Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Beredning av enantiopure icke-aktiverade aziridiner och syntes av biemamid B, D och epiallo-isomuskarin

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

I denna studie förbereder vi båda enantiomererna av aziridin-2-karboxylat, som används vid asymmetrisk syntes av alkaloider, inklusive biemamid B och D, och (-)-epiallo-isomuskarin.

Abstract

Kvävehaltiga heterocyklineraziridiner är syntetiskt mycket värdefulla för framställning av azacykliska och acykliska molekyler. Det är emellertid mycket svårt och mödosamt att göra aziridiner i optiskt rena former i stor skala för att tillämpa asymmetrisk syntes av aza-föreningar. Lyckligtvis uppnådde vi framgångsrikt både enantiomerer (2R) - och (2S) -aziridin-2-karboxylater med den elektrondonerande α-metylbensylgruppen vid ringkväve som icke-aktiverade aziridiner. Dessa startaziridiner har två distinkta funktionella grupper - mycket reaktiv treledad ring och mångsidig karboxylat. De är tillämpliga vid ringöppning eller ringtransformation med aziridin och i funktionell grupptransformation till andra från karboxylat. Båda dessa enantiomerer användes vid framställning av biologiskt viktiga aminoacykliska och/eller aza-heterocykliska föreningar på ett asymmetriskt sätt. Specifikt beskriver denna rapport den första lämpliga asymmetriska syntesen av båda enantiomererna av 5, 6-dihydrouracil-typ marina naturprodukter biemamid B och D som potentiella TGF-β-hämmare. Denna syntes bestod av regio- och stereoselektiv ringöppningsreaktion av aziridin-2-karboxylat och efterföljande bildning av 4-aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ytterligare ett exempel i detta protokoll behandlade en mycket stereoselektiv Mukaiyama-reaktion av aziridin-2-karboxylat och silylenoleter, efter intramolekylär aziridinringöppning för att ge enkel och lätt tillgång till (-) -epiallo-isomuskarin.

Introduction

Små ringar bestående av cyklopropaner, oxiraner och aziridiner finns i olika föreningar såsom naturliga produkter och läkemedel 1,2. De används främst som utgångsmaterial som utnyttjar deras ringstam. Bland de tre-ring föreningarna har aziridin studerats mindre omfattande på grund av dess instabilitet och okontrollerbara reaktivitet3. Som visas i de elektrostatiska potentialkartorna (figur 1) gör en grupp fäst vid aziridinringkvävet, oavsett om det är elektrondonerande eller elektronadragande, kvävets grundlighet annorlunda. Denna skillnad ger en slående kontrast till reaktiviteten och selektiviteten hos motsvarande aziridiner.

Figure 1
Figur 1: Kemiska strukturer av "aktiverade" och "icke-aktiverade" aziridiner och elektrostatiska potentialkartor över deras representativa exempel N-metylaziridin och N-acetylaziridin4. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Ranjith et al.4. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

När ringkväve har en elektronuttagande grupp, såsom sulfonat, fosfonat och karbamat, kallar vi det "aktiverat" aziridin. Detta är lätt reaktivt med nukleofiler för att kompensera för dess instabilitet med ett begränsat omfång av regiokemi. Dessa aktiverade aziridiner framställs genom olika katalytiska metoder och används som utgångsmaterial. Mycket av den senaste tidens aziridinkemi har behandlat dessa aktiverade aziridiner. Aktiverade aziridiner lider emellertid av vissa begränsningar till följd av deras instabilitet och begränsade reaktionsomfång för ringöppningen. Å andra sidan är aziridiner som bär elektrondonerande substituenter, som alkyl- eller substituerade alkylgrupper, vid ringkvävet som kallas "icke-aktiverat"4, relativt stabila under de flesta omständigheter och kan lämnas på bänken under lång tid utan signifikant sönderdelning. De nukleofila ringöppningsreaktionerna av icke-aktiverat aziridin sker via bildandet av aziridiniumjoner. De flesta reaktioner av aziridinringöppning och ringtransformationer fortsätter på ett mycket regiokemiskt sätt. Mycket få litteraturrapporter diskuterar emellertid beredningen av optiskt rena icke-aktiverade aziridiner med substituenter vid C2- eller C3-positionerna 5,6.

Detta papper visar den framgångsrika beredningen av α-metylbensylgruppinnehållande kirala aziridin-2-karboxylatderivat, specifikt (-)-mentolyl (1R)-fenyletylaziridin-2-karboxylater som dess diastereomera blandning, från reaktionen av 2,3-dibromopropionat och (1R)-fenyletylamin. Från denna diastereomera blandning erhölls enantiopure (1R)-fenyletyl-(2R)- och (2S)-aziridin-2-karboxylater som deras (-)-mentolylestrar i optiskt rena former genom selektiv omkristallisation från MeOH och n-pentan på flerahundra kilo skalor (figur 1)7. Dessa (-)-mentholylestrar kan lätt omvandlas till sina etyl- eller metylestrar genom transesterifiering i närvaro av magnesium- ellerkaliumkarbonat7. Dessa föreningar kan också enkelt framställas i laboratorieskala från reaktionerna av alkyl 2,3-dibromopropionater eller vinyltriflaten av α-ketoester med kiral 2-fenyletylamin följt av separation av den diastereomera blandningen med användning av enkel blixtkolonnkromatografi8.

När vi väl har enantiopure kirala aziridin-2-karboxylat kan vi syntetisera olika cykliska och acykliska kväveinnehållande biologiskt viktiga målmolekyler baserat på funktionella grupptransformationer av karboxylat och mycket regio- och stereoselektiva aziridinringöppningsreaktioner 6,9,10. Den första lämpliga asymmetriska syntesen applicerades för båda enantiomererna av 5, 6-dihydrouracil-typ marina naturprodukter biemamid B och D som potentiella TGF-β-hämmare11,12. För det andra uppnåddes den diastereoselektiva syntesen av β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxiketoner genom Mukaiyama-aldolkreaktion av optiskt ren 1-(1-fenyletyl)-aziridin-2-karboxaldehyd och olika enolsilaner i närvaro av ZnCl2, i högt utbyte (>82%) med nästan perfekt stereoselektivitet (98:2 dr) via ett kelatkontrollerat övergångstillstånd. Dessa användes för asymmetrisk syntes av epiallo-isomuskarin alkaloider 13,14,15.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Syntes av den diastereomera blandningen av kiralt aziridin (-)-mentholylesterderivat (1)

  1. Tillsätt 2,3-dibromopropan (-)-mentolester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörningsstång till en ugnstorkad 250 ml tvåhalsad rundkolv under kväveat (N2).
  2. Tillsätt vattenfri acetonitril (60 ml) till reaktionskolven med en lufttät spruta.
  3. Kyl sedan reaktionsblandningen vid 0 °C med ett isbad och rör om reaktionsblandningen i 5 min.
  4. Tillsätt kaliumkarbonat (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 ekvivalent) i reaktionsblandningen vid samma temperatur och låt omröras i 30 min.
  5. Tillsätt (2R)-fenyletylamin (2,0 ml, 16,29 nM, 1,2 ekvivalent) droppvis vid rumstemperatur (RT) och låt reaktionsblandningen röra sig i 12 timmar.
  6. Övervaka reaktionsförloppet med tunnskiktskromatografi med hjälp av 9:1 v/v hexan:etylacetat (EtOAc; Rf = 0,4) som elueringsmedel.
  7. När reaktionen är klar, filtrera blandningen över filterpapper (porstorlek 70 mm).
  8. Tillsätt sedan vatten (30 ml) i det organiska filtratet och extrahera det organiska skiktet med Et2O (2 x 50 ml) två gånger med en separertratt.
  9. Torka de kombinerade organiska extrakten över 7,5 g vattenfri Na2SO4 och koncentrera i vakuo (<15 mbar) med hjälp av en roterande förångare.
    OBS: Nu erhålls en rå blandning av diasteromer kiralt aziridin innehållande båda isomererna av (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat och (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (4,1 g, 90%) erhålles.
  10. Isolering av kiralt aziridin (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl 1-((R)-1- fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) med en selektiv kristallisationsmetod
    1. Tillsätt 8,7 g av råblandningen av kiralt aziridin (-)-Mentolester 1-derivat och lös upp i 70 ml metanol till en ugnstorkad 250 ml rundkolv med en hals.
    2. Värm nu reaktionsblandningen upp till 70 °C med ett varmvattenbad och kyl sedan reaktionsblandningen vid -10 °C tills fast kristall bildas.
    3. Filtrera den fasta föreningen över ett filterpapper (porstorlek 70 mm) för att erhålla 2,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl 1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) ester.
    4. Koncentrera filtratlösningen igen i vakuo (<15 mbar) med hjälp av en roterande förångare, lös upp 50 ml etanol i den återstående reaktionsblandningen och omkristallisera vid -10 °C för att erhålla 1,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl 1-(R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2).
    5. Använd för närvarande den andra alkoholetanolen på samma sätt som metanol.
    6. Efter omkristallisation, filtrera igen över ett filterpapper (porstorlek 70 mm), koncentrera de återstående råa 5,3 g filtratlösningen helt i vakuo (<15 mbar) med hjälp av en roterande förångare och tillsätt 50 ml av ett pentankolvätelösningsmedel.
    7. Förvara den återstående reaktionslösningen vid -15 °C.
      OBS: Nu erhålls en fast förening av nästan 1,9 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylatester (3).
    8. Efter erhållande av kristaller, koncentrera lösningen igen i vakuo (<15 mbar) med användning av en roterande förångare och lös upp den i 30 ml pentankolvätelösningsmedel.
    9. Omkristallisera igen vid -15 °C för att erhålla 0,8 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylatester (2').
  11. Erhållande av (R)-etyl-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (3)
    1. Tillsätt (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) (0,167 g, 0,57 mM) och en magnetisk omrörare i en ugnstorkad 25 ml tvåhalsad rundkolv under kväve (N2) atmosfär.
    2. Tillsätt 1,8 ml etanol till reaktionskolven med en lufttät spruta och rör om den vid RT.
    3. Tillsätt sedan kaliumkarbonat (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 motsvarande) och rör om det vid RT i 2 dagar.
    4. Övervaka reaktionsförloppet med tunnskiktskromatografi (elueringsmedel, 8:2 v/v, hexan:etylacetat (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. När reaktionen är klar, filtrera blandningen över filterpapper (porstorlek 70 mm), tillsätt sedan vatten (5 ml) i det organiska filtratet och extrahera det organiska skiktet medCH2Cl2 (2 x 15 ml) två gånger med hjälp av en separertratt.
    6. Torka de kombinerade organiska extrakten över 3,0 g vattenfri Na2SO4 och koncentrera i vakuo (<15 mbar) med hjälp av en roterande förångare.
    7. Rena råprodukten genom normalfaskolonnkromatografi på kiselgel (70-230 mesh) för att ge en ren produkt (R)-etyl 1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (3) (950 mg, 88%). Rf (30% EtOAc/hexan = 0,50).

2. Regio och stereoselektiv aziridinringöppning av azidnukleofil för total syntes av biemamid B och biemamid D

  1. Syntes av (R)-etyl-2-azido-3-(((R)-1-fenyletyl)amino)propanoat (5)
    1. Överföring (500 mg, 2,20 mM, 1,0 ekviv) kiral (S)-etyl 1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (4) och en magnetisk omrörning till en ugnstorkad 50 ml rundbottenkolv med två halsar under öppen atmosfär.
    2. Tillsätt 50% vattenhaltig etanol (15 ml) till reaktionsblandningen.
    3. Kyl reaktionsblandningen vid 0 °C och tillsätt koncentrerad svavelsyra (36 N) droppvis för att bibehålla nästan pH 4,0 och rör om i 5 min.
    4. Tillsätt natriumazid (370 mg, 5,70 mM, 2,5 ekvivalent) vid 0 °C och låt reaktionsblandningen röra sig i 10 minuter vid samma temperatur och värm sedan vid RT.
    5. Tillsätt sedan AlCl3∙6H2O(55 mg, 0,22 mM, 0,1 ekv) som katalysator vid samma RT och låt omröra ytterligare 3 timmar.
    6. Övervaka reaktionsförloppet med tunnskiktskromatografi (elueringsmedel, 6:4 v/v, hexan:etylacetat (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Släck reaktionsblandningen med två portioner 20 ml mättadNaHCO3.
    8. Filtrera sedan råblandningen över en celitplatta med etanol (2 x 10 ml).
    9. Koncentrera reaktionsblandningen i vakuo (<15 mbar) med användning av en roterande förångare.
    10. Extrahera det organiska skiktet medCH2Cl2 (2 x 50 ml) två gånger med en separertratt.
    11. Torka sedan det kombinerade organiska skiktet över 5,0 g vattenfritt Na2SO4 i 5 min.
    12. Koncentrera det råa organiska skiktet i vakuo (<15 mbar) med hjälp av en roterande förångare för att ge en rå azidprodukt.
    13. Rena råprodukten med normalfaskolonnkromatografi på kiselgel (70-230 mesh) genom att eluera med 40% EtOAc/hexan (Rf = 0,20) för att ge 490 mg (90% utbyte) av (R)-etyl 2-azido-3-(((R)-1-fenyletyl)amino)propanoat (5) som en viskös vätska.
  2. Syntes av (9H-fluoren-9-yl)metyl(3-((((R)-3-metyl-2,4-dioxo-1-((R)-1 fenyletyl)hexahydropyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)karbamat (7)
    1. Överför 150 mg kiral (R)-5-amino-3-metyl-1-((R)-1-fenyletyl)dihydropyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörning till en ugnstorkad 25 ml rundkolv med två halsar under N2-atmosfär .
    2. Tillsätt torrCH2Cl2 (15,0 ml) till reaktionskolven med en lufttät spruta.
    3. Kyl sedan reaktionsblandningen vid 0 °C med ett isbad och rör om reaktionsblandningen i 5 min.
    4. Tillsätt Fmoc-beta-alanin (377 mg, 1,20 mM, 2,0 equiv) och DIPEA (0,67 ml, 3,64 mM, 6,0 equiv) vid 0 °C och rör om det i 5 minuter.
    5. Tillsätt EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 ekv) och HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 ekvivalent) till reaktionsblandningen vid 0 °C och låt omröras i 10 minuter vid samma temperatur.
    6. Håll reaktionsblandningen vid RT och låt omröra i ytterligare 8 timmar.
    7. Övervaka reaktionsförloppet med tunnskiktskromatografi med (2:8 v/v, hexan:etylacetat (EtOAc), Rf = 0,4) som elueringsmedel.
    8. Släck reaktionsblandningen med vatten (10 ml).
    9. Tvätta det kombinerade organiska skiktet med saltlösning (15 ml) och extrahera sedan det organiska skiktet medCH2Cl2 (2 x 20 ml) två gånger med en separertratt.
    10. Torka sedan det kombinerade organiska skiktet över 5,0 g vattenfritt Na2SO4 i 5 min och koncentrera det i vakuo (<15 mbar) med en roterande förångare.
    11. Rena råprodukten med normalfaskolonnkromatografi på kiselgel (70-230 mesh) genom att eluera med 80% EtOAc / hexan (Rf = 0,40) för att ge 295 mg (7) (90% utbyte).

3. Stereoselektiv Mukaiyama-aldolkreaktion med kiralaziridin-2-karboxaldehyd och dess regio- och stereoselektiva aziridinringöppning genom inre hydroxinukleofil för total syntes av (-)- epiallo-somuskarin (17)

  1. Syntes av (S)-4-hydroxi-4-((R)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-yl)butan-2-on (12)
    1. Överför (R)-1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karbaldehyd (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörare till en ugnstorkad 25 ml rundkolv med två hals underN2-atmosfär .
    2. Tillsätt torrCH3CN (4,0 ml) till reaktionskolven med en lufttät spruta.
    3. Kyl sedan reaktionsblandningen vid -20 °C med ett isacetonbad och rör om reaktionsblandningen i 5 minuter.
    4. Tillsätt ZnCl2 vattenfritt (108 mg, 0,8 mM, 1,0 ekvivalent) till reaktionsblandningen vid -20 °C och låt omröras i 5 minuter.
    5. Tillsätt sedan trimetyl(prop-1-en-2-yloxi)silan (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 ekv) upplöst i torrCH3KN (3,0 ml) till reaktionsblandningen vid -20 °C på ett droppvis sätt och låt reaktionsblandningen röra om i 1 timme vid samma temperatur.
    6. Övervaka reaktionsförloppet med tunnskiktskromatografi med 8:2 v/v hexan:etylacetat (EtOAc), Rf = 0,2) som elueringsmedel.
    7. Släck reaktionsblandningen med mättadNaHCO3 (4 ml).
    8. Extrahera det organiska lagret med EtOAc (2 x 15 ml) två gånger med en separertratt.
    9. Torka det kombinerade organiska skiktet med 3,0 g vattenfritt Na2S04 och koncentrera det i vakuo (<15 mbar) med en roterande förångare.
    10. Rena råprodukten med normalfaskolonnkromatografi på kiselgel (70-230 mesh) genom att eluera med 80% EtOAc/hexan, (Rf = 0,20) för att ge 58 mg (S)-4-hydroxi-4-(R)-1-(R)-1-fenyletyl)aziridin-2-yl)butan-2-on) (12) (85% utbyte).
  2. Syntes av (R)-N-((((2R,3 S,5 R)-3-((tert-butyldimetylsilyl)oxi)-5-metyltetrahydrofuran-2-yl)metyl)-1-fenyletanamin (15)
    1. Överför (S)-4-(tert-butyldimetylsilyl)oxi)-4-((R)-1-(R)-1-fenyletyl) aziridin-2-yl)butan-2-on (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörare till en ugnstorkad 25 ml rundkolv med två halsar under N2-atmosfär .
    2. Tillsätt vattenfri THF (50 ml) till reaktionskolven med en lufttät spruta.
    3. Kyl reaktionsblandningen vid -78 °C i ett torris-acetonbad och låt omröras i 5 minuter.
    4. Tillsätt sedan litiumtrisekundersbutylborhydrid (L-selectrid) (1 M lösning i THF) (2,3 ml, 2,0 ekvitet) droppvis i reaktionsblandningen vid -78 °C och låt omröras i ytterligare 25 minuter.
    5. Värm reaktionsblandningen till RT och låt omröras i 8 timmar.
    6. Övervaka utvecklingen av reaktionen med TLC med 30% EtOAc / hexan (Rf = 0,40) som elueringsmedel.
    7. Efter fullständig konsumtion av förening 13, släck reaktionsblandningen med 0,1 M NaOH (5 ml).
    8. Extrahera det organiska skiktet med EtOAc (3 x 15 ml) och tvätta sedan med saltlösning (15 ml).
    9. Torka det organiska skiktet över 3,0 g vattenfritt Na2S04 och koncentrera i vakuo (<15 mbar) med en roterande förångare.
    10. Rena råprodukten med normalfaskolonnkromatografi på kiselgel (70-230 mesh, elueringsmedel, 8:2 v/v, hexan:etylacetat (EtOAc), Rf = 0,2) för att ge en ren förening (15) (382 mg, 95% utbyte).
  3. Syntes av (-)-epiallo-isomuskarinjodid (17)
    1. Överför förening 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 ekv) och en magnetisk omrörare till en ugnstorkad 10 ml rundkolv underN2-atmosfär .
    2. Tillsätt 3 ml EtOAc-reaktionskolv med en lufttät spruta.
    3. Tillsätt sedan metyljodid (0,4 ml, 3,0 mM) till reaktionsblandningen vid RT.
    4. Tillsätt 1,2,2,6,6-pentametylpiperidin (PMP) (0,05 ml, 0,3 mM, 2,0 equiv) till reaktionsblandningen vid 0 °C.
    5. Håll sedan reaktionsblandningen vid RT och låt omröra i ytterligare 16 timmar.
    6. Indunsta lösningsmedlet i vakuo (<15 mbar) med en roterande förångare för att ge råprodukten.
    7. Tvätta tre gånger genom att tillsätta (3 x 5 ml) 10% MeOH i EtOAc till råreaktionsblandningen.
    8. Tvätta sedan råblandningen med n-pentan (5 ml) och koncentrera under vakuum (<15 mbar) med en roterande förångare för att uppnå ren (-) epiallo-isomuskarinjodid (17) (32 mg, 68%).

4. Karakterisering av alla produkter

  1. Karakterisera alla nya föreningar med 1H, 13C NMR-spektroskopi och högupplöst masspektrometri (HRMS)7,8,11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Här rapporterar vi syntesen av enantiopureaziridin-2-karboxylater. Den diastereomeriska blandningen av (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) och (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (3) (4,1 g, 90%) framställdes i kvantitativt utbyte från 2,3-dibromopropan (-)-mentolylester och (1 R)-fenyletylamin enligt vad som visas i kvantitativt utbyte från 2,3-dibromopropan (-)-mentolylester och (1R)-fenyletylamin enligt vad som visas i Figur 2. Den framgångsrika selektiva kristallisationsmetoden gav upphov till enantiopurformer av varje isomer, (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (2) från MeOH och (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylcyklohexyl1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-2-karboxylat (3) från n-pentan i figur 3 . Detta protokoll är tillämpligt för tillverkning av flera hundra kilo enantiopureaziridin-2-karboxylater. Transesterifieringsreaktioner av antingen 2 eller 3 med användning av antingen Mg eller kaliumkarbonat med alkoholer såsom MeOH och EtOH gav motsvarande alkylester av kirala aziridin-2-karboxylater. Kiral aziridinetylester (3) framställdes också lätt från reaktionen av 2,3-dibromopropanetylester och (1R)-fenyletylamin följt av blixtkolonnkromatografi. Denna procedur utförs enkelt i laboratoriet för att få några gram av motsvarande kirala aziridin-2-karboxylater.

Vi uppnådde nukleofil ringöppningsreaktion av kiraletyl 1-((R)-1-fenyletyl)aziridin-(2S)-karboxylat medN3-erhållen etyl (2R)-azido-3-(((R)-1-fenyletyl)amino)propanoat på ett regioselektivt och stereoselektivt sätt10. Detta enantiopure azidopropionat (5) cyklades till 5-amino-hexahydro-pyrimidin-2,4-dion (6) som omvandlades för syntes av gemensam strukturell kärna (9H-Fluoren-9-yl)metyl(3-(((R)-3-metyl-2,4-dioxo-1-(R)-1 fenyletyl)hexahydropyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)karbamat (7) av biemamid B och D som visas i figur 4. Från denna kärndel 7 kan syntesen av 5,6-dihydrouracil innehållande biemamiderna B (8) och D (9), som är potentiella TGF-β-hämmare, uppnås enligt figur 4.

Vi utförde stereoselektiv Mukaiyama-aldolreaktion av kiralt aziridin-2-karboxaldehyd (10) med silylenoleter 11 för att ge β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxiketon12 i högt utbyte (85%) med enastående diastereoselektivitet (>98: 2). Den selektiva reduktionen av förening 13 som en TBS-skyddad form av 12 med L-selektrid (1,1 ekv.) vid -78 °C gav upphov till oväntad tetrahydrofuran 15 i 15% utbyte tillsammans med den förväntade alkoholen 14. Samma reaktion med dubbelt så mycket L-selectrid (2,0 ekv.) vid -78 °C följt av omrörning vid rumstemperatur i 8 timmar gav 15 i 95% utbyte tillsammans med den reducerade hydroxiföreningen 14 i 5% utbyte. Denna förening 15 härleddes från den regioselektiva ringöppningen av aziridin av en inre hydroxigrupp som en nukleofil i 14. Användning av denna förening 15 ger en ny väg för syntes av (-)-epiallo-isomuskarin (17) på ett effektivt sätt (Figur 5).

För karakterisering av alla föreningar användes 1H och 13C NMR-spektroskopi och masspektrometri (HRMS-ESI) för att bekräfta strukturen och bedöma produkternas renhet. Nyckeldata för representativa föreningar beskrivs i tilläggsfil 1.

Figure 2
Figur 2: Beredning av (-)-mentolyl (1R)-fenyletyl-(2R)-(2) och (2S)-aziridin-2-karboxylat 2' från 2,3-dibromopropan (-)-mentolylester (1a)7,13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3: Beredning av både enantiomer av (-)-mentolyl (2R)- och (2S)-aziridin-2-karboxylat och etyl (2R)-aziridin-2-karboxylat via transesterifiering (3) som ett representativt exempel 7,13. Klicka här för att se en större version av denna figur.

Figure 4
Figur 4: Regioselektiv ringöppning av etyl (2S)-aziridin-2-karboxylat (4) via azidnukleofil följt av sekventiella reaktioner för total syntes av biemamid B (8) och biemamid D (9)11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 5
Figur 5: Stereoselektiv Mukaiyama-aldolidreaktion av kiralaziridin-2-karboxaldehyd (10) och silylenoleter (11) som ger en addukt 12 och dess regio- och stereoselektiva transformationer för den totala syntesen av (-)-epiallo-isomuskarin (17)13. Klicka här för att se en större version av denna figur.

Se figurerna 6 till 16 för NMR-spektra 1H och 13C för representativa föreningar 7,8,11.

Figure 6
Figur 6: 1H och 13C NMR-spektra av 2. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 7
Figur 7: 1H och 13C NMR-spektra på 3. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 8
Figur 8: 1H och 13C NMR-spektra på 5. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 9
Figur 9: 1H och 13C NMR-spektra på 6. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 10
Figur 10: 1H och 13C NMR-spektra på 7. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 11
Figur 11: 1H och 13C NMR-spektra av Biemamide B (8). Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 12
Figur 12: 1H och 13C NMR-spektra av Biemamide D (9). Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas11. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.11. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 13
Figur 13: 1H och 13C NMR-spektra på 12. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 14
Figur 14: 1H och 13C NMR-spektra på 13. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 15
Figur 15: 1H och 13C NMR-spektra på 15. Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 16
Figur 16: 1H och 13C NMR-spektra av (-)-epiallo-isomuskarin (17). Kemiska förskjutningar och relativa integrationer av karakteristiska protoner och kol visas13. Denna siffra har ändrats med tillstånd från Srivastava et al.13. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Tilläggsfil 1: Spektraldata för alla föreningar i detta manuskript. Klicka här för att ladda ner den här filen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Aziridiner som kvävehaltiga treledade heterocykler har en enorm potential för syntetiska startkrig eller intermediärer för att framställa kväverika organiska molekyler. Baserat på grupplagret vid ringkväve klassificeras de som "aktiverade" och "icke-aktiverade" aziridiner vars kemiska reaktivitet och selektivitet är olika. Emellertid, mycket begränsade metoder finns tillgängliga för att förbereda denna värdefulla aziridin i en optiskt aktiv form.

Protokollet i detta dokument beskriver en metod för att framställa enantiopure icke-aktiverade aziridiner i stor skala. Först framställdes både enantiopure mentholylestrar av (2R) och (2S)-aziridin-2-karboxylater med en kiral 2-metylbensylgrupp vid ringkväve som en diastereomer blandning. Därefter kristalliserades enantiopureerna (2R)-aziridin 2-karboxylat och (2S)-aziridin 2-karboxylat selektivt från sekventiell användning av lösningsmedel MeOH och n-pentan. Detta protokoll var tillämpligt för att förbereda både enantiopureaziridin-2-karboxylater upp till flera hundra kilo vågar, om det behövs. Transesterifiering till etyl- och metylestrar från mentholylester utfördes enkelt genom att använda antingen Mg eller kaliumkarbonat med motsvarande alkoholer såsom MeOH och EtOH. Framställning av kiral aziridinmetyl eller etylester på laboratoriegramskala utfördes också med lätthet från reaktionen av etyl 2,3-dibromopropanoat och (1R)-fenyletylamin följt av blixtkolonnkromatografi.

När dessa enantiopureaziridin-2-karboxylater var i våra händer kunde vi uppnå asymmetrisk syntes av olika biologiskt viktiga aminer och aza-heterocykler i optiskt rena former. För att använda detta aziridin-2-karboxylat som förrätt är två viktiga reaktioner inblandade. Den ena är funktionell gruppförändring av karboxylat till andra, och den andra är aziridinringöppning eller ringtransformation i regio- och stereospecifika sätt. På grundval av dessa syntetiska strategier kunde vi förbereda många värdefulla cykliska och acykliska aza-molekyler på ett mycket effektivt sätt.

I denna uppsats presenterar vi syntesen av några biologiskt viktiga molekyler, inklusive biemamid B och D, och (-) -epiallo-isomuskarin. Dessa exempel visade hur efferent vi kunde förbereda målmolekyler på ett asymmetriskt sätt från enantiopureaziridin 2-karboxylater via mycket effektiv förändring av ringsubstituenten vid C2 och regio- och stereoselektiva aziridinringöppningar.

Den första lämpliga asymmetriska syntesen av båda enantiomererna av 5, 6-dihydrouracil-typ marina naturprodukter biemamid B och D som potentiella TGF-β-hämmare utfördes på ett mycket effektivt sätt. Denna syntes består av regio- och stereoselektiv ringöppningsreaktion av aziridin-2-karboxylat av azidnukleofil som ett nyckelsteg och dess efterföljande bildning av 4-aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ytterligare ett syntetiskt mål som presenteras i detta protokoll är (-)-epiallo-isomuskarin. Syntesen av denna alkaloid initierades av en mycket stereoselektiv Mukaiyama reaktion av aziridin-2-karboxaldehyd och silylenoleter. Därefter reducerades den resulterande ketonen till en hydroxigrupp som attackerade den reaktiva aziridinringen som en nukleofil för att leda målet med 2-aminometyltetrahydrofuran som en strukturell kärna.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna förklarar att det inte fanns någon intressekonflikt i denna studie.

Acknowledgments

Denna forskning stöddes av National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 och 2021R1A5A6002803) med Center for New Directions in Organic Synthesis och ett HUFS Grant 2022.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Tags

Kemi utgåva 184
Beredning av enantiopure icke-aktiverade aziridiner och syntes av biemamid B, D och <em>epiallo-isomuskarin</em>
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Srivastava, N., Ha, H. J.… More

Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter