-1,2,3-thiadiazol(3d): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 3 med 78% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,66 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 161.2, 134.3, 132.7, 130.4, 129.6, 119.1. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C8H6BrN2S [M+H]+ 240,9435, fundet 240.9429.

Syntese af (3,6-Diphenyl-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanone (4a): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 4 med 80% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.84-7.82 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33-7.30 (m 5H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,43-2,16 (m, 3H) (figur 7).

Syntese af (3,6-Bis(4-fluorophenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanone (4b): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 4 med 72% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.80-7.78 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.16-7.12 (m 2H), 7,03-6,97 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 170.2, 163.4 (d, 1JC-F = 248.1 Hz), 162.0 (d, 1JC-F = 244,1 Hz), 146,0, 135,5 (d, 4JC-F = 3,1 Hz), 135,1, 133,2 (d, 4JC-F = 3,2 Hz), 130,4, 129,9, 127,5, 127,2 (d, 3JC-F = 8,2 Hz), 127,1 (d, 3JC-F = 8,0 Hz), 115,7 (d, 2JC-F = 21,5 Hz), 115,4 (d, 2JC-F = 21,6 Hz), 50,9, 24,0, 18,7. kr. F NMR (376 MHz, CDCl3) (ppm) -111,7, -115,5. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C23H19F2N2O [M+H]+ 377.1465, fundet 377.1482.

Syntese af (3,6-Bis(4-klorofenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanone (4c): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 4 med 70% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 170,2, 145,8, 138,3, 135,4, 135,3, 134,9, 133,2, 130,5, 129,9, 129,0, 128,6, 127,5, 126,9, 126,6, 51,2, 29,7, 19,8, 18,6. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C23H19Cl2N2O [M +H]+ 409,0874, fundet 409.0864.

Syntese af (3,6-Bis(4-bromophenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanone (4d): Det blev syntetiseret og renset ved hjælp af Protokol 4 med 82% udbytte. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 9H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). kr. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ ppm 170,2, 145,9, 138,9, 135,8, 134,8, 132,0, 131,6, 130,5, 129,9, 127,5, 127,2, 126,9, 119,6, 121,2, 51,3, 29,7, 19,8, 18,5. HRMS (ESI-Q-TOF) nøjagtig massecalcd for C23H19Br2N2O [M+H]+ 498.9845, fundet 498.9799.

Disse repræsentative resultater viser, hvordan 4-aryl-1,2,3-thiadiazoler og 1,4,5,6-tetrahydropyridazines bekvemt kan syntetiseres ved cercosporin-katalyseret fotokatalytiske reaktioner fra α-Halo-N-acyl-hydrazone (Figur 8).

4-aryl-1,2,3-thiadiazoler blev opnået med disse betingelser: 1 (0,2 mmol), KSCN (0,4 mmol), tBuOK (0,24 mmol), CH3CN (2,0 ml), cercosporin (1 mol%), 5 W blå LED, 16 timer, ved stuetemperatur under O2-atmosfære (figur 3 og figur 8). Proceduren var velegnet til substrater, der var forsynet med både elektron-donerende og elektron-accept grupper på phenyl ringen, hvilket giver de ønskede produkter med moderat til gode udbytter.

1,4,5,6-tetrahydropyridaziner blev opnået med disse betingelser: 1 (0,5 mmol), C2CO3 (1,2 equiv) og cercosporin (1 mol%) i blandingen af MeCN og H2O (10:1) under N2-atmosfære (figur 3 og figur 8). De ønskede produkter blev opnået i god til fremragende udbytter.

Figure 1
Figur 1: Bioaktive molekyler med N-heterocycles motiver. Tilpasset med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 2
Figur 2: Repræsentative perylenequinonoidpigmenter i naturen. Tilpasset med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3: Cercosporin-Katalyseret syntese af 1,2,3-Thiadiazoler og 1,4,5,6- Tetrahydropyridazines. Tilpasset med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 4
Figur 4: 1H-NMR-spektrum af cercosporin (400 MHz, CDCl3). Genoptrykt med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 5
Figur 5: Repræsentativt 1H-NMR-spektrum på 3a (400 MHz, CDCl3). Genoptrykt med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 6
Figur 6: Repræsentativt 13C-NMR-spektrum på 3a (400 MHz, CDCl3). Genoptrykt med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 7
Figur 7: Repræsentativt 1H-NMR-spektrum på 4a (400 MHz, CDCl3). Genoptrykt med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 8
Figur 8: Cercosporin-Katalyseret syntese af 4-aryl-1,2,3-thiadiazoler og 1,4,5,6-tetrahydropyridazines. Tilpasset med tilladelse fra Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-og [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) American Chemical Society. Klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Nitrogenholdige heterocycles er vigtige motiver for mange nye lægemidler og blev traditionelt syntetiseret gennem termiske cycloaddition reaktioner. På grund af stor interesse, en ny fotokatalytisk metode til syntese af disse forbindelser er meget ønsket. For at drage fordel af cercosporins fremragende fotoensibiliseringsegenskaber anvendte vi cercosporin som en metalfri fotokatalysator i to kategorier af annulationsreaktioner til at syntetisere nitrogenholdige heterocycles.

For det første rapporterede vi protokollen for cercosporin-photocatalyzed [4+1] annulation af azoalkenes med KSCN under standardbetingelser: α-halo-N-acyl-hydrazone 1 (0,2 mmol), tBuOK (1.2 equiv), KSCN 2 (2 equiv), cercosporin (0,01 equiv), tør CH3CN (2 ml), og de resulterende blandinger blev udsat for 5 W blå LED i 16 timer under en O2-atmosfære. KSCN funktionaliseret som en ambident nukleofil enhed her. Cercosporin, tBuOK, blåt lys og O2 var alle forudsætninger for denne reaktion. CH3 CN leverede det bedste udbytte af produktet, og 0,01 equiv. af cercosporin var det optimerede forhold.

For det andet rapporterede vi protokollen for cercosporin-photocatalyzed [4+2] annullering af azoalkener under standardbetingelser: α-halo-N-acyl-hydrazone 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 ækvivalens), cercosporin (0,01 ligevægt) (CH3KN/H2O = 10:1) 2 ml og de resulterende blandinger blev udsat for en 5 W blå LED i 16 timer under en N2-atmosfære. Kontrolforsøgene er blevet udført for [4+2] reaktionen, som den var for [4+1] reaktionen. I denne protokol var tilsætning af vand og Cs2CO3 afgørende for selvkondenserende α-halo-N-acylhydrozone. Forholdet mellem vand og Cs2CO3 var også afgørende for at give det bedste udbytte for produktet.

Sammenfattende har vi rapporteret biosyntese protokollen for cercosporin og derefter anvendt det som en Nmetal-fri fotokatalysator til syntesen af N-heterocycles 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles og 1,4,5,6-tetrahydropyridazines under milde forhold, gennem [4+1] annullering af azoalkener med henholdsvis KSCN og [4+2] annulation af azoalkenes. Disse reaktioner gjorde brug af omkostningseffektive 5 W LED og kunne behandles let, hvilket gav en ny anvendelse i syntese. Vigtigst af alt byggede vi en bro mellem biosyntese og organisk syntese til design af N-heterocycles på en mild, omkostningseffektiv, miljøvenlig og bæredygtig måde.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har intet at afsløre.

Acknowledgments

Vi takker for Det Nationale Centrale F&U-program i Kina (2018YFA0901700), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grants No. BK20160167), Thousand Talents Plan (Young Professionals), Fundamental Research Funds for the Central Universities (JUSRP51712B), National First-class Discipline Program of Light Industry Technology and Engineering (LITE2018-14) og Postdoctoral Foundation i Jiangsu-provinsen (2018K153C) for støttestøtte.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2,4'-Dibromoacetophenone ENERGY D0500850050
2'-bromo-4-chloroacetophenone ENERGY A0500400050
2-Bromo-4'-fluoroacetophenone ENERGY A050037-5g
2-Bromoacetophenone ENERGY A0500870050
4-Bromobenzhydrazide ENERGY B0103390010
4-Chlorobenzhydrazide ENERGY D0511130050
4-Fluorobenzhydrazide ENERGY B010461-5g
5 W blue LED PHILIPS 29237328756
Benzoyl hydrazine ENERGY D0500610250
CH2Cl2 SINOPHARM 80047360
CH3CN SINOPHARM S3485101
CH3OH SINOPHARM 100141190
Cs2CO3 ENERGY E060058-25g
Ethyl acetate SINOPHARM 40065986
freeze dryer LABCONCO 7934074
HPLC Agilent 1260 Infinity II
KSCN ENERGY E0104021000
Na2SO4 SINOPHARM 51024461
organic microfiltration membrane SINOPHARM 92412511
S-7 medium Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg
Schlenk tub Synthware F891910
sephadex LH-20 column GE 17009001
shaker Lab Tools BSH00847
silica gel ENERGY E011242-1kg
tBuOK ENERGY E0610551000
vacuum bump Greatwall SHB-III
vacuum evaporator

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Majumdar, K. C., Chattopadhyay, S. K. Heterocycles in Natural Product Synthesis. ed, , 1st ed, Wiley-VCH. (2011).
  2. Taylor, R. D., MacCoss, M., Lawson, A. D. Rings in drugs. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (14), 5845-5859 (2014).
  3. Bakulev, V. A., Dehaen, W. The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles. , John Wiley & Sons. (2004).
  4. Dong, W. L., Liu, Z. X., Liu, X. H., Li, Z. M., Zhao, W. G. Synthesis and antiviral activity of new acrylamide derivatives containing 1,2,3-thiadiazole as inhibitors of hepatitis B virus replication. European Journal of Medicinal Chemistry. 45 (5), 1919-1926 (2010).
  5. Combs, D. W., Reese, K., Phillips, A. Nonsteroidal Progesterone-Receptor Ligands. 1. 3-Aryl-1-Benzoyl-1,4,5,6-Tetrahydropyridazines. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (25), 4878-4879 (1995).
  6. Combs, D. W., et al. Nonsteroidal Progesterone-Receptor Ligands. 2. High-Affinity Ligands with Selectivity for Bone Cell Progesterone Receptors. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (25), 4880-4884 (1995).
  7. Xu, S. L., Chen, R. S., Qin, Z. F., Wu, G. P., He, Z. J. Divergent Amine-Catalyzed [4+2] Annulation of Morita-Baylis-Hillman Allylic Acetates with Electron-Deficient Alkenes. Organic Letters. 14 (4), 996-999 (2012).
  8. Ishikawa, T., Kimura, M., Kumoi, T., Iida, H. Coupled Flavin-Iodine Redox Organocatalysts: Aerobic Oxidative Transformation from N-Tosylhydrazones to 1,2,3-Thiadiazoles. ACS Catalysis. 7 (8), 4986-4989 (2017).
  9. Chen, J. F., Jiang, Y., Yu, J. T., Cheng, J. TBAI-Catalyzed Reaction between N-Tosylhydrazones and Sulfur: A Procedure toward 1,2,3-Thiadiazole. Journal of Organic Chemistry. 81 (1), 271-275 (2016).
  10. Liu, B. B., Bai, H. W., Liu, H., Wang, S. Y., Ji, S. J. Cascade Trisulfur Radical Anion (S3(*-)) Addition/Electron Detosylation Process for the Synthesis of 1,2,3-Thiadiazoles and Isothiazoles. Journal of Organic Chemistry. 83 (17), 10281-10288 (2018).
  11. Staveness, D., Bosque, I., Stephenson, C. R. J. Free Radical Chemistry Enabled by Visible Light-Induced Electron Transfer. Accounts of Chemical Research. 49 (10), 2295-2306 (2016).
  12. Corrigan, N., Shanmugam, S., Xu, J. T., Boyer, C. Photocatalysis in organic and polymer synthesis. Chemical Society Reviews. 45 (22), 6165-6212 (2016).
  13. Shaw, M. H., Twilton, J., MacMillan, D. W. C. Photoredox Catalysis in Organic Chemistry. Journal of Organic Chemistry. 81 (16), 6898-6926 (2016).
  14. Marzo, L., Pagire, S. K., Reiser, O., Konig, B. Visible-Light Photocatalysis: Does It Make a Difference in Organic Synthesis? Angewandte Chemie-International Edition. 57 (32), 10034-10072 (2018).
  15. Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
  16. Reckenthaler, M., Griesbeck, A. G. Photoredox Catalysis for Organic Syntheses. Advanced Synthesis & Catalysis. 355 (14-15), 2727-2744 (2013).
  17. Nicewicz, D. A., Nguyen, T. M. Recent Applications of Organic Dyes as Photoredox Catalysts in Organic Synthesis. ACS Catalysis. 4 (1), 355-360 (2014).
  18. Pitre, S. P., McTiernan, C. D., Scaiano, J. C. Understanding the Kinetics and Spectroscopy of Photoredox Catalysis and Transition-Metal-Free Alternatives. Accounts of Chemical Research. 49 (6), 1320-1330 (2016).
  19. Romero, N. A., Nicewicz, D. A. Organic Photoredox Catalysis. Chemical Reviews. 116 (17), 10075-10166 (2016).
  20. Albini, A., Fagnoni, M. Photochemically-Generated Intermediates in Synthesis. , John Wiley & Sons. (2013).
  21. Chen, J. R., Hu, X. Q., Lu, L. Q., Xiao, W. J. Exploration of Visible-Light Photocatalysis in Heterocycle Synthesis and Functionalization: Reaction Design and Beyond. Accounts of Chemical Research. 49 (9), 1911-1923 (2016).
  22. Attanasi, O. A., et al. Cultivating the Passion to Build Heterocycles from 1,2-Diaza-1,3-dienes: the Force of Imagination. European Journal of Organic Chemistry. 19, 3109-3127 (2009).
  23. Attanasi, O. A., Filippone, P. Working twenty years on conjugated azo-alkenes (and environs) to find new entries in organic synthesis. Synlett. 10, 1128-1140 (1997).
  24. Deng, Y., Pei, C., Arman, H., Dong, K., Xu, X., Doyle, M. P. Syntheses of Tetrahydropyridazine and Tetrahydro-1,2-diazepine Scaffolds through Cycloaddition Reactions of Azoalkenes with Enol Diazoacetates. Organic Letters. 18 (22), 5884-5887 (2016).
  25. Guo, C., Sahoo, B., Daniliuc, C. G., Glorius, F. N-heterocyclic carbene catalyzed switchable reactions of enals with azoalkenes: formal [4+3] and [4+1] annulations for the synthesis of 1,2-diazepines and pyrazoles. Journal of American Chemistry Society. 136 (50), 17402-17405 (2014).
  26. Attanasi, O. A., et al. Interceptive [4+1] annulation of in situ generated 1,2-diaza-1,3-dienes with diazo esters: direct access to substituted mono-, bi-, and tricyclic 4,5-dihydropyrazoles. Journal of Organic Chemistry. 79 (17), 8331-8338 (2014).
  27. Li, J., Huang, R., Xing, Y. K., Qiu, G., Tao, H. Y., Wang, C. J. Catalytic Asymmetric Cascade Vinylogous Mukaiyama 1,6-Michael/Michael Addition of 2-Silyloxyfurans with Azoalkenes: Direct Approach to Fused Butyrolactones. Journal of the American Chemical Society. 137 (32), 10124-10127 (2015).
  28. Huang, R., Chang, X., Li, J., Wang, C. J. Cu(I)-Catalyzed Asymmetric Multicomponent Cascade Inverse Electron-Demand Aza-Diels-Alder/Nucleophilic Addition/Ring-Opening Reaction Involving 2-Methoxyfurans as Efficient Dienophiles. Journal of the American Chemical Society. 138 (12), 3998-4001 (2016).
  29. Tong, M. C., et al. Catalytic asymmetric synthesis of [2,3]-fused indoline heterocycles through inverse-electron-demand aza-Diels-Alder reaction of indoles with azoalkenes. Angew Chemistry International Edition English. 53 (18), 4680-4684 (2014).
  30. Yu, J. M., Lu, G. P., Cai, C. Photocatalytic radical cyclization of alpha-halo hydrazones with beta-ketocarbonyls: facile access to substituted dihydropyrazoles. Chemistry Communication (Camb.). 53 (38), 5342-5345 (2017).
  31. Kuyama, S., Tamura, T. Cercosporin. A pigment of Cercosporina kikuchii Matsumoto et Tomoyasu. I. Cultivation of fungus, isolation and purification of pigment. Journal of the American Chemical Society. 79 (21), 5725-5726 (1957).
  32. Kuyama, S., Tamura, T. Cercosporin. A pigment of Cercosporina kikuchii Matsumoto et Tomoyasu. II. Physical and chemical properties of cercosporin and its derivatives. Journal of the American Chemical Society. 79 (21), 5726-5729 (1957).
  33. Daub, M. E. Resistance of fungi to the photosensitizing toxin, cercosporin. Phytopathology. 77 (11), 1515-1520 (1987).
  34. Jalal, M. A. F., Hossain, M. B., Robeson, D. J., Vanderhelm, D. Cercospora-Beticola Phytotoxins - Cebetins That Are Photoactive, Mg2+-Binding, Chlorinated Anthraquinone Xanthone Conjugates. Journal of the American Chemical Society. 114 (15), 5967-5971 (1992).
  35. Daub, M. E., Ehrenshaft, M. The photoactivated Cercospora toxin cercosporin: Contributions to plant disease and fundamental biology. Annual Review of Phytopathology. 38 (1), 461-490 (2000).
  36. Diwu, Z. J., Lown, J. W. Photosensitization with Anticancer Agents. 14. Perylenequinonoid Pigments as New Potential Photodynamic Therapeutic Agents - Formation of Tautomeric Semiquinone Radicals. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 69 (2), 191-199 (1992).
  37. Hu, Y. Z., An, J. Y., Jiang, L. J., Chen, D. W. Spectroscopic Study on the Photoreduction of Hypocrellin-a - Generation of Semiquinone Radical-Anion and Hydroquinone. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 89 (1), 45-51 (1995).
  38. Hu, Y. Z., Jiang, L. J., Chiang, L. C. Characteristics of the reaction between semiquinone radical anion of hypocrellin A and oxygen in aprotic media. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 94 (1), 37-41 (1996).
  39. Zhang, M. H., et al. Study of electron transfer interaction between hypocrellin and N,N-diethylaniline by UV-visible, fluorescence, electron spin resonance spectra and time-resolved transient absorption spectra. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 96 (1-3), 57-63 (1996).
  40. He, Y. Y., An, J. Y., Jiang, L. J. pH Effect on the spectroscopic behavior and photoinduced generation of semiquinone anion radical of hypocrellin B. Dyes and Pigments. 41 (1-2), 79-87 (1999).
  41. Li, C., et al. Photophysical and photosensitive properties of Elsinochrome A. Chinese Science Bulletin. 51 (9), 1050-1054 (2006).
  42. So, K. K., et al. Improved production of phleichrome from the phytopathogenic fungus Cladosporium phlei using synthetic inducers and photodynamic ROS production by phleichrome. Journal of Bioscience and Bioengineering. 119 (3), 289-296 (2015).
  43. Hudson, J. B., Imperial, V., Haugland, R. P., Diwu, Z. Antiviral activities of photoactive perylenequinones. Photochemistry and Photobiology. 65 (2), 352-354 (1997).
  44. Diwu, Z. J., Lown, J. W. Photosensitization by Anticancer Agents. 12. Perylene Quinonoid Pigments, a Novel Type of Singlet Oxygen Sensitizer. Journal of Photochemistry and Photobiology A-Chemistry. 64 (3), 273-287 (1992).
  45. Diwu, Z. J., Zimmermann, J., Meyer, T., Lown, J. W. Design, Synthesis and Investigation of Mechanisms of Action of Novel Protein-Kinase-C Inhibitors - Perylenequinonoid Pigments. Biochemical Pharmacology. 47 (2), 373-385 (1994).
  46. Guedes, R. C., Eriksson, L. A. Photophysics, photochemistry, and reactivity: Molecular aspects of perylenequinone reactions. Photochemical & Photobiological Sciences. 6 (10), 1089-1096 (2007).
  47. Mulrooney, C. A., O'Brien, E. M., Morgan, B. J., Kozlowski, M. C. Perylenequinones: Isolation, Synthesis, and Biological Activity. European Journal of Organic Chemistry. (21), 3887-3904 (2012).
  48. Daub, M. E., Hangarter, R. P. Light-induced production of singlet oxygen and superoxide by the fungal toxin, cercosporin. Plant Physiololgy. 73 (3), 855-857 (1983).
  49. Daub, M. E., Leisman, G. B., Clark, R. A., Bowden, E. F. Reductive Detoxification as a Mechanism of Fungal Resistance to Singlet Oxygen-Generating Photosensitizers. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (20), 9588-9592 (1992).
  50. Leisman, G. B., Daub, M. E. Singlet Oxygen Yields, Optical-Properties, and Phototoxicity of Reduced Derivatives of the Photosensitizer Cercosporin. Photochemistry Photobiology. 55 (3), 373-379 (1992).
  51. Bilski, P., Li, M. Y., Ehrenshaft, M., Daub, M. E., Chignell, C. F. Vitamin B6 (pyridoxine) and its derivatives are efficient singlet oxygen quenchers and potential fungal antioxidants. Photochemistry Photobiology. 71 (2), 129-134 (2000).
  52. Xing, M. Z., Zhang, X. Z., Sun, Z. L., Zhang, H. Y. Perylenequinones act as broad-spectrum fungicides by generating reactive oxygen species both in the dark and in the light. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 51 (26), 7722-7724 (2003).
  53. Weng, M., Zhang, M. H., Shen, T. Electron transfer interaction between hypocrellin A and biological substrates and quantitative analysis of superoxide anion radicals. Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions. 2 (11), 2393-2397 (1997).
  54. Daub, M. E., Li, M., Bilski, P., Chignell, C. F. Dihydrocercosporin singlet oxygen production and subcellular localization: A possible defense against cercosporin phototoxicity in Cercospora. Photochemistry and Photobiology. 71 (2), 135-140 (2000).
  55. Zhang, S. W., et al. Perylenequinonoid-catalyzed photoredox activation for the direct arylation of (het)arenes with sunlight. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (17), 4364-4369 (2019).
  56. Zhang, Y., et al. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives. Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7711-7721 (2019).
  57. Li, J., et al. Cercosporin-Bioinspired Selective Photooxidation Reactions under Mild Conditions. Green Chemistry. 21 (22), 6073-6081 (2019).
  58. Tang, Z., et al. Cercosporin-bioinspired photoreductive activation of aryl halides under mild conditions. Journal of Catalysis. 380, 1-8 (2019).
  59. Li, J., Bao, W., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-photocatalyzed sp3 (C-H) Activation for the Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinolones. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (40), 8958-8962 (2019).
  60. Wang, F., Chen, C., Deng, G., Xi, C. J. Concise Approach to Benzisothiazol-3(2H)-one via Copper-Catalyzed Tandem Reaction of o-Bromobenzamide and Potassium Thiocyanate in Water. Journal of Organic Chemistry. 77 (8), 4148-4151 (2012).

Tags

Kemi Perylenequinonoid Cercosporin Fotokatalyse 1,2,3-Thiadiazol 1,4,5,6-Tetrahydropyridazin Heterocycles
Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- og [4+2]-Annulations af Azoalkenes under milde forhold
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao,… More

Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao, W., Li, J., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions. J. Vis. Exp. (161), e60786, doi:10.3791/60786 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter