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Chemistry

Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Neste estudo, preparamos tanto os enantiomers de aziridina-2-carboxilato, que são usados na síntese assimétrica de alcaloides, incluindo biemamida B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Abstract

As aziridinas heterocicas contendo nitrogênio são sinteticamente muito valiosas para a preparação de moléculas azacíclicas e aciíticas. No entanto, é muito difícil e trabalhoso fazer aziridinas em formas opticamente puras em grande escala para aplicar síntese assimétrica de compostos aza. Felizmente, conseguimos com sucesso tanto os enantiomers (2R)- quanto (2S)-aziridina-2-carboxilatos com o grupo de α-metilbenzyl doados por elétrons no nitrogênio do anel como aziridinas não ativadas. Estas aziridinas iniciais têm dois grupos funcionais distintos- anel de três membros altamente reativo e carboxilato versátil. Eles são aplicáveis na abertura de anel ou transformação de anel com aziridina e na transformação funcional de grupo para outros de carboxilato. Ambos os enantiomers foram utilizados na preparação de compostos amino acicláclicos e/ou aza-heterocíclicos biologicamente importantes de forma assimétrica. Especificamente, este relatório descreve a primeira síntese assimétrica expediente de ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β. Esta síntese consistia em regio- e a reação de abertura de anel estereoselétrico de aziridina-2-carboxilato e formação subsequente de 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. Mais um exemplo neste protocolo deu uma reação mukaiyama altamente estereosetária de aziridina-2-carboxilato e éter silyl enol, seguindo a abertura intramolecular do anel de aziridina para fornecer acesso fácil e fácil à (-)-epiallo-isomuscarina.

Introduction

Pequenos anéis compostos por ciclopropanos, oxiranes e aziridinas são encontrados em vários compostos, como produtos naturais e drogas 1,2. Eles são usados principalmente como materiais iniciais explorando sua tensão do anel. Entre os compostos de três anéis, a aziridina tem sido estudada menos extensivamente devido à sua instabilidade e reatividade incontrolável3. Como mostrado nos mapas potenciais eletrostáticos (Figura 1), um grupo ligado ao aziridina anel-nitrogênio, seja doando elétrons ou atraindo elétrons, torna a basicidade do nitrogênio diferente. Essa diferença proporciona um contraste marcante com a reatividade e seletividade das aziridinas correspondentes.

Figure 1
Figura 1: Estruturas químicas de aziridinas "ativadas" e "não ativadas" e mapas potenciais eletrostáticos de seus exemplos representativos N-metilaziridina, e N-acetylaziridine4. Este número foi modificado com permissão de Ranjith et al.4. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Quando o nitrogênio do anel tem um grupo de retirada de elétrons, como sulfonato, fosfonato e carbamate, chamamos de aziridina "ativada". Isso é prontamente reativo com nucleófilos para compensar sua instabilidade com um escopo limitado de regioquímica. Estas aziridinas ativadas são preparadas através de vários métodos catalíticos e usadas como material inicial. Grande parte da recente química de aziridina tem lidado com essas aziridinas ativadas. No entanto, as aziridinas ativadas sofrem certas restrições resultantes de sua instabilidade e escopo de reação limitado da abertura do anel. Por outro lado, as aziridinas que possuem substitutos doados por elétrons, como alquila ou grupos alquilos substituídos, no nitrogênio do anel chamado "não ativado"4, são relativamente estáveis na maioria das circunstâncias e podem ser deixadas no banco por um longo tempo sem decomposição significativa. As reações nucleofílicas de abertura de anel de aziridina não ativadas ocorrem através da formação de íons aziridinium. A maioria das reações de aziridina a abertura de anel e transformações de anel prosseguem de uma maneira altamente regioquímica. No entanto, pouquíssimos relatórios de literatura discutem a preparação de aziridinas opticamente puras não ativadas com substituidores nas posições C2 ou C3 5,6.

Este artigo mostra a preparação bem sucedida de derivados quiral aziridine-2-carboxilato contendo α-metilbenzyl, especificamente (-)-mentholyl (1R)-fenilethylaziridine-2-carboxilatos como sua mistura diastereomeric, a partir da reação de 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniltilamina. A partir desta mistura diastereomemérica, os esters enantiopure (1R)-feniltil-(2R)- e (2S)-aziridine-2-carboxilatos como seus ésteres (-)-mentholyl foram obtidos de forma opticamente pura por recrissartalização seletiva do MeOH e n-pentane em escalas de várias centenas de quilos (Figura 1)7. Estes ésteres (-)-mentholyl podem ser facilmente convertidos em seus ésteres etílicos ou metil por transesterificação na presença de magnésio ou carbonato de potássio7. Esses compostos também podem ser preparados facilmente em escala laboratorial a partir das reações de alquila 2,3-dibromopropionatos ou do triflate de vinil de α-cetester com quiral 2-feniltilamina seguida pela separação da mistura diastereomemérica usando cromatografia de coluna flash simples8.

Uma vez que tenhamos aziridina quiral enantiopure-2-carboxilato, podemos sintetizar várias reações de abertura de nitrogênio cíclico e acíclico com base em transformações funcionais de grupo de carboxilato e reações de abertura altamente regio-e estereoselétricas aziridina-anel 6,9,10. A primeira síntese assimétrica expediente foi aplicada para ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β11,12. Em segundo lugar, a síntese diastereoselectiva de β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxiles foi alcançada pela reação aldol mukaiyama de 1-(1-feniltil)-aziridine-2-carboxaldeído e vários silanes enol na presença de ZnCl2, em alto rendimento (>82%) com estereoseletividade quase perfeita (98:2 dr) através de um estado de transição controlado pela quelação. Estes foram utilizados para a síntese assimétrica de alcaloides epiallo-isomuscarina 13,14,15.

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Protocol

1. Síntese da mistura diastereomerica de aziridina quiral (-)-mentholyl derivado (1)

  1. Adicione 2,3-dibromopropano (-)-mentol éster 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em uma atmosfera de fundo redondo de dois pescoços seca de 250 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).
  2. Adicione acetonitrilo anidro (60 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.
  3. Em seguida, esfrie a mistura de reação a 0 °C usando um banho de gelo e mexa a mistura de reação por 5 min.
  4. Adicione carbonato de potássio (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 equiv) na mistura de reação na mesma temperatura e deixe mexer por 30 minutos.
  5. Adicione (2R)-feniltilamina (2,0 mL, 16,29 nM, 1,2 equiv) de forma dropwise à temperatura ambiente (RT) e permita que a mistura de reação mexa por 12 h.
  6. Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando 9:1 v/v hexano:acetato etílico (EtOAc; Rf = 0,4) como eluente.
  7. Após a reação completa, filtre a mistura sobre papel filtro (tamanho de poros 70 mm).
  8. Em seguida, adicione água (30 mL) no filtrado orgânico e extraia a camada orgânica com Et2O (2 x 50 mL) duas vezes usando um funil separador.
  9. Seque os extratos orgânicos combinados acima de 7,5 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    NOTA: Agora uma mistura bruta de aziridina quiral diastereomeric contendo ambos os isômeros de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilciclonhexyl1-((R)-1-fenililotilal)aziridina-2-carboxilato e (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (4,1 g, 90%) é obtido.
  10. Isolamento da aziridina quiral (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl 1-((R)-1- feniltil)aziridina-2-carboxilato (2) por um método de cristalização seletiva
    1. Adicione 8,7 g da mistura bruta de aziridina quiral (-)-Menthol éster 1 derivado e dissolva em 70 mL de metanol a um frasco de fundo redondo de 250 mL seco no forno.
    2. Agora aqueça a mistura de reação até 70 °C usando um banho de água quente, depois esfrie a mistura de reação a -10 °C até formar cristal sólido.
    3. Filtre o composto sólido sobre um papel filtro (tamanho de poros 70 mm) para obter 2,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicclohexyl 1-((R)-1-fenililotil)aziridine-2-carboxilillateyl (2) ester.
    4. Concentre a solução de filtragem novamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo, dissolver 50 mL de etanol na mistura de reação restante e recriminar a -10 °C para obter 1,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclonhexyl 1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (2).
    5. Neste momento, use o outro etanol de álcool da mesma forma que o metanol.
    6. Após a recristalização, filtre novamente sobre um papel filtro (tamanho de poros 70 mm), concentre o restante bruto de 5,3 g de solução de filtrado completamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo, e adicione 50 mL de um solvente de hidrocarboneto pentane.
    7. Mantenha a solução de reação restante em -15 °C.
      NOTA: Agora, um composto sólido de quase 1,9 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato é (3).
    8. Após a obtenção de cristais, concentre a solução novamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo e dissolva-a em 30 mL de solvente de hidrocarbonetos de pentanto.
    9. Recristallize novamente a -15 °C para obter 0,8 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carbox ester (2').
  11. Obtenção (R)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (3)
    1. Adicionar (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (2) (0,167 g, 0,57 mM) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).
    2. Adicione 1,8 mL de etanol ao frasco de reação usando uma seringa hermética e mexa no RT.
    3. Em seguida, adicione carbonato de potássio (0,40 g, 20,28 mmol, 4.0 equiv) e mexa no RT por 2 dias.
    4. Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina (eluente, 8:2 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. Após a conclusão da reação, filtre a mistura sobre o papel filtro (tamanho de poros 70 mm), depois adicione água (5 mL) no filtrado orgânico e extraia a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 15 mL) duas vezes usando um funil separador.
    6. Seque os extratos orgânicos combinados acima de 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    7. Purifique o produto bruto por cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) para pagar um produto puro (R)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (3) (950 mgs, 88%). Rf (30% EtOAc/hexano = 0,50).

2. Regio e stereoselective aziridine ring-opening por nucleófilo azide para a síntese total de biemamida B e biemamida D

  1. Síntese de (R)-ethyl 2-azido-3-((((R)-1-feniltil)amino)propanoato (5)
    1. Transfira (500 mg, 2,20 mM, 1.0 equiv) de quiral (S)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (4) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 50 mL sob atmosfera aberta.
    2. Adicione 50% de etanol aquoso (15 mL) à mistura de reação.
    3. Esfrie a mistura de reação a 0 °C e adicione ácido sulfúrico concentrado (36 N) para manter quase pH 4.0 e mexa por 5 min.
    4. Adicione azida de sódio (370 mgs, 5,70 mM, 2,5 equiv) a 0 °C e deixe que a mistura de reação mexa por 10 minutos na mesma temperatura e depois aqueça em RT.
    5. Em seguida, adicione AlCl3∙6H2O (55 mgs, 0,22 mM, 0,1 equiv) como catalisador no mesmo RT e deixe mexer por mais 3 h.
    6. Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina (eluente, 6:4 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Sacie a mistura de reação com duas porções de NaHCO3 saturados de 20 mL.
    8. Em seguida, filtre a mistura bruta sobre uma almofada celite com etanol (2 x 10 mL).
    9. Concentre a mistura de reação em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    10. Extrair a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 50 mL) duas vezes usando um funil de separação.
    11. Em seguida, seque a camada orgânica combinada acima de 5,0 g de anidro Na2SO4 por 5 min.
    12. Concentre a camada orgânica bruta em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para pagar um produto de azida bruto.
    13. Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) ao eludir com 40% de EtOAc/hexano (Rf = 0,20) para pagar 490 mgs (rendimento de 90%) de (R)-ethyl 2-azido-3-(((R)-1-fenililo-amino)propanoato (5) como um líquido viscoso.
  2. Síntese de (9H-Fluoren-9-yl)metil(3-(((R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniltil)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7)
    1. Transferir 150 mg de quiral (R)-5-amino-3-metil-1-((R)-1-feniltil) dihydropyrimidina-2,4(1H,3H)-dione (6) (150 mgs, 0,60 mM, 1,0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob a atmosfera N2 .
    2. Adicione ch2cl2 seco (15,0 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.
    3. Em seguida, esfrie a mistura de reação a 0 °C usando um banho de gelo e mexa a mistura de reação por 5 min.
    4. Adicione Fmoc-beta-alanina (377 mgs, 1,20 mM, 2,0 equiv) e DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, 6,0 equiv) a 0 °C e mexa por 5 min.
    5. Adicione EDCI (347 mgs, 1,82 mM, 3,0 equiv) e HOBt (165 mgs, 1,21 mM, 2,0 equiv) à mistura de reação a 0 °C e deixe mexer por 10 min na mesma temperatura.
    6. Mantenha a mistura de reação no RT e deixe mexer por mais 8 h.
    7. Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando (2:8 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,4) como eluente.
    8. Sacie a mistura de reação com água (10 mL).
    9. Lave a camada orgânica combinada com salmoura (15 mL), depois extraia a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 20 mL) duas vezes usando um funil separador.
    10. Em seguida, seque a camada orgânica combinada acima de 5,0 g de anidro Na2SO4 por 5 min e concentre-a em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    11. Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (70-230 malha) eluvando com 80% de EtOAc/hexano (Rf = 0,40) para pagar 295 mg de (7) (rendimento de 90%).

3. Reação estereosetária de mukaiyama aldol com quiral aziridine-2-carboxaldeído e Seu regio e arreoselétrico aziridina a abertura do anel por nucleófilo hidroxy interno para a síntese total de (-)- epiallo-somuscarina (17)

  1. Síntese de (S)-4-hidroxi-4-((R)-1-((R)-1-fenililotila)aziridin-2-yl)butan-2-one (12)
    1. Transferir (R)-1-(R)-1-feniltil)aziridina-2-carbaldeído (10) (140 mgs, 0,8 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob atmosfera N2 .
    2. Adicione ch3CN seco (4,0 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.
    3. Em seguida, esfrie a mistura de reação a -20 °C usando um banho de acetona de gelo e mexa a mistura de reação por 5 minutos.
    4. Adicione ZnCl2 anidro (108 mg, 0,8 mM, 1.0 equiv) à mistura de reação a -20 °C e deixe mexer por 5 min.
    5. Em seguida, adicione trimetil (prop-1-en-2-yloxy)silane (11) (104 mgs, 0,8 mM, 1,0 equiv) dissolvido em CH3CN seco (3,0 mL) à mistura de reação a -20 °C de forma caída e permita que a mistura de reação mexa por 1h na mesma temperatura.
    6. Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando 8:2 v/v hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,2) como um eluent.
    7. Sacie a mistura de reação com NaHCO 3 saturado( 4 mL).
    8. Extrair a camada orgânica com EtOAc (2 x 15 mL) duas vezes usando um funil de separação.
    9. Seque a camada orgânica combinada com 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-a em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    10. Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) ao eludir com 80% de EtOAc/hexano, (Rf = 0,20) para pagar 58 mg de (S)-4-hidroxi-4-((R)-1-((R)-1-feniltil)aziridin-2-yl)butan-2-one) (12) (85% de rendimento).
  2. Síntese de (R)-N-((2R,3 S,5 R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxicodona)-5-metiltetra hidrofuran-2-yl)-metil)-1-fenilezhanamina (15)
    1. Transferência (S)-4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((R)-1-((R)-1-fenilethyl) aziridin-2-yl)butan-2-one (13) (400 mgs, 1,15 mM, 1,0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob a atmosfera N2 .
    2. Adicione thf anidro (50 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.
    3. Esfrie a mistura de reação a -78 °C usando um banho seco de acetona de gelo e deixe mexer por 5 minutos.
    4. Em seguida, adicione o tri-seg-butylboroidride de lítio (L-selectride) (solução de 1 M em THF) (2,3 mL, 2,0 equiv) na mistura de reação a -78 °C e deixe mexer por mais 25 min.
    5. Aqueça a mistura de reação ao RT e deixe mexer por 8h.
    6. Monitore o progresso da reação por TLC usando 30% DeTAc/hexano (Rf = 0,40) como eluente.
    7. Após o consumo completo do composto 13, sacie a mistura de reação com 0,1 M de NaOH (5 mL).
    8. Extrair a camada orgânica com EtOAc (3 x 15 mL), depois lavar com salmoura (15 mL).
    9. Seque a camada orgânica acima de 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.
    10. Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (70-230 malha, eluente, 8:2 v/v, hexano:acetato de etila (EtOAc), Rf = 0,2) para pagar um composto puro (15) (382 mgs, 95% de rendimento).
  3. Síntese de iodeto (-)-epiallo-isomuscarina (17)
    1. Transfira composto 16 (20 mgs, 0,15 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco no forno sob a atmosfera N2 .
    2. Adicione 3 mL de frasco de reação EtOAc usando uma seringa hermética.
    3. Em seguida, adicione iodeto de metila (0,4 mL, 3,0 mM) à mistura de reação no RT.
    4. Adicione 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidina (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 equiv) à mistura de reação a 0 °C.
    5. Em seguida, mantenha a mistura de reação no RT e deixe mexer por mais 16 horas.
    6. Evaporar o solvente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para dar o produto bruto.
    7. Lave três vezes adicionando (3 x 5 mL) 10% meOH em EtOAc à mistura de reação bruta.
    8. Em seguida, lave a mistura bruta com n-Pentane (5 mL) e concentre-se sob vácuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para alcançar iodeto puro (-)-epiallo-isomuscarina (17) (32 mg, 68%).

4. Caracterização de todos os produtos

  1. Caracterize todos os novos compostos por espectroscopia de 1H, 13C NMR e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS)7,8,11.

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Representative Results

Aqui, relatamos a síntese de aziridina-2-carboxilatos enantiopure.2.carboxilatos. A mistura diastereomemérica de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicroclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (3) (4,1 g, 90%) foram preparados em rendimento quantitativo a partir de 2,3 -dibromopropano (-)-mentholyl ester e (1R)-feniltilamina como mostrado em Figura 2. O método de cristalização seletiva bem sucedido deu origem a formas de inantiopure de cada isômero, (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (2) de MeOH e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (3) de n-pentane na Figura 3 . Este protocolo é aplicável para a fabricação de várias centenas de quilogramas de aziridina-2-carboxilatos enantiopure. As reações de transesterificação de 2 ou 3 utilizando mg ou carbonato de potássio com álcoois como MeOH e EtOH produziram éster alquilo correspondente de quiral aziridina-2-carboxilatos. Quiral aziridina etano ester (3) também foi preparado facilmente a partir da reação de 2,3-dibromopropano e (1R)-feniltilamina seguido de cromatografia de coluna flash. Este procedimento é realizado facilmente em laboratório para obter alguns gramas dos correspondentes aziridina-2 carboxilatos quiral.

Conseguimos reação de abertura de anel nucleofílico de quiral etila 1-((R)-1-fenililoethyl)aziridine-(2S)-carboxilato com N3 rendimentou etil (2R)-azido-3-(((R)-1-feniltil)amino)propanoate de forma regioselecionativa e estereoste10. Este propionato azido enantiopure (5) foi ciclizado para 5-amino-hexahydro-pirimidina-2,4-dione (6) que foi convertido para a síntese do núcleo estrutural comum (9H-Fluoren-9-yl)metil(3-(((R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniltil)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7) de biemamida B e D mostrado na Figura 4. A partir deste núcleo moiety 7, a síntese de 5,6-dihidrouracil contendo biemamídeos B (8) e D (9), que são potenciais inibidores de TGF-β, poderia ser alcançada como mostrado na Figura 4.

Realizamos reação estereosetária mukaiyama aldol de quiral aziridine-2-carboxaldeído (10) com silyl enol ether 11 para produzir β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxi cetona12 em alto rendimento (85%) com excelente diástereoselectivity (>98:2). A redução seletiva do composto 13 como forma protegida por TBS de 12 com l-selectride (1.1 equiv.) a -78 °C deu origem a um rendimento inesperado de tetrahidrofurano 15 em 15%, juntamente com o álcool esperado 14. A mesma reação com o dobro da quantidade de L-selectride (2.0 equiv.) a -78 °C seguido de agitação à temperatura ambiente por 8h, rendeu 15 em 95% de rendimento, juntamente com o composto hidroxy reduzido 14 em 5% de rendimento. Este composto 15 foi derivado da abertura do anel regioselectivo de aziridina por um grupo hidroxia interno como um nucleófilo em 14. A utilização deste composto 15 fornece uma nova rota para a síntese de (-)-epiallo-isomuscarina (17) de forma eficiente (Figura 5).

Para caracterização de todos os compostos, foram utilizadas espectroscopia de 1H e 13C NMR e espectrometria de massa (HRMS-ESI) para confirmar a estrutura e avaliar a pureza dos produtos. Os principais dados dos compostos representativos estão descritos no Arquivo Suplementar 1.

Figure 2
Figura 2: Preparação de (-)-mentholyl (1R)-feniltil-(2R)-(2) e (2S)-aziridine-2- carboxilato 2' de 2,3-dibromopropano (-)-mentholyl ester (1a)7,13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: Preparação tanto de enantiomer de (-)-mentholyl (2R)- quanto (2S)-aziridina-2- carboxilato, e ettil (2R)-aziridine-2-carboxilato via trans-esterificação (3) como um exemplo representativo 7,13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: Abertura do anel regioselectivo de etila (2S)-aziridina-2-carboxilato (4) via nucleófilo de azide seguido de reações sequenciais para a síntese total de biemamida B (8) e biemamida D (9)11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 5
Figura 5: Reação aldol estereoste Mukaiyama de quiral aziridine-2-carboxaldeído (10) e éter silyl enol (11) rendendo um aduto 12 e suas transformações regio-e estereoselétricas para a síntese total de (-)-epiallo-isomuscarine (17)13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Consulte as Figuras 6 a 16 para 1H e 13C NMR espectro de compostos representativos 7,8,11.

Figure 6
Figura 6: 1H e 13C NMR espectros de 2. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 7
Figura 7: 1H e 13C NMR espectro de 3. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 8
Figura 8: 1H e 13C NMR espectro de 5. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 9
Figura 9: 1H e 13C NMR espectro de 6. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 10
Figura 10: 1H e 13C NMR espectro de 7. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 11
Figura 11: 1H e 13C NMR espectro de Biemamida B (8). Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 12
Figura 12: 1H e 13C NMR espectro de Biemamida D (9). Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados11. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 13
Figura 13: 1H e 13C NMR espectro de 12. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 14
Figura 14: 1H e 13C NMR espectro de 13. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 15
Figura 15: 1H e 13C NMR espectro de 15. Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 16
Figura 16: Espectros de 1H e 13C NMR de (-)-epiallo-isomuscarina (17). Mudanças químicas e integrações relativas de prótons e carbonos característicos são mostrados13. Este valor foi modificado com permissão de Srivastava et al.13. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Arquivo suplementar 1: Dados espectrais de todos os compostos deste manuscrito. Clique aqui para baixar este Arquivo.

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Discussion

As aziridinas como heterociclos de três membros contendo nitrogênio têm um enorme potencial para marciais ou intermediários sintéticos para preparar moléculas orgânicas ricas em nitrogênio. Com base no grupo que leva ao nitrogênio do anel, eles são classificados como aziridinas "ativadas" e "não ativadas", cuja reatividade química e seletividade são diferentes. No entanto, métodos muito limitados estão disponíveis para preparar esta valiosa aziridina de forma opticamente ativa.

O protocolo neste artigo descreve um método para preparar aziridinas não ativadas em larga escala. No início, ambos os ésteres mentholyl enantiopure de (2R) e (2S)-aziridina 2-carboxilatos com um grupo quiral 2-metilbenzyl no nitrogênio anel foram preparados como uma mistura diastereomemérica. Em seguida, os enantiopures (2R)-aziridina 2-carboxilato e (2S)-aziridine 2-carboxilato foram seletivamente cristalizados a partir do uso sequencial dos solventes MeOH e n-pentane. Este protocolo foi aplicável para preparar tanto o enantiopure aziridine-2-carboxilatos até escalas de vários cem quilos, se necessário. A transesterificação para ésteres etílicos e metil de éster mentholyl foi facilmente realizada utilizando-se o carbonato de Mg ou potássio com os álcoois correspondentes, como MeOH e EtOH. A preparação de metil de aziridina quiral ou éster etílico em escala de grama de laboratório também foi realizada à vontade a partir da reação de etil 2,3-dibromopropanoate e (1R)-feniltilamina seguida de cromatografia de coluna flash.

Uma vez que esses aziridina-2-carboxilatos enantiopure em nossas mãos, fomos capazes de alcançar a síntese assimétrica de várias aminas biologicamente importantes e aza-heterociclos em formas opticamente puras. Para usar este aziridine-2-carboxilato como partida, duas reações-chave estão envolvidas. Um é a mudança funcional de grupo de carboxilato para os outros, e o outro é abertura de anel aziridina ou transformação de anel em maneiras regio-e estereospecíficas. Com base nessas estratégias sintéticas, pudemos preparar muitas valiosas moléculas de aza cíclica e cíclica de forma altamente eficaz.

Neste artigo, apresentamos a síntese de algumas moléculas biologicamente importantes, incluindo biemamida B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina. Esses exemplos mostraram o quão eferentemente poderíamos preparar moléculas-alvo de uma maneira assimétrica a partir de aziridinas inantiopure 2-carboxilatos através de mudança altamente eficiente do anel substituinte em C2 e aberturas de aziridina regio e estereoselétricas.

A primeira síntese assimétrica expediente de ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β foi realizada de forma altamente eficiente. Esta síntese consiste em reação de abertura do anel regio e estereoselénico de aziridina-2-carboxilato por nucleófilo azide como um passo-chave e sua subsequente formação de 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. Mais um alvo sintético apresentado neste protocolo é (-)-epiallo-isomuscarina. A síntese deste alcaloide foi iniciada por uma reação mukaiyama altamente estereoselétrica de aziridina-2-carboxaldeído e éter silyl enol. Em seguida, a cetona resultante foi reduzida a um grupo hidroxi que atacou o anel de aziridina reativa como um nucleófilo para liderar o alvo com 2-aminometiltetrahidrofuran como um núcleo estrutural.

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Disclosures

Os autores declaram que não houve conflito de interesses neste estudo.

Acknowledgments

Esta pesquisa foi apoiada pela National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803) com o Centro para Novas Direções em Síntese Orgânica e um HufS Grant 2022.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

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References

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  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
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  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

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Química Edição 184
Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina <em></em>
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Srivastava, N., Ha, H. J.… More

Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

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