Summary
本研究では、ビエマミドBおよびDを含むアルカロイドの不斉合成に使用されるアジリジン-2-カルボキシレートの鏡像異性体と、(-)-エピアロ-イソムスカリンの両方を調製する。
Abstract
含窒素複素環アジリジンは、アザ環式および非環式分子の調製に合成的に非常に貴重である。しかし、アザ化合物の不斉合成を適用するために、光学的に純粋な形態のアジリジンを大規模に製造することは非常に困難で面倒である。幸いなことに、我々は、非活性化アジリジンとして環窒素に電子供与性のα-メチルベンジル基を有する鏡像異性体(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートの両方を達成することに成功した。これらの出発アジリジンは、反応性の高い三員環および汎用性カルボキシレートの2つの異なる官能基を有する。それらは、アジリジンによる開環または環変換、およびカルボン酸塩からの他者への官能基変換において適用可能である。これらの鏡像異性体の両方が、生物学的に重要なアミノ非環式および/またはアザ - 複素環式化合物の調製に不斉様式で利用された。具体的には、この報告は、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体の最初の好都合な不斉合成を記載している。この合成は、位置およびアジリジン−2−カルボキシレートの立体選択的開環反応およびその後の4−アミノテテラヒドロピリミジン−2,4−ジオンの形成から成っていた。このプロトコールのもう1つの例は、(-)-エピアロ-イソムスカリンへの容易かつ容易なアクセスを提供するために分子内アジリジン開環に続いて、アジリジン-2-カルボキシレートとシリルエノールエーテルの高度に立体選択的向山反応を扱った。
Introduction
シクロプロパン、オキシラン、およびアジリジンからなる小さな環は、天然物および薬物などの様々な化合物中に見出される1,2。それらは主にリングひずみを利用する出発材料として使用されます。三環化合物のうち、アジリジンは、その不安定性および制御不能な反応性のために、あまり広範囲に研究されていない3。静電ポテンシャルマップ(図1)に示すように、アジリジン環 - 窒素に結合している基は、電子供与性であろうと電子誘引性であろうと、窒素の塩基度を異なるものにする。この差は、対応するアジリジンの反応性および選択性との顕著な対照を提供する。
図1:「活性化された」および「非活性化された」アジリジンの化学構造、ならびにそれらの代表例N−メチルアジリジン、およびN−アセチルアジリジン4の静電電位マップ。 この図は、Ranjith et al.4の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
環窒素がスルホン酸塩、ホスホネート、カルバメートなどの電子吸引性基を有する場合、我々はそれを「活性化」アジリジンと呼ぶ。これは求核剤と容易に反応し、限られた範囲の位置化学でその不安定性を補う。これらの活性化アジリジンは、様々な触媒法によって調製され、出発物質として使用される。最近のアジリジン化学の多くは、これらの活性化アジリジンを扱ってきた。しかしながら、活性化アジリジンは、その不安定性および開環の限られた反応範囲に起因する特定の制限を受ける。一方、「非活性化」4と呼ばれる環窒素において、アルキル基または置換アルキル基のような電子供与性置換基を有するアジリジンは、ほとんどの状況下で比較的安定であり、大きな分解なしに長時間ベンチに放置することができる。非活性化アジリジンの求核開環反応は、アジリジニウムイオンの形成 を介して 起こる。アジリジン開環および環変換のほとんどの反応は、高度に位置化学的様式で進行する。しかしながら、C2またはC3位置5、6に置換基を有する光学的に純粋な非活性化アジリジンの調製について論じる文献報告は非常に少ない。
この論文は、2,3-ジブロモプロピオネートと(1R)-フェニルエチルアミンの反応から、α-メチルベンジル基含有キラルアジリジン-2-カルボキシレート誘導体、具体的には(-)-メントリル(1R)-フェニルエチルアジリジン-2-カルボキシレートをジアステレオマー混合物として調製することに成功したことを示している。このジアステレオマー混合物から、エナンチオピュア(1R)-フェニルエチル-(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートをそれらの(-)-メントリルエステルとして、数百キロスケールでMeOHおよびn-ペンタンから選択的再結晶することによって光学的に純粋な形態で得た(図1)7。これらの(-)-メントリルエステルは、炭酸マグネシウムまたは炭酸カリウム7の存在下でのエステル交換反応によってそれらのエチルエステルまたはメチルエステルに容易に変換することができる。これらの化合物はまた、アルキル2,3−ジブロモプロピオネートまたはα-ケトエステルのビニルトリフレートとキラル2-フェニルエチルアミンとの反応から実験室規模で容易に調製することができ、続いて単純なフラッシュカラムクロマトグラフィー8を用いてジアステレオマー混合物を分離する。
エナンチオピュアキラルアジリジン-2-カルボキシレートが得られれば、カルボキシレートの官能基変換および高度に位置選択的および立体選択的アジリジン開環反応に基づいて、様々な環状および非環状含窒素生物学的に重要な標的分子を合成することができる6,9,10。最初の好都合な不斉合成を、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体に適用した11、12。第二に、β-(アジリジン-2-イル)-β-ヒドロキシケトンのジアステレオ選択的合成は、ZnCl2の存在下での光学的に純粋な1-(1-フェニルエチル)-アジリジン-2-カルボキシアルデヒドと様々なエノールシランの向山アルドール反応によって、キレート制御された遷移状態を介してほぼ完全な立体選択性(98:2 dr)で高収率(>82%)で達成された。これらは、エピアロイソムスカリンアルカロイド13、14、15の不斉合成に使用した。
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Protocol
キラルアジリジン(-)-メントリルエステル誘導体のジアステレオマー混合物の合成(1)
- 2,3-ジブロモプロパン(-)-メントールエステル1a(5.0 g, 13.58 mM, 1.0 equiv)と磁気攪拌子を窒素(N2)雰囲気下でオーブン乾燥した250 mL二口丸底フラスコに加える。
- 無水アセトニトリル(60mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。
- 次いで、氷浴を用いて反応混合物を0°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。
- 炭酸カリウム (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 equiv) を同じ温度で反応混合物に加え、30分間撹拌する。
- (2R)-フェニルエチルアミン (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 equiv) を室温 (RT) で滴下し、反応混合物を 12 時間撹拌する。
- 9:1 v/v ヘキサン:酢酸エチル (EtOAc;4)を溶 離液とした。
- 反応が完了した後、混合物をろ紙(孔径70mm)で濾過する。
- 次いで、有機濾液に水(30mL)を加え、分離漏斗を用いて有機層をEt2O(2 x 50mL)で2回抽出する。
- 合わせた有機抽出物を7.5g以上の無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空(<15mbar)で濃縮する。
注:ここで、(R)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートと(S)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(4.1 g, 90%)の両方の異性体を含むジアステレオマーキラルアジリジンの粗混合物が得られる。 - 選択的結晶化法によるキラルアジリジン(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)の単離
- キラルアジリジン(-)-メントールエステル 1 誘導体の粗混合物8.7gを加え、70mLのメタノールに溶解し、オーブン乾燥した250mLの単口丸底フラスコに溶解する。
- ここで、温水浴を用いて反応混合物を70°Cまで温め、次いで固体結晶が形成されるまで反応混合物を-10°Cで冷却する。
- この固体化合物をろ紙(孔径70mm)でろ過し、2.2 gの(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)エステルを得た。
- ろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて再び真空(<15 mbar)で濃縮し、残りの反応混合物にエタノール50 mLを溶解し、-10°Cで再結晶して、1.2 gの(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)を得た。
- このとき、メタノールと同様にエタノール等の他のアルコールを使用する。
- 再結晶後、ろ紙(孔径70 mm)で再度ろ過し、残りの粗5.3 gのろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて真空(<15 mbar) で 完全に濃縮し、ペンタン炭化水素溶媒50 mLを加えた。
- 残りの反応液を-15°Cに保つ。
注:現在、ほぼ1.9gの(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートエステル(3)の固体化合物が得られる。 - 結晶を得た後、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を再び 真空 (<15mbar)で濃縮し、30mLのペンタン炭化水素溶媒に溶解した。
- -15°Cで再度再結晶し、0.8gの(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートエステル(2')を得た。
- (R)-エチル-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(3)を得る工程
- 窒素(N2)雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL四つ口丸底フラスコに(R)-(R)-(R)-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)(0.167 g, 0.57 mM)と磁気攪拌子を加える。
- 気密シリンジを用いて反応フラスコに1.8 mLのエタノールを加え、RTで攪拌する。
- 次いで、炭酸カリウム(0.40g、20.28mmol、4.0当量)を加え、RTで2日間攪拌する。
- 薄層クロマトグラフィー(溶離液、8:2 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.6)を用いて反応の進行をモニターする。
- 反応終了後、混合物をろ紙(孔径70mm)でろ過し、次いで有機ろ液に水(5mL)を加え、分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 15mL)で2回抽出する。
- 3.0g以上の無水Na2SO4を合わせた有機抽出物を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。
- 粗生成物をシリカゲル(70〜230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物である(R)−エチル−1−((R)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート(3)(950mg、88%)を得た。Rf(30%EtOAc/ヘキサン= 0.50)。
2. ビエマミドBおよびビエマミドDの全合成のためのアジド求核剤によるレジオおよび立体選択的アジリジン開環
- (R)-エチル 2-アジド-3-(R)-1-フェニルエチル)アミノ)プロパノエートの合成 (5)
- キラル(S)−エチル 1−((R)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート(4)の(500 mg, 2.20 mM, 1.0 equiv)および磁気攪拌子を、開放雰囲気下でオーブン乾燥した50 mL二口丸底フラスコに移す。
- 反応混合物に50%エタノール水溶液(15mL)を加える。
- 反応混合物を0°Cで冷却し、濃硫酸(36N)を滴下してpH4.0近くを維持し、5分間攪拌する。
- アジ化ナトリウム(370 mg, 5.70 mM, 2.5 equiv)を0°Cで加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、RTで温める。
- 次いで、同じRTに触媒としてAlCl3∙6H2O(55mg、0.22mM、0.1当量)を加え、さらに3時間攪拌する。
- 薄層クロマトグラフィー(溶離液、6:4 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.2)を用いて反応の進行をモニターする。
- 反応混合物を20mL飽和NaHCO3の2つの部分でクエンチする。
- 次いで、粗混合物をエタノール(2 x 10mL)でセライトパッド上で濾過する。
- 反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar) で 濃縮する。
- 分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 50mL)で2回抽出する。
- 次いで、合わせた有機層を5.0gの無水Na2SO4で5分間乾燥させた。
- ロータリーエバポレーターを用いて粗有機層を真空(<15mbar) で 濃縮し、粗アジド生成物を得た。
- 粗生成物をシリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、40% EtOAc/ヘキサン(Rf=0.20)で溶出し、粘性液体として490mg(収率90%)の(R)-エチル 2-アジド-3-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)プロパノエート(5)を得た。
- (9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(((R)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメートの合成(7)
- 150mgのキラル(R)−5−アミノ−3−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6)(150mg、0.60mM、1.0当量)および磁気攪拌子を、N2雰囲気下でオーブン乾燥した25mL二口丸底フラスコに移す。
- 乾燥CH2Cl2(15.0mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。
- 次いで、氷浴を用いて反応混合物を0°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。
- Fmoc-β-アラニン(377 mg, 1.20 mM, 2.0 equiv)とDIPEA(0.67 mL, 3.64 mM, 6.0 equiv)を0°Cで加え、5分間攪拌する。
- 反応混合物にEDCI (347 mg, 1.82 mM, 3.0 equiv) および HOBt (165 mg, 1.21 mM, 2.0 equiv) を 0 °C で加え、同じ温度で 10 分間撹拌する。
- 反応混合物をRTに保ち、さらに8時間撹拌する。
- 溶離液として薄層クロマトグラフィー(2:8 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.4)を用いて反応進行をモニターした。
- 反応混合物を水(10mL)でクエンチする。
- 合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、次いで分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 20mL)で2回抽出する。
- 次いで、合わせた有機層を5.0gの無水Na2SO4で5分間乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。
- 粗生成物をシリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、80% EtOAc/ヘキサン(Rf=0.40)で溶出し、295 mg の(7)(収率90%)を得た。
3. 立体選択的向井山アルドール反応とキラルアジリジン-2-カルボキシアルデヒドとその位置および内部ヒドロキシ求核剤による立体選択的アジリジン開環による(-)- エピアロソムスカリンの全合成 (17)
- (S)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オンの合成(12)
- (R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルバルデヒド(10)(140 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv)と磁気攪拌子をN2雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL二口丸底フラスコに移す。
- 乾燥CH3CN(4.0mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。
- 次いで、反応混合物を氷アセトン浴を用いて-20°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。
- 反応混合物に無水ZnCl2 (108 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv) を-20 °Cで加え、5分間撹拌する。
- 次いで、乾燥CH3CN(3.0mL)に溶解したトリメチル(1-1-エン-2-イルオキシ)シラン(11)(104 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv)を-20°Cの反応混合物に滴下して加え、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌する。
- 溶離液として8:2 v/v ヘキサン:酢酸エチル (EtOAc),Rf =0.2) を用いた薄層クロマトグラフィーを用いて反応進行をモニターします。
- 反応混合物を飽和NaHCO3(4mL )でクエンチする。
- 分離漏斗を用いて有機層をEtOAc(2 x 15 mL)で2回抽出する。
- 結合した有機層を3.0gの無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空(<15mbar)で濃縮する。
- 80% EtOAc/ヘキサンで溶出することにより、シリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィー(70-230メッシュ)で粗生成物を精製し(Rf=0.20)、58mgの(S)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オン)(12)(収率85%)を得た。
- (R)-N-(((2R,3S,5R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミンの合成 (15)
- (S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オン(13)(400 mg, 1.15 mM, 1.0 equiv)および磁気攪拌子をN2雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL二口丸底フラスコに移す。
- 気密シリンジを用いて無水THF(50mL)を反応フラスコに加える。
- ドライアイス - アセトン浴を用いて反応混合物を-78°Cで冷却し、5分間撹拌する。
- 次いで、-78°Cで反応混合物にリチウムトリセクブチルホウ素(L-セレクトライド)(THF中の1 M溶液)(2.3 mL, 2.0 equiv)を滴下し、さらに25分間撹拌する。
- 反応混合物をRTまで温め、8時間撹拌する。
- 溶離液として30%EtOAc/ヘキサン(Rf=0.40)を用いてTLCにより反応の進行をモニターします。
- 化合物13を完全に消費した後、反応混合物を0.1 MのNaOH(5 mL)でクエンチする。
- 有機層をEtOAc(3 x 15 mL)で抽出し、次いで飽和食塩水(15 mL)で洗浄する。
- 有機層を3.0gの無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。
- 粗生成物をシリカゲル上の順相カラムクロマトグラフィー(70-230メッシュ、溶離液、8:2 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.2)で精製し、純粋な化合物(15)(382 mg, 収率95%)を得た。
- (-)-エピアロ-イソムスカリンヨウ化物の合成 (17)
- 化合物 16 (20 mg, 0.15 mM, 1.0 equiv)およびマグネチックスターラーバーをN2 雰囲気下でオーブン乾燥した10 mL丸底フラスコに移す。
- 気密シリンジを用いて3mLのEtOAc反応フラスコを加える。
- 次いで、ヨウ化メチル(0.4 mL, 3.0 mM)をRTで反応混合物に加える。
- 0°Cで反応混合物に1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)(0.05 mL, 0.3 mM, 2.0 equiv)を加える。
- 次いで、反応混合物をRTに保ち、さらに16時間撹拌する。
- ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar) で 溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。
- 粗反応混合物にEtOAc中の10%MeOH(3 x 5 mL)を加えて3回洗浄する。
- 次いで、粗混合物を n-ペンタン(5mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下(<15mbar)で濃縮して、純粋な(-)-エピアロ-イソムスカリンヨウ化物(17)(32mg、68%)を達成する。
4. すべての製品の特性評価
- すべての新規化合物を1H、13CNMR分光法、および高分解能質量分析(HRMS)7、8、11によって特徴付けます。
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Representative Results
ここでは、エナンチオピュアジリジン-2-カルボキシレートの合成を報告する。(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)と(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(3)(4.1g, 90%)のジアステレオマー混合物を、2,3-ジブロモプロパン(-)-メントリルエステルと(1R)-フェニルエチルアミンから定量収率で調製した。図2.成功した選択的結晶化法は、各異性体の鏡像異性体形態を生じさせた、(R)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)はMeOHから、(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(3)は、図3のn-ペンタンから.このプロトコルは、数百キログラムのエナンチオピュアジリジン-2-カルボキシレートの製造に適用可能である。Mgまたは炭酸カリウムのいずれかとMeOHおよびEtOHなどのアルコールとを用いた2または3のいずれかのエステル交換反応は、キラルアジリジン−2−カルボキシレートの対応するアルキルエステルを生じた。キラルアジリジンエチルエステル(3)も、フラッシュカラムクロマトグラフィーに続く2,3-ジブロモプロパンエチルエステルと(1R)-フェニルエチルアミンとの反応から容易に調製した。この手順は、対応するキラルアジリジン-2-カルボキシレートの数グラムを得るために実験室で容易に行われる。
我々は、キラルエチル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-(2S)-カルボキシレートとN3との求核開環反応を達成し、位置選択的および立体選択的にエチル(2R)-アジド-3-(R)-1-フェニルエチル)アミノ)プロパノエートを得た10.このエナンチオピュアジドプロピオネート(5)を5-アミノ-ヘキサヒドロピリミジン-2,4-ジオン(6)に環化し、これを一般的な構造コア(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(((R)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート(7)のビエマミドBおよびDの合成のために変換した図4に示す。このコア部分7から、潜在的なTGF−β阻害剤であるビエマミドB(8)およびD(9)を含む5,6−ジヒドロウラシルの合成が図4に示すように達成できた。
キラルアジリジン-2-カルボキシアルデヒド(10)とシリルエノールエーテル11との立体選択的向山アルドール反応を行い、ジアステレオ選択性に優れたβ-(アジリジン-2-イル)-β-ヒドロキシケトン12を高収率(85%)で生成した(>98:2)。-78°CでのL-セレクトライド(1.1当量)による12のTBS保護型としての化合物13の選択的還元は、予想されたアルコール14と共に15%収率で予想外のテトラヒドロフラン15を生じさせた。同様の反応を-78°Cで2倍量のL-セレクトライド(2.0当量)とし、続いて室温で8時間攪拌し、収率95%で15、収率5%で14を減少させた。この化合物15は、14において求核剤としての内部ヒドロキシ基によるアジリジンの位置選択的開環に由来するものであった。この化合物15の利用は、効率的な方法で(−)−エピアロ−イソムスカリン(17)を合成するための新しい経路を提供する(図5)。
すべての化合物の特性評価のために、1Hおよび13CNMR分光法および質量分析(HRMS-ESI)を使用して、構造を確認し、生成物の純度を評価した。 代表的な化合物の主要なデータは、補足ファイル1に記載されている。
図2:2,3-ジブロモプロパン(-)-メントリルエステル(1a)7,13からの(-)-メントリル-(1R)-フェニルエチル-(2R)-(2)および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレート2'の調製。
図3:代表例として、(-)-メントリル(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレート、およびエステル交換によるエチル(2R)-アジリジン-2-カルボキシレート(3)の両方の鏡像異性体の調製7,13。
図4:エチル(2S)-アジリジン-2-カルボキシレート(4)の位置選択的開環は、アジド求核剤を介した後、ビエマミドB(8)およびビエマミドD(9)11の全合成のための逐次反応を行った。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図5:キラルアジリジン-2-カルボキシアルデヒド(10)とシリルエノールエーテル(11)の立体選択的向山アルドール反応により、付加物12とその位置選択的変換が(-)-エピアロ-イソムスカリン(17)13の全合成に生じた。この図のより大きなバージョンを見るには、ここをクリックしてください。
代表的な化合物7、8、11の1Hおよび13C NMRスペクトルについては、図6〜16を参照されたい。
図6: 1Hおよび 13CNMRスペクトル2。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図7:1Hおよび13CNMRスペクトル3。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図8: 1Hおよび 13CNMRスペクトル5。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている11。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図9: 1Hおよび 13CNMRスペクトル6。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている11。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図10:1Hおよび13CNMRスペクトル7。特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている11。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図11:ビエマミドB(8)の1Hおよび13CNMRスペクトル。特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている11。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図12:ビエマミドD(9)の1Hおよび13CNMRスペクトル。特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている11。この図は、Srivastava et al.11の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図13: 12の1Hおよび 13CNMRスペクトル。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。この図は、Srivastava et al.13の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図14:13 の1Hおよび 13CNMRスペクトル。 特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。この図は、Srivastava et al.13の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図15:15の1Hおよび13CNMRスペクトル。特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。この図は、Srivastava et al.13の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図16:(-)-エピアロ-イソムスカリン(17)の1Hおよび13CNMRスペクトル。特徴的な陽子と炭素の化学シフトと相対積分が示されている13。この図は、Srivastava et al.13の許可を得て修正されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
補足ファイル1:この原稿に含まれるすべての化合物のスペクトルデータ。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
含窒素三員複素環としてのアジリジンは、窒素に富む有機分子を調製するための合成出発格闘または中間体のための巨大な可能性を有する。環窒素を有する基に基づいて、それらは化学反応性および選択性が異なる「活性化」および「非活性化」アジリジンとして分類される。しかしながら、この貴重なアジリジンを光学活性形態で調製するために利用可能な方法は非常に限られている。
この論文のプロトコルは、エナンチオピュア非活性化アジリジンを大規模に調製する方法を記載している。最初に、環窒素中にキラルな2−メチルベンジル基を有する(2R)および(2S)−アジリジン2−カルボキシレートの両方のエナンチオピュアメントリルエステルをジアステレオマー混合物として調製した。次いで、エナンチオピュア(2R)−アジリジン2−カルボキシレートおよび(2S)−アジリジン2−カルボキシレートを、溶媒MeOHおよび n−ペンタンの逐次使用から選択的に結晶化した。このプロトコールは、必要に応じて数百キロスケールまでのエナンチオピュアジリジン−2−カルボキシレートの両方を調製するために適用可能であった。メントリルエステルからエチルエステルおよびメチルエステルへのエステル交換は、MeOHおよびEtOHなどの対応するアルコールと共にMgまたは炭酸カリウムのいずれかを使用することによって容易に実施された。実験室グラムスケールでのキラルアジリジンメチルまたはエチルエステルの調製も、2,3−ジブロモプロパノエートエチルと(1R)−フェニルエチルアミンの反応に続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって容易に行われた。
これらのエナンチオ純粋なアジリジン-2-カルボキシレートが私たちの手元に届くと、さまざまな生物学的に重要なアミンとアザ - 複素環を光学的に純粋な形で不斉合成することができました。このアジリジン-2-カルボキシレートをスターターとして使用するには、2つの重要な反応が関与している。1つはカルボキシレートの官能基から他のものへの変化であり、もう1つは位置特異的および立体特異的な様式でのアジリジン開環または環変換である。これらの合成戦略に基づいて、我々は多くの貴重な環状および非環状アザ分子を非常に効果的な方法で調製することができた。
この論文では、ビエマミドBおよびD、および(-)-エピアロ-イソムスカリンを含むいくつかの生物学的に重要な分子の合成を提示する。これらの実施例は、C2および位置選択的アジリジン環開口部における環置換基の非常に効率的な変化 を介して 、鏡像純粋なアジリジン2-カルボキシレートから不斉様式で標的分子をいかに熱心に調製できるかを示した。
潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体の最初の好都合な不斉合成を、非常に効率的な方法で実施した。この合成は、重要なステップとしてのアジド求核剤によるアジリジン-2-カルボキシレートの位置選択的および立体選択的開環反応と、その後の4-アミノテテラヒドロピリミジン-2,4-ジオンの形成からなる。このプロトコールで提示されるもう1つの合成標的は、(-)-エピアロ-イソムスカリンである。このアルカロイドの合成は、アジリジン-2-カルボキシアルデヒドとシリルエノールエーテルの高度に立体選択的向山反応によって開始された。次いで、得られたケトンを求核剤として反応性アジリジン環を攻撃するヒドロキシ基に還元し、構造コアとして2-アミノメチルテトラヒドロフランを用いて標的を導く。
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Disclosures
著者らは、この研究に利益相反はなかったと宣言している。
Acknowledgments
この研究は、韓国国立研究財団(NRF-2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)の有機合成の新しい方向性センターとHUFS助成金2022の支援を受けました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
References
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