Summary

Beredning av enantiopure icke-aktiverade aziridiner och syntes av biemamid B, D och epiallo-isomuskarin

Published: June 13, 2022
doi:

Summary

I denna studie förbereder vi båda enantiomererna av aziridin-2-karboxylat, som används vid asymmetrisk syntes av alkaloider, inklusive biemamid B och D, och (-)-epiallo-isomuskarin.

Abstract

Kvävehaltiga heterocyklineraziridiner är syntetiskt mycket värdefulla för framställning av azacykliska och acykliska molekyler. Det är emellertid mycket svårt och mödosamt att göra aziridiner i optiskt rena former i stor skala för att tillämpa asymmetrisk syntes av aza-föreningar. Lyckligtvis uppnådde vi framgångsrikt både enantiomerer (2R) – och (2S) -aziridin-2-karboxylater med den elektrondonerande α-metylbensylgruppen vid ringkväve som icke-aktiverade aziridiner. Dessa startaziridiner har två distinkta funktionella grupper – mycket reaktiv treledad ring och mångsidig karboxylat. De är tillämpliga vid ringöppning eller ringtransformation med aziridin och i funktionell grupptransformation till andra från karboxylat. Båda dessa enantiomerer användes vid framställning av biologiskt viktiga aminoacykliska och/eller aza-heterocykliska föreningar på ett asymmetriskt sätt. Specifikt beskriver denna rapport den första lämpliga asymmetriska syntesen av båda enantiomererna av 5, 6-dihydrouracil-typ marina naturprodukter biemamid B och D som potentiella TGF-β-hämmare. Denna syntes bestod av regio- och stereoselektiv ringöppningsreaktion av aziridin-2-karboxylat och efterföljande bildning av 4-aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ytterligare ett exempel i detta protokoll behandlade en mycket stereoselektiv Mukaiyama-reaktion av aziridin-2-karboxylat och silylenoleter, efter intramolekylär aziridinringöppning för att ge enkel och lätt tillgång till (-) -epiallo-isomuskarin.

Introduction

Små ringar bestående av cyklopropaner, oxiraner och aziridiner finns i olika föreningar såsom naturliga produkter och läkemedel 1,2. De används främst som utgångsmaterial som utnyttjar deras ringstam. Bland de tre-ring föreningarna har aziridin studerats mindre omfattande på grund av dess instabilitet och okontrollerbara reaktivitet3. Som visas i de elektrostatiska potentialkartorna (figur 1) gör en grupp fäst vid aziridinringkvävet, oavsett om det är elektrondonerande eller elektronadragande, kvävets grundlighet annorlunda. Denna skillnad ger en slående kontrast till reaktiviteten och selektiviteten hos motsvarande aziridiner.

Figure 1
Figur 1: Kemiska strukturer av “aktiverade” och “icke-aktiverade” aziridiner och elektrostatiska potentialkartor över deras representativa exempel N-metylaziridin och N-acetylaziridin4. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Ranjith et al.4. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

När ringkväve har en elektronuttagande grupp, såsom sulfonat, fosfonat och karbamat, kallar vi det “aktiverat” aziridin. Detta är lätt reaktivt med nukleofiler för att kompensera för dess instabilitet med ett begränsat omfång av regiokemi. Dessa aktiverade aziridiner framställs genom olika katalytiska metoder och används som utgångsmaterial. Mycket av den senaste tidens aziridinkemi har behandlat dessa aktiverade aziridiner. Aktiverade aziridiner lider emellertid av vissa begränsningar till följd av deras instabilitet och begränsade reaktionsomfång för ringöppningen. Å andra sidan är aziridiner som bär elektrondonerande substituenter, som alkyl- eller substituerade alkylgrupper, vid ringkvävet som kallas “icke-aktiverat”4, relativt stabila under de flesta omständigheter och kan lämnas på bänken under lång tid utan signifikant sönderdelning. De nukleofila ringöppningsreaktionerna av icke-aktiverat aziridin sker via bildandet av aziridiniumjoner. De flesta reaktioner av aziridinringöppning och ringtransformationer fortsätter på ett mycket regiokemiskt sätt. Mycket få litteraturrapporter diskuterar emellertid beredningen av optiskt rena icke-aktiverade aziridiner med substituenter vid C2- eller C3-positionerna 5,6.

Detta papper visar den framgångsrika beredningen av α-metylbensylgruppinnehållande kirala aziridin-2-karboxylatderivat, specifikt (-)-mentolyl (1R)-fenyletylaziridin-2-karboxylater som dess diastereomera blandning, från reaktionen av 2,3-dibromopropionat och (1R)-fenyletylamin. Från denna diastereomera blandning erhölls enantiopure (1R)-fenyletyl-(2R)- och (2S)-aziridin-2-karboxylater som deras (-)-mentolylestrar i optiskt rena former genom selektiv omkristallisation från MeOH och n-pentan på flerahundra kilo skalor (figur 1)7. Dessa (-)-mentholylestrar kan lätt omvandlas till sina etyl- eller metylestrar genom transesterifiering i närvaro av magnesium- ellerkaliumkarbonat7. Dessa föreningar kan också enkelt framställas i laboratorieskala från reaktionerna av alkyl 2,3-dibromopropionater eller vinyltriflaten av α-ketoester med kiral 2-fenyletylamin följt av separation av den diastereomera blandningen med användning av enkel blixtkolonnkromatografi8.

När vi väl har enantiopure kirala aziridin-2-karboxylat kan vi syntetisera olika cykliska och acykliska kväveinnehållande biologiskt viktiga målmolekyler baserat på funktionella grupptransformationer av karboxylat och mycket regio- och stereoselektiva aziridinringöppningsreaktioner 6,9,10. Den första lämpliga asymmetriska syntesen applicerades för båda enantiomererna av 5, 6-dihydrouracil-typ marina naturprodukter biemamid B och D som potentiella TGF-β-hämmare11,12. För det andra uppnåddes den diastereoselektiva syntesen av β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxiketoner genom Mukaiyama-aldolkreaktion av optiskt ren 1-(1-fenyletyl)-aziridin-2-karboxaldehyd och olika enolsilaner i närvaro av ZnCl2, i högt utbyte (>82%) med nästan perfekt stereoselektivitet (98:2 dr) via ett kelatkontrollerat övergångstillstånd. Dessa användes för asymmetrisk syntes av epiallo-isomuskarin alkaloider 13,14,15.

Protocol

1. Syntes av den diastereomera blandningen av kiralt aziridin (-)-mentholylesterderivat (1) Tillsätt 2,3-dibromopropan (-)-mentolester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörningsstång till en ugnstorkad 250 ml tvåhalsad rundkolv under kväveat (N2). Tillsätt vattenfri acetonitril (60 ml) till reaktionskolven med en lufttät spruta. Kyl sedan reaktionsblandningen vid 0 °C med ett isbad och rör om reaktionsblandningen i 5 min. Tillsät…

Representative Results

Här rapporterar vi syntesen av enantiopureaziridin-2-karboxylater. Den diastereomeriska blandningen av (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) och (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (3) (4,1 g, 90%) framställdes i kvantitativt utbyte från 2,3-dibromopropan (-)-mentolylester och (1 R)-fenyletylamin enligt vad som vi…

Discussion

Aziridiner som kvävehaltiga treledade heterocykler har en enorm potential för syntetiska startkrig eller intermediärer för att framställa kväverika organiska molekyler. Baserat på grupplagret vid ringkväve klassificeras de som “aktiverade” och “icke-aktiverade” aziridiner vars kemiska reaktivitet och selektivitet är olika. Emellertid, mycket begränsade metoder finns tillgängliga för att förbereda denna värdefulla aziridin i en optiskt aktiv form.

Protokollet i detta dokument bes…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Denna forskning stöddes av National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 och 2021R1A5A6002803) med Center for New Directions in Organic Synthesis och ett HUFS Grant 2022.

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Play Video

Cite This Article
Srivastava, N., Ha, H. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

View Video