מטרת הפרוטוקול היא לספק שיטה לייצור נגעים עצביים לא פולשניים במוח. השיטה משתמשת אולטרסאונד ממוקד מונחה תהודה מגנטית (MRgFUS) כדי לפתוח את מחסום מוח הדם באופן ארעי ומוקד, על מנת לספק רעלן עצבי במחזור לפארנצ’ימה במוח.
התערבות כירורגית יכולה להיות יעילה למדי לטיפול בסוגים מסוימים של מחלות נוירולוגיות בלתי הפיכות מבחינה רפואית. גישה זו שימושית במיוחד עבור הפרעות שבהן מעגלים עצביים הניתנים לזיהוי ממלא תפקיד מפתח, כגון אפילפסיה והפרעות תנועה. כיום זמין שיטות כירורגיות, בעוד יעיל, בדרך כלל כרוך הליך כירורגי פולשני, אשר יכול לגרום פגיעה כירורגית ברקמות שאינן היעד. כתוצאה מכך, זה יהיה בעל ערך כדי להרחיב את מגוון הגישות כירורגיות לכלול טכניקה שהיא גם לא פולשנית וגם neurotoxic.
כאן, שיטה מוצגת לייצור נגעים מוקד, עצביים במוח באופן לא פולשני. גישה זו מנצלת אולטרסאונד ממוקד בעוצמה נמוכה יחד עם microbubbles תוך ורדי כדי לפתוח ארעי ומוקד את מחסום מוח הדם (BBB). התקופה של פתיחת BBB ארעי מנוצל לאחר מכן כדי לספק באופן מוקדי רעלן עצבי מנוהל באופן שיטתי לאזור מוח ממוקד. חומצה קווינולנית neurotoxin (QA) הוא בדרך כלל BBB-חסין, והוא נסבל היטב כאשר מנוהל תוך אפרטינולי או דרך ויריד. עם זאת, כאשר QA מקבל גישה ישירה רקמת המוח, זה רעיל לנוירונים. שיטה זו שימשה חולדות ועכברים כדי למקד אזורים ספציפיים במוח. מיד לאחר MRgFUS, פתיחה מוצלחת של BBB מאושר באמצעות ניגודיות משופרת T1 המשוקלל הדמיה. לאחר ההליך, T2 הדמיה מראה פציעה מוגבלת לאזור ממוקד של המוח ואובדן של נוירונים באזור ממוקד יכול להיות מאושר לאחר המוות ניצול טכניקות היסטולוגיות. במיוחד, בעלי חיים מוזרקים עם תמיסת מלח ולא QA להפגין פתיחת BBB, אבל נקודה לא להפגין פציעה או אובדן עצבי. שיטה זו, נוי מדויק תוך-erebral לא פולשנית ניתוח מודרך (PING) יכול לספק גישה לא פולשנית לטיפול בהפרעות נוירולוגיות הקשורות הפרעות במעגלים עצביים.
מטרת שיטה זו היא לספק אמצעי לייצור נגעים עצביים לא פולשניים באזור ממוקד של המוח. הרציונל לפיתוח גישה כזו הוא לנתק מעגלים עצביים התורמים להפרעות נוירולוגיות. לדוגמה, ניתוח יכול להיות יעיל למדי בטיפול בהפרעות נוירולוגיות מסוימות מבחינה רפואית בלתי הפיכות, כגון אפילפסיה עמידים לתרופות (DRE)1. עם זאת, כל אחת מהן הדרכים הכירורגיות הזמינות יש מגבלות במונחים של ייצור נזק משני לא רצוי למוח. ניתוח resective מסורתי יכול להיות פולשני מאוד עם הסיכון לדימום, זיהום, קרישי דם, שבץ מוחי, התקפים, נפיחות של המוח, ונזק עצבי2. חלופות לניתוח resective כי הם פולשניים או לא פולשניים כוללים טיפול תרמי interstitial לייזר ורדיוכירורגיה, אשר גם הוכיחו להיות יעיל בדיכוי התקפים ב DRE. לאחרונה, נגעים תרמיים המיוצרים על ידי אולטרסאונד ממוקד בעוצמה גבוהה (HIFU) הראו הבטחה בהפחתת התקפים. HIFU הוא לא פולשני; עם זאת, חלון הטיפול שלה מוגבל כיום לאזורים מרכזיים יותר של המוח בשל הסיכון של פגיעה תרמית ברקמה שאינה מטרה הממוקמת בקרבת הגולגולת. למרות מגבלות כאלה, היתרונות של ניתוח לעתים קרובות עולים על הסיכונים הפוטנציאליים. לדוגמה, למרות ניתוח עבור DRE יכול לייצר נזק מוחי משני, השפעותיו המועילות בדיכוי התקפים ושיפור איכות החיים בדרך כלל גוברים על הסיכונים הכירורגיים.
השיטה המתוארת בזאת, ניתוח מונחה לא פולשני (PING) תוך-פולשנית מדויקת, פותחה לצורך ניתוק מעגלים עצביים, תוך הגבלת נזק מוחי משני. השיטה משתמשת בעוצמה נמוכה ממוקד אולטרסאונד בשילוב עם הזרקה תוך ורדי של microbubbles כדי לפתוח את BBB, על מנת לספק רעלן עצבי. גישה זו אינה מייצרת נגעיםתרמיים למוח 3,4,5,6,7, ואת תקופת פתיחת BBB ניתן לנצל כדי לספק תרכובות BBB-מושלם לפארנצ’ימה במוח. הפתיחה של BBB הוא ארעי, והוא יכול להיות מיוצר באופן ממוקד באמצעות הדרכת הדמיית תהודה מגנטית. במחקרים שלנו, התקופה של פתיחת BBB נוצלה כדי לספק רעלן עצבי במחזור לאזור ממוקד של parenchyma המוח בחולדות ועכברים8,,9. חומצה קווינולנית היא רעלן עצבי נסבל היטב כאשר מנוהלדרך ויריד 10, תוךאוארטירי 10,או תוך אפרטינולי,8,9,,11. חוסר רעילות QA נובע חדירות BBB עניים שלה, אשר דווח להיות זניח10. לעומת זאת, הזרקה ישירה של QA לתוך parenchyma במוח מייצרת נגעים עצביים החוסכים אקסוניםשכנים 12,,13. לכן, כאשר במחזור QA מקבל גישה parenchyma המוח באזור ממוקד של פתיחת BBB, מוות עצבי מיוצר8,9. השיטה הנוכחית מייצרת אפוא אובדן עצבי מוקדי באופן ממוקד ולא פולשני.
שיטת PING נועדה לייצר נגעים עצביים לא פולשניים, ממוקדים. השיטה נובעת בסיס חזק וגדל של מחקר בתחום של אולטרסאונד ממוקד3, 4,5,,6,7.4, היכולת לספק גישה מוקד לאזורים ספציפיים של parenchyma המוח באמצעות פתיחה ארעית של B…
The authors have nothing to disclose.
המחברים מזהים את רנה ג’ק רוי על תמיכתו הטכנית המצוינת בתחום ה-MRI. עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 NS102194 ל KSL ו R01 CA217953-01 ל-MW), קרן צ’סטר (KSL) וקרן אולטרסאונד ממוקדת (KSL ו-JW).
7T-ClinScan MRI System | Bruker Biospin, Ettinglen, Germany | MR Image Acquisition | |
Acoustic Gel | Litho CLEAR | 11-601 | High Viscosity Accoustic Transmission Gel |
DPX Mounting Medium | Electron Microscopy Sciences | 13512 | Resin Based Cover Glass Mountant |
Fluoro-Jade B | EDM Millipore | AG310 | High Affinity Stain For Degenerating Neurons |
Fluovac anesthetic adsorber | Harvard Apparatus | 34-0388 | Organic Anaesthesia Scavenger |
FUS System | Image Guided Therapy, Pessac, France | LabFUS | MR Compatible Small Animal Focused Ultrasound System |
Gadodiamide | GE Healthcare AS, Oslo, Norway | Omniscan | MR Contrast Agent |
Heparin | SAGENT | NDC2502140010 | Anti-Coagulant |
Hypodermic needle 30G x 1/2 | Becton-Dickinson | 26027 | Tail Vein Catheterization |
Insulin syringe 28G1/2 (1ml) | EXEL | 26027 | Administration of Injectables to Tail Vein Catheter |
Isofluorane atomizer | SurgiVet | VCT302 | Anaesthesia Administration |
Isoflurane | Henry Schein | NDC1169567762 | Anaesthesia |
KMnO4 | Sigma | 223468 | Reagent Used in Fluoro-Jade B Staining |
Microbubbles | Produced internally: A. Klibanov | 305106 | Blood Brain Barrier Disrupting Agent |
Microbubbles (commercial source) | Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MA | Definity microbubbles | Blood Brain Barrier Disrupting Agent |
Monitoring & Gating System | Small Animal Instruments | Model 1030 | Respiration Monitoring |
Multisizer 3 Coulter counter | Beckman-Coulter, Hialeah, FL | Multisizer 3 | Used to Determine Average Size of Microbubbles |
Optixcare EYE LUBE | CLC MEDICA, Ontario, Canada | 11611 | Corneal Protectant-Eye Lube |
PE10 tubing | Becton-Dickinson | 427401 | Tail Vein Catheter Component |
Quinolinic Acid | Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX | CAS 89-00-9 | Neurotoxin |
Sprague-Dawley Rats | Taconic Biosciences | SD-M | Rat Model |
Syringe Pump | Carnegie Medicin | CMA 100 | Controlled Delivery of Quinolinic Acid |
Thermoguide Software | Image Guided Therapy, Pessac, France | Thermoguide | Drives Lab FUS System |
Tish Rats | In-house colony | Rat Model | |
Veet depilatory cream | Reckitt Benckiser | Removal of Scalp Hair |