Summary
Myocardiale lactaatproductie (coronair arteriëel-veneus verschil in serumlactaatspiegel) tijdens provocatietesten op coronaire spasmen wordt beschouwd als een zeer gevoelige marker die acetylcholine-geïnduceerde myocardischemie weerspiegelt als gevolg van microvasculaire spasmen. Dit artikel presenteert de procedures om de productie van myocardiale lactaat te beoordelen voor de diagnose van coronaire microvasculaire spasmen.
Abstract
Bij ongeveer een kwart van de patiënten met angina pectoris en niet-obstructieve kransslagaders wordt geen epicardiale spasmen opgemerkt op coronaire arteriografie tijdens een angina pectorisaanval. Aangezien het druksnelheidsproduct bijna identiek is in rust en het begin van de aanval bij die patiënten, zal de afname van de coronaire bloedstroom in plaats van het verhoogde myocardiale zuurstofverbruik waarschijnlijk myocardischemie verklaren, wat wijst op een substantiële betrokkenheid bij coronaire microvasculaire spasmen (MVS). De productie van myocardiale lactaat, die kan worden gedefinieerd als een negatieve myocardiale lactaatextractieratio (verhouding tussen het coronaire arteriële-veneuze verschil in lactaatconcentratie en arteriële concentratie), wordt beschouwd als indicatief voor objectief bewijs ter ondersteuning van de opkomende myocardischemie. Het monitoren van de myocardiale lactaatproductie en het optreden van pijn op de borst en ischemische elektrocardiografische veranderingen tijdens acetylcholine (ACh) provocatietesten is dus van grote waarde voor het detecteren van de entiteit van MVS. In de praktijk worden 1 minuut nadat incrementele doses ACh (20, 50 en 100 μg) zijn toegediend in de linker kransslagader (LCA), gepaarde monsters van 1 ml bloed verzameld uit het LCA-ostium en de coronaire sinus voor meting van de lactaatconcentratie door een gekalibreerde automatische lactaatanalysator. Vervolgens zou de ontwikkeling van MVS kunnen worden bevestigd door een negatieve myocardiale lactaatextractieratio ondanks de afwezigheid van angiografisch aantoonbare epicardiale coronaire spasmen of vóór het optreden ervan tijdens ACh-provocatietests. Kortom, beoordeling van de lactaatproductie van myocard is essentieel en waardevol voor de diagnose van MVS.
Introduction
Recente studies hebben aangetoond dat ischemie met niet-obstructieve kransslagaders (INOCA) voornamelijk wordt veroorzaakt door functionele coronaire vasomotiestoornissen, waaronder epicardiale en microvasculaire spasmen. De diagnose van coronaire vasoconstrictieve disfunctie op epicardiaal en/of microvasculair niveau vereist vaak intracoronaire provocatietesten met een farmacologisch vasoactief middel zoals acetylcholine (ACh) tijdens coronaire angiografie2. Veel patiënten met INOCA hebben geen epicardiale spasmen op coronaire arteriografie, ondanks de ontwikkeling van angina pectoris aanval en ischemische elektrocardiografische (ECG) veranderingen als reactie op intracoronaireACh 3. Aangezien het druksnelheidsproduct bijna identiek is in rust en het begin van de aanval bij die patiënten, zal de afname van de coronaire bloedstroom in plaats van het verhoogde myocardiale zuurstofverbruik waarschijnlijk myocardischemie verklaren, wat wijst op een substantiële betrokkenheid bij coronaire microvasculaire spasmen (MVS). Bovendien lijkt MVS ook betrokken te zijn bij angina pectoris bij een kwart van de patiënten met vasospastische angina pectoris (VSA) als gevolg van epicardiale coronaire spasmen4.
Aangezien er geen techniek beschikbaar is om coronaire microvaten bij mensen in vivo te visualiseren, wordt MVS gedefinieerd als ischemische ECG-veranderingen die verband houden met de reproductie van gebruikelijke pijn op de borst bij afwezigheid van epicardiale spasmen (90%) intracoronaire provocatietesten5. Gewoonlijk neemt bij de ontwikkeling van ischemie de consumptie van myocardiale lactaat af en treedt een verschuiving naar lactaatproductie op naarmate de myocardischemie in ernst toeneemt 6,7. Een aanvullende meting van de lactaatproductie van myocard wordt dus nuttig geacht bij het bevestigen van ACh-geïnduceerde microvasculaire myocardischemie tijdens provocatietesten 3,4,8. Hier presenteert het huidige protocol lactaatmetingen van de coronaire sinus (CS) voor de diagnose van MVS.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
De meting van de lactaatproductie van myocard tijdens ACh-provocatietests om coronaire vasoreactiviteit te evalueren, werd uitgevoerd volgens de ethische principes in de Verklaring van Helsinki, en het protocol werd goedgekeurd door de ethische commissies van de Tohoku University (nr. 2016-1-643). Alle patiënten gaven vóór de procedure schriftelijke geïnformeerde toestemming. In dit artikel werden ACh-provocatietests uitgevoerd volgens de richtlijnen van de Japanese Circulation Society9.
1. Voorbereiding op de procedure
- Zorg ervoor dat de meting van de lactaatproductie van myocard wordt uitgevoerd bij patiënten die een ACh-provocatietest ondergaan om VSA en/of microvasculaire angina pectoris (MVA) als gevolg van vasospasme te diagnosticeren.
- Zorg ervoor dat de patiënten ten minste 48 uur vóór katheterisatieonderzoek9 stoppen met alle vasoactieve middelen voor de nauwkeurigheid van die diagnoses, inclusief calciumantagonisten, langwerkende nitraten en nicorandil.
- Scheer het haar op prikplaatsen, inclusief zowel de liesstreek als de polsen.
2. Inbrengen van katheters vóór ACh-provocatietests
- Gebruik lokale anesthesie op punctieplaatsen met subcutane 1% lidocaïne om intraveneuze en radiale slagaderomhulsels in te brengen.
OPMERKING: Het anesthesie-effect wordt bevestigd door het verlies van pijnsensatie in het verdoofde gebied door prikken met een naald. - Plaats twee 5 Fr veneuze schedes door de rechter of linker femurader met echografie.
OPMERKING: Een veneuze huls wordt gebruikt om een tijdelijke stimulatie-elektrode in de rechterhartkamer in te brengen in geval van ernstige bradycardie na intracoronaire ACh. De andere is voor een CS-katheter om bloedmonsters te nemen om lactaatspiegels in de CS te meten. - Plaats een arteriële schede van 5 of 6 Fr door de radiale of dijbeenslagader.
- Dien intraveneuze heparine (50 tot 70 E/kg) toe om therapeutische antistolling te bereiken (geactiveerde stollingstijd ~250 s) vóór coronaire instrumentatie.
- Spuit een 5 Fr of 6 Fr Judkins-linkerkatheter in LCA via de radiale of femorale slagader.
OPMERKING: De gebruikelijke kathetermanipulaties worden uitgevoerd met de linkerkatheter van Judkins. - Schuif een CS-katheter vooruit, want vaak wordt een hydrofiele coating Amplatz-linkerkatheter gebruikt, van een veneuze schede die bij de rechter dijbeenader naar het rechter atrium wordt geplaatst.
- Bevestig vooraf de configuratie van CS en de locatie van de opening in het rechter atrium door het CS-beeld te detecteren in de veneuze fase van LCA-angiografie (Figuur 1A).
- Spuit een Amplatz-linkerkatheter in CS door de katheter tegen de klok in te draaien bij het rechter atrium met het linker voorste schuine (LAO) zicht.
- Controleer of de katheter in CS is gecanuleerd en of de positie in CS voldoende is door middel van contrastinjectie vanaf het uiteinde van de katheter (Figuur 1B).
OPMERKING: De veneuze fase van de LCA-angiografie bevestigt of de katheter in CS is gecanuleerd. - Neem tegelijkertijd een paar bloedmonsters van de CS en het ostium van LCA om het myocardiale lactaatmetabolisme bij aanvang te onderzoeken. Meet vervolgens de lactaatniveaus in die monsters met behulp van bloedgasanalyse die is uitgerust met een automatische lactaatmeetfunctie.
3. Meting van de lactaatproductie van myocard tijdens ACh-provocatietesten
- Voer de baseline linker coronaire angiografie uit in een geschikte projectie die de beste scheiding van de takken van elke kransslagader garandeert, en seriële angiografieën na intracoronaire injectie van ACh moeten in dezelfde projectie worden uitgevoerd.
OPMERKING: Aangezien de grote coronaire sinus bloed afvoert uit perfusiegebieden van de LCA, maar niet uit de rechter kransslagader, is evaluatie van de myocardiale lactaatproductie alleen mogelijk voor de LCA tijdens ACh-provocatietesten 8,10. - Dien ACh toe in de kransslagader op een cumulatieve manier (ACh 20, 50 en 100 μg in 10 ml oplossing) gedurende 20 s met zorgvuldige controle van de bloeddruk en 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG). Voer coronaire angiografie uit wanneer pijn op de borst of een verandering van het ECG ST-segment optreedt, of routinematig na het voltooien van elke ACh-injectie 9,11.
- Verzamel gepaarde monsters van 1 ml bloed uit het LCA-ostium en de CS om lactaatconcentraties te meten 1 minuut nadat elke dosis ACh aan LCA is gegeven en bepaal lactaatconcentraties met een gekalibreerde automatische lactaatanalysator.
- Bereken de lactaatextractieratio (LER) door het coronaire arterioveneuze verschil in de lactaatconcentratie als volgt te delendoor de arteriële lactaatconcentratie 4,8,10:
LER = (arteriële lactaatconcentratie [mmol/L] - coronaire veneuze lactaatconcentratie [mmol/L])/arteriële lactaatconcentratie (mmol/L).
OPMERKING: De productie van myocardiale lactaat, gedefinieerd door negatieve LER, is objectief bewijs ter ondersteuning van de opkomende myocardischemie 4,8,10. Daarom wordt het optreden van MVS als myocardiale lactaatproductie (negatieve LFR) herkenbaar zonder of vóór het optreden van angiografisch duidelijk epicardiale coronaire spasmen tijdens ACh-provocatietesten3. - Dien 5 mg isosorbidedinitraat toe aan de LCA als epicardiale coronaire spasmen werden geïnduceerd. Voer onmiddellijk coronaire angiografie uit terwijl de kransslagader maximaal verwijd is.
- Verzamel tegelijkertijd bloedmonsters van 1 ml bloed uit het LCA-ostium en de CS om lactaatconcentraties te meten na de verlichting van ACh-geïnduceerde spasmen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Een 56-jarige vrouw zonder coronaire risicofactoren leed aan voorbijgaand ongemak op de borst in rust. Ze onderging ACh-provocatietesten en meting van de lactaatproductie van myocard voor de diagnose van MVS. Zoals te zien is in figuur 2, werden pijn op de borst, ischemische ECG-veranderingen en negatieve LER onmiddellijk na toediening van 100 μg ACh in de LCA opgemerkt. Toch werd er geen relevante epicardiale coronaire spasme waargenomen op angiografie. Zo werd bij haar de diagnose MVS gesteld. Intrigerend genoeg had ze aanhoudende negatieve LER, zelfs nadat isosorbidedinitraat (ISDN) was toegediend aan de LCA, wat suggereert dat myocardischemie als gevolg van verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide in coronaire pre-arteriolen langer duurde.
Figuur 1: Een bloedafname-instelling voor het meten van lactaatconcentraties in LCA en CS (LAO 50°). Een Judkins-linkerkatheter werd ingebracht in LCA (zwarte pijl). Om de CS-opening te detecteren en de hele configuratie ervan te visualiseren, is de veneuze fase van LCA-angiografie (witte pijlen) van toepassing (A). Met betrekking tot de CS-beeldvorming verkregen in de veneuze fase van LCA-angiografie, werd een Amplatz-linkerkatheter (wit omlijnde pijl) betrouwbaar en veilig via de rechter femorale vasculaire toegang in CS (witte pijlen) ingebracht (B). CS geeft coronaire sinus aan; LAO is links vooraan schuin; LCA is de linker kransslagader. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Coronaire angiogrammen, ECG-veranderingen en lactaatspiegels tijdens ACh-provocatietesten bij een 56-jarige vrouwelijke patiënt met herhaalde angina-aanvallen in rust. Baseline coronair angiogram van LCA- en ECG-bevindingen waren normaal (A). Intracoronaire 100 μg ACh induceerde reproductie van haar gebruikelijke symptomen en duidelijke ST-segmentdepressie in V2-V 4 (rode pijlen), maar er werd geen epicardiale coronaire vasoconstrictie waargenomen (B). Veranderingen in het myocardiale lactaatmetabolisme tijdens ACh-provocatietests worden samengevat (C). LER, dat wordt berekend als de verhouding tussen het coronaire arterioveneuze verschil in lactaatconcentratie en arteriële concentratie, werd negatief net na toediening van 100 μg acetylcholine, wat een weerspiegeling is van myocardischemie. ACh geeft acetylcholine aan; CS is coronaire sinus; ISDN is isosorbidedinitraat; LCA is de linker kransslagader; LER is de lactaatextractieverhouding. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Detectie van versterkte coronaire vasoconstrictie is mogelijk door een aanvullende farmacologische provocatietest met ACh of ergometrine tijdens coronaire angiografie. Zelfs nu is er geen techniek om de coronaire microvasculatuur direct te visualiseren voor evaluatie van zijn functie in vivo, het optreden van coronaire spasmen op microvasculair niveau kan alleen worden afgeleid door de reproductie van gebruikelijke symptomen samen met ischemische ECG-veranderingen, ondanks de afwezigheid van epicardiale coronaire spasmen tijdens ACh-provocatietesten. Met name een aanvullende meting van de productie van myocardiale lactaat, een zeer gevoelige surrogaatmarker voor myocardischemie, bevestigt de aanwezigheid van myocardischemie objectief tijdens provocerende tests. Mohri et al. toonden aan dat myocardiale lactaatproductie werd opgemerkt tijdens intracoronaire ACh-geïnduceerde angina pectoris-aanval bij 9 van de 11 patiënten (82%) zonder epicardiale coronaire spasmen. Het werd echter waargenomen bij geen van de 10 patiënten met atypische pijn op de borst die een vergelijkbare mate van epicardiale vernauwing vertoonden die werd veroorzaakt doorACh 3. Bovendien kan ongeveer 25% van de patiënten met vasospastische angina pectoris (VSA) veroorzaakt door epicardiale coronaire spasmen in verband worden gebracht met MVS4. Ze komen veel voor bij vrouwen en hebben vaak langdurige en drugstolerante aanvallen4. Aangezien opkomende MVS kan worden gedetecteerd door de productie van myocardiale lactaat vóór het optreden van angiografische epicardiale spasmen8, kunnen VSA-patiënten met een hoog risico worden ontleed met zowel microvasculaire als epicardiale spasmen van patiënten met alleen epicardiale spasmen.
Het meten van de lactaatproductie van myocardiale tijdens ACh-provocatietests is vanuit technisch oogpunt veilig en eenvoudig. Het succes van de procedure hangt immers af van de canulatie in CS. Daarom is het, zoals weergegeven in figuur 1, van cruciaal belang om de locatie van de CS-opening te identificeren met behulp van de veneuze fasebeeldvorming van LCA-angiografie voordat wordt geprobeerd een katheter in CS in te brengen. Dit proces draagt bij aan het gemak van canulatie in CS en voorkomt complicaties, waaronder CS-dissectie, perforatie van CS of rechter atrium, en de daaruit voortvloeiende harttamponnade. In de vorige studie met 198 patiënten die de evaluatie van de myocardiale lactaatproductie ondergingen tijdens ACh-provocatietesten, werd geen complicatie opgemerkt die verband hield met de canulatie in CS8.
Af en toe is er echter geen katheter ingebracht om bloedmonsters in CS te verzamelen. De anatomische locatie van CS ostium in het rechter atrium is het cruciale punt voor een succesvolle canulatie. Wanneer een Amplatz-linkse katheter vanuit de rechter dijbeenader wordt ingebracht, is het inbrengen van de katheter in CS vaak lastig in gevallen met CS-ostium te dicht bij of te ver van de opening van de inferieure vena cava. In dergelijke gevallen moet de vasculaire toegang voor de CS-katheter worden gewijzigd van de femorale ader naar de interne halsader om de canulatie in CS te voltooien. Daarentegen brengt de procedure onder systemische heparinisatie een risico op bloedingscomplicaties met zich mee. De verandering van de prikplaats voor de CS-katheter moet dus worden bepaald in termen van klinisch risico en voordeel van evaluatie van myocardiale lactaatproductie tijdens provocerende ACh-tests.
Kortom, meting van de lactaatproductie van myocard is essentieel en waardevol voor de diagnose van MVS, en de procedure is over het algemeen veilig en eenvoudig, hoewel het enige ervaring vereist.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
H.S. ontving lezingen van Bayer Yakuhin, Ltd. en Daiichi Sankyo Co. Ltd., maar verklaart geen belangenconflicten met betrekking tot het huidige werk. Alle andere auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
We danken al het personeel van het katheterisatielaboratorium van het Tohoku University Hospital.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ABL8000 FLEX blood gas analyzer | RADIOMETER, Copenhagen, Denmark | k041874 | The automatic lactate analyzer |
| OUTLOOK | Terumo Corp, Tokyo, Japan | RQ-5JL4000 | The Judkins-left catheter for coronary angiography |
| Ovisot for injection | Daiichi sankyo company, limited, Tokyo, Japan | 871232 | Injectable product of acetylcholine chloride for acetylcholine provocation testing |
| Supersheath | MEDIKIT CO., LTD., Tokyou, Japan | CS50P11TSM | The sheath for insertion of a catheter |
| Technowood SoftNAV Catheter | Technowood Corp, Tokyo, Japan | H710-FL445SH | The Amplatz-left catheter for blood sampling from coronary sinus |
References
- Kunadian, V., et al. An EAPCI expert consensus document on ischaemia with non-obstructive coronary arteries in collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. European Heart Journal. 41 (37), 3504-3520 (2020).
- Ong, P., et al. Diagnosis of coronary microvascular dysfunction in the clinic. Cardiovascular Research. 116 (4), 841-855 (2020).
- Mohri, M., et al. Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm. Lancet. 351 (9110), 1165-1169 (1998).
- Sun, H., et al. Coronary microvascular spasm causes myocardial ischemia in patients with vasospastic angina. Journal of the American College of Cardiology. 39 (5), 847-851 (2002).
- Ong, P., et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. International Journal of Cardiology. 250, 16-20 (2018).
- Matsuyama, K., et al. Increased plasma level of endothelin-1-like immunoreactivity during coronary spasm in patients with coronary spastic angina. American Journal of Cardiology. 68 (10), 991-995 (1991).
- Goldberg, S., et al. Coronary hemodynamic and myocardial metabolic alterations accompanying coronary spasm. American Journal of Cardiology. 43 (3), 481-487 (1979).
- Odaka, Y., et al. Plasma concentration of serotonin is a novel biomarker for coronary microvascular dysfunction in patients with suspected angina and unobstructive coronary arteries. European Heart Journal. 38 (7), 489-496 (2017).
- J. C. S. Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013). Circulation Journal. 78 (11), 2779-2801 (2014).
- Kaikita, K., et al. Determinants of myocardial lactate production during acetylcholine provocation test in patients with coronary spasm. Journal of American Heart Association. 4 (12), (2015).
- Sueda, S., Kohno, H., Ochi, T., Uraoka, T. Overview of the acetylcholine spasm provocation test. Clinical Cardiology. 38 (7), 430-438 (2015).
