Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Enantioprepure Non-Aktive Aziridinlerin Hazırlanması ve Biemamid-B, D ve Epiallo-İzomuskarin Sentezi

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bu çalışmada, biemamid-B ve D dahil olmak üzere alkaloidlerin asimetrik sentezinde kullanılan aziridin-2-karboksilatın her iki enantiyomerini ve (-)-epiallo-izomuskarini hazırlamaktayız.

Abstract

Azot içeren heterosiklus aziridinler, azasiklik ve asiklik moleküllerin hazırlanması için sentetik olarak çok değerlidir. Bununla birlikte, aza bileşiklerinin asimetrik sentezini uygulamak için optik olarak saf formlarda aziridinler yapmak çok zor ve zahmetlidir. Neyse ki, halka azotunda elektron bağışlayan α-metilbenzil grubu ile hem enantiyomerleri (2R) hem de (2S)-aziridin-2-karboksilatları aktif olmayan aziridinler olarak başarıyla elde ettik. Bu başlangıç aziridinleri iki ayrı fonksiyonel gruba sahiptir: yüksek oranda reaktif üç üyeli halka ve çok yönlü karboksilat. Aziridin ile halka açma veya halka dönüşümünde ve karboksilattan başkalarına fonksiyonel grup dönüşümünde uygulanabilirler. Bu enantiyomerlerin her ikisi de biyolojik olarak önemli amino asiklik ve / veya aza-heterosiklik bileşiklerin asimetrik bir şekilde hazırlanmasında kullanılmıştır. Spesifik olarak, bu rapor, potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamid-B ve D'nin her iki enantiyomerinin ilk uygun asimetrik sentezini açıklamaktadır. Bu sentez, aziridin-2-karboksilat'ın regio- ve stereoselektif halka açma reaksiyonundan ve ardından 4-aminoteterahidropirimidin-2,4-dionun oluşumundan oluşuyordu. Bu protokoldeki bir başka örnek, (-)-epiallo-izomuskarine kolay ve kolay erişim sağlamak için intramoleküler aziridin halka açılmasını takiben, aziridin-2-karboksilat ve silil enol eterin yüksek stereoselektif bir Mukaiyama reaksiyonunu ele aldı.

Introduction

Siklopropanlar, oksiranlar ve aziridinlerden oluşan küçük halkalar, doğal ürünler ve ilaçlar gibi çeşitli bileşiklerde bulunur 1,2. Öncelikle halka suşlarından yararlanan başlangıç malzemeleri olarak kullanılırlar. Üç halkalı bileşikler arasında, aziridin, kararsızlığı ve kontrol edilemeyen reaktivitesi nedeniyle daha az kapsamlı olarak incelenmiştir3. Elektrostatik potansiyel haritalarında gösterildiği gibi (Şekil 1), aziridin halka-azotuna bağlı bir grup, elektron bağışlayan veya elektron çeken olsun, azotun bazisitesini farklı kılar. Bu fark, karşılık gelen aziridinlerin reaktivitesine ve seçiciliğine çarpıcı bir kontrast sağlar.

Figure 1
Şekil 1: "Aktive edilmiş" ve "aktive edilmemiş" aziridinlerin kimyasal yapıları ve temsili örnekleri N-metileziridin ve N-asetilaziridin4'ün elektrostatik potansiyel haritaları. Bu rakam Ranjith ve ark.4'ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Halka azotu sülfonat, fosfonat ve karbamat gibi elektron çeken bir gruba sahip olduğunda, buna "aktive edilmiş" aziridin diyoruz. Bu, sınırlı bir regiokimya kapsamı ile kararsızlığını telafi etmek için nükleofiller ile kolayca reaktiftir. Bu aktif aziridinler çeşitli katalitik yöntemlerle hazırlanır ve başlangıç malzemesi olarak kullanılır. Son aziridin kimyasının çoğu, bu aktif aziridinlerle ilgilenmiştir. Bununla birlikte, aktif aziridinler, dengesizliklerinden ve halka açıklığının sınırlı reaksiyon kapsamından kaynaklanan belirli kısıtlamalara maruz kalmaktadır. Öte yandan, "aktive edilmemiş"4 olarak adlandırılan halka azotunda alkil veya ikame edilmiş alkil grupları gibi elektron bağışlayan ikame maddeleri taşıyan aziridinler, çoğu koşulda nispeten kararlıdır ve önemli bir ayrışma olmadan uzun süre tezgahta bırakılabilir. Aktif olmayan aziridinin nükleofilik halka açma reaksiyonları, aziridinyum iyonlarının oluşumu yoluyla meydana gelir. Aziridin halka açma ve halka dönüşümlerinin çoğu reaksiyonu oldukça regiokimyasal bir şekilde ilerler. Bununla birlikte, çok az sayıda literatür raporu, optik olarak saf aktive edilmemiş aziridinlerin C2 veya C3 pozisyonlarındaikame edici maddelerle hazırlanmasını tartışmaktadır 5,6.

Bu yazıda, α-metilbenzil grubu içeren kiral aziridin-2-karboksilat türevlerinin, özellikle (-)-mentolil (1 R)-feniletilaziridin-2-karboksilatların, diastereomerik karışımı olarak, 2,3-dibromopropiyonat ve (1R)-feniletilamin reaksiyonundan başarılı bir şekilde hazırlanması gösterilmektedir. Bu diastereomerik karışımdan, enantiyopure (1 R)-feniletil-(2R)- ve (2S)-aziridin-2-karboksilatlar, (-)-mentolil esterleri olarak, MeOH ve n-pentandan multi-yüz kiloluk ölçeklerde seçici yeniden kristalizasyon ile optik olarak saf formlarda elde edilmiştir (Şekil 1)7. Bu (-)-mentolil esterler, magnezyum veya potasyum karbonat7 varlığında transesterifikasyon yoluyla kolayca etil veya metil esterlerine dönüştürülebilir. Bu bileşikler ayrıca, alkil 2,3-dibromopropiyonatların reaksiyonlarından veya α-ketoesterin kiral 2-feniletilamin ile vinil triflatesinden laboratuvar ölçeğinde kolayca hazırlanabilir ve ardından diastereomerik karışımın basit flaş kolon kromatografisi8 kullanılarak ayrılması ile ayrılabilir.

Enantiyosaf kiral aziridin-2-karboksilatı aldıktan sonra, karboksilatın fonksiyonel grup dönüşümleri ve yüksek oranda regio- ve stereoselektif aziridin-halka açma reaksiyonları 6,9,10'a dayanan çeşitli siklik ve asiklik azot içeren biyolojik olarak önemli hedef molekülleri sentezleyebiliriz. İlk uygun asimetrik sentez, potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamide B ve D'nin her iki enantiyomeri için de uygulandı11,12. İkincisi, β-(aziridin-2-yl)-β-hidroksi ketonların diyastereoselektif sentezi, ZnCl 2 varlığında, şelasyon kontrollü bir geçiş durumu ile neredeyse mükemmel stereoseçiciliğe (98: 2 dr) sahip yüksek verimde (>% 82) optik olarak saf 1-(1-feniletil)-aziridin-2-karboksaldehit ve çeşitli enol silanların Mukaiyama aldol reaksiyonu ile elde edilmiştir. Bunlar epiallo-izomuskarin alkaloidleri13,14,15'in asimetrik sentezi için kullanıldı.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Kiral aziridin (-)-mentolil ester türevinin diastereomerik karışımının sentezi (1)

  1. Azot (N2) atmosferi altında fırında kurutulmuş 250 mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı şişeye 2,3-dibromopropan (-)-mentol ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 eşdeğeri) ve manyetik karıştırma çubuğu ekleyin.
  2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine susuz asetonitril (60 mL) ekleyin.
  3. Daha sonra reaksiyon karışımını bir buz banyosu kullanarak 0 ° C'de soğutun ve reaksiyon karışımını 5 dakika karıştırın.
  4. Aynı sıcaklıkta reaksiyon karışımına potasyum karbonat (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 eşdeğeri) ekleyin ve 30 dakika karıştırmaya bırakın.
  5. Oda sıcaklığında (RT) damla damla (2R)-feniletilamin (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 eşdeğer) ekleyin ve reaksiyon karışımının 12 saat boyunca karışmasına izin verin.
  6. İnce tabaka kromatografisini kullanarak reaksiyonun ilerlemesini 9:1 v/v hekzan:etil asetat (EtOAc; Rf = 0.4) bir elüent olarak.
  7. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, karışımı filtre kağıdı (gözenek boyutu 70 mm) üzerinde filtreleyin.
  8. Daha sonra, organik filtratın içine su (30 mL) ekleyin ve organik tabakayı bir ayırma hunisi kullanarak iki kez Et2O (2 x 50 mL) ile çıkarın.
  9. Kombine organik ekstraktları 7,5 g susuz Na2SO4 üzerinde kurutun ve döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre olun.
    NOT: Şimdi (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat ve (S)-(1 R,2 S,5 R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (4.1 g, %90) izomerlerini içeren diastereomerik kiral aziridin ham bir karışımı elde edilmiştir.
  10. Kiral aziridin (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil 1-(R)-1- feniletil)aziridin-2-karboksilat (2)'nin seçici bir kristalizasyon yöntemi ile izolasyonu
    1. Kiral aziridin (-)-Mentol ester 1 türevinin ham karışımından 8.7 g ekleyin ve 70 mL metanol içinde fırında kurutulmuş 250 mL tek boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye çözün.
    2. Şimdi bir sıcak su banyosu kullanarak reaksiyon karışımını 70 ° C'ye kadar ısıtın, ardından reaksiyon karışımını katı kristal oluşana kadar -10 ° C'de soğutun.
    3. 2.2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil 1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (2) ester elde etmek için katı bileşiği bir filtre kağıdı (gözenek boyutu 70 mm) üzerine filtreleyin.
    4. Döner bir evaporatör kullanarak filtrat çözeltisini tekrar vakumda (<15 mbar) konsantre edin, kalan reaksiyon karışımında 50 mL etanol çözün ve 1.2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil 1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat elde etmek için -10 °C'de yeniden kristalize edin (2).
    5. Şu anda, diğer alkol etanolünü metanol ile aynı şekilde kullanın.
    6. Yeniden kristalleştirmeden sonra, tekrar bir filtre kağıdı (gözenek boyutu 70 mm) üzerinde filtreleyin, kalan ham 5.3 g filtrat çözeltisini döner bir evaporatör kullanarak tamamen vakumda (<15 mbar) konsantre edin ve 50 mL bir pentan hidrokarbon çözücü ekleyin.
    7. Kalan reaksiyon çözeltisini -15 °C'de tutun.
      NOT: Şimdi yaklaşık 1.9 g (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat ester (3) katı bir bileşik elde edilir.
    8. Kristalleri elde ettikten sonra, çözeltiyi tekrar döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre edin ve 30 mL pentan hidrokarbon çözücü içinde çözün.
    9. 0.8 g (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat ester (2') elde etmek için -15 °C'de tekrar kristalize edin.
  11. (R)-etil 1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat elde edilmesi (3)
    1. Azot (N2) atmosferi altında fırında kurutulmuş 25mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye (R)-(1 R,2 S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (2) (2) (0,167 g, 0,57 mM) ve manyetik bir karıştırma çubuğu ekleyin.
    2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine 1,8 mL etanol ekleyin ve RT'de karıştırın.
    3. Daha sonra potasyum karbonat (0.40 g, 20.28 mmol, 4.0 eşdeğeri) ekleyin ve RT'de 2 gün boyunca karıştırın.
    4. İnce tabaka kromatografisi (elüent, 8:2 v/v, hekzan:etil asetat (EtOAc), Rf = 0.6) kullanarak reaksiyonun ilerlemesini izleyin.
    5. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, karışımı filtre kağıdı (gözenek boyutu 70 mm) üzerinde süzün, ardından organik filtratın içine su (5 mL) ekleyin ve organik tabakayı CH 2 Cl2(2 x 15 mL) ile iki kez bir ayırma hunisi kullanarak çıkarın.
    6. Kombine organik ekstraktları 3.0 g susuz Na2S04 üzerinde kurutun ve döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre olun.
    7. Saf bir ürün ( R ) -etil 1 ( ( R ) -1 -feniletil ) aziridin-2 karboksilat (3) (950 mg,% 88) sağlamak için ham ürünü silika jel (70-230 ağ) üzerinde normal faz kolon kromatografisi ile saflaştırın. Rf (%30 EtOAc/hekzan = 0,50).

2. Biemamid B ve biemamidin D'nin toplam sentezi için azid nükleofil tarafından regio ve stereoselektif aziridin halka açılması

  1. (R)-etil 2-azido-3-((R)-1-feniletil)amino)propanoat sentezi (5)
    1. Kiral (S)-etil 1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (4) ve manyetik bir karıştırma çubuğunun (500 mg, 2.20 mM, 1.0 eşdeğeri) açık atmosfer altında fırında kurutulmuş 50 mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarın.
    2. Reaksiyon karışımına% 50 sulu etanol (15 mL) ekleyin.
    3. Reaksiyon karışımını 0 °C'de soğutun ve yaklaşık pH 4.0'ı korumak için damla damla konsantre sülfürik asit (36 N) ekleyin ve 5 dakika karıştırın.
    4. 0 °C'de sodyum azid (370 mg, 5.70 mM, 2.5 eşdeğer) ekleyin ve reaksiyon karışımının aynı sıcaklıkta 10 dakika karışmasına ve ardından RT'de ısınmasına izin verin.
    5. Daha sonra, aynı RT'de bir katalizör olarak AlCl3∙6H 2O (55 mg, 0.22 mM, 0.1 eşdeğeri) ekleyin ve 3 saat daha karıştırmaya bırakın.
    6. İnce tabaka kromatografisi (elüent, 6:4 v/v, hekzan:etil asetat (EtOAc), Rf = 0.2) kullanarak reaksiyonun ilerlemesini izleyin.
    7. Reaksiyon karışımını iki porsiyon 20 mL doymuş NaHCO3 ile söndürün.
    8. Daha sonra ham karışımı etanol (2 x 10 mL) içeren bir elit ped üzerine süzün.
    9. Reaksiyon karışımını döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre edin.
    10. Organik tabakayı CH 2 Cl2(2 x 50 mL) ile iki kez bir ayırma hunisi kullanarak çıkarın.
    11. Daha sonra kombine organik tabakayı 5 dakika boyunca 5.0 g susuz Na2SO4 üzerinde kurutun.
    12. Ham organik tabakayı vakumda (<15 mbar) konsantre edin ve ham azid ürününü karşılayabilmek için döner bir evaporatör kullanın.
    13. Ham ürünü, viskoz bir sıvı olarak 490 mg (% 90 verim) (R)-etil 2-azido-3-(((R)-1-feniletil)amino)propanoat (5) karşılamak için% 40 EtOAc / hekzan (Rf = 0.20) ile salınım yaparak silika jel (70-230 ağ) üzerinde normal faz kolon kromatografisi ile saflaştırın.
  2. (9H-Flor-9-il)metil(3-(R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniletil)hekzahidro pirimidin-5-il)amino)-3-oksopropil)karbamat sentezi (7)
    1. 150 mg kiral (R)-5-amino-3-metil-1-(R)-1-feniletil) dihidropirimidin-2,4 (1H,3H)-dione (6) (150 mg, 0.60 mM, 1.0 eşdeğeri) ve manyetik bir karıştırma çubuğunu N2 atmosferi altında fırında kurutulmuş 25 mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarın.
    2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine kuru CH2 Cl2 (15,0 mL) ekleyin.
    3. Daha sonra reaksiyon karışımını bir buz banyosu kullanarak 0 ° C'de soğutun ve reaksiyon karışımını 5 dakika karıştırın.
    4. 0 °C'de Fmoc-beta-alanin (377 mg, 1.20 mM, 2.0 eşdeğeri) ve DIPEA (0.67 mL, 3.64 mM, 6.0 eşdeğeri) ekleyin ve 5 dakika karıştırın.
    5. 0 °C'de reaksiyon karışımına EDCI (347 mg, 1.82 mM, 3.0 eşdeğer) ve HOBt (165 mg, 1.21 mM, 2.0 eşdeğer) ekleyin ve aynı sıcaklıkta 10 dakika karıştırmaya bırakın.
    6. Reaksiyon karışımını RT'de tutun ve 8 saat daha karıştırmaya bırakın.
    7. İnce tabaka kromatografisini kullanarak reaksiyonun ilerlemesini izleyin (2:8 v/v, hekzan:etil asetat (EtOAc), Rf = 0.4) bir elüent olarak.
    8. Reaksiyon karışımını suyla (10 mL) söndürün.
    9. Kombine organik tabakayı tuzlu su (15 mL) ile yıkayın, ardından organik tabakayı CH 2 Cl2(2 x 20 mL) ile iki kez bir ayırma hunisi kullanarak çıkarın.
    10. Daha sonra kombine organik tabakayı 5.0 g susuz Na2SO4 üzerinde 5 dakika boyunca kurutun ve döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre edin.
    11. Ham ürünü, silika jel (70-230 ağ) üzerinde normal faz kolon kromatografisi ile saflaştırın, 295 mg (7) (% 90 verim) karşılamak için% 80 EtOAc / hekzan (R f = 0.40) ile salınım yapın.

3. Kiral aziridin-2-karboksaldehit ile stereoselektif Mukaiyama aldol reaksiyonu ve (-)- epiallo-somuskarinin toplam sentezi için internal hidroksi nükleofil tarafından regio ve stereoselektif aziridin halka açıklığı (17)

  1. (S)-4-hidroksi-4-((R)-1-(R)-1-feniletil)aziridin-2-il)butan-2-bir sentezi (12)
    1. (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karbaldehit (10) (140 mg, 0.8 mM, 1.0 eşdeğeri) ve manyetik bir karıştırmaçubuğunu N 2 atmosferi altında fırında kurutulmuş 25 mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarın.
    2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine kuru CH3CN (4,0 mL) ekleyin.
    3. Daha sonra reaksiyon karışımını bir buz-aseton banyosu kullanarak -20 ° C'de soğutun ve reaksiyon karışımını 5 dakika karıştırın.
    4. -20 °C'de reaksiyon karışımına ZnCl 2 susuz (108 mg, 0.8 mM, 1.0 eşdeğeri) ekleyin ve 5 dakika karıştırmaya bırakın.
    5. Daha sonra kuru CH 3 CN'de (3.0mL) çözünmüş trimetil (prop-1-en-2-yloxy) silan (11) (104 mg, 0.8 mM, 1.0 eşdeğeri) -20 °C'deki reaksiyon karışımına damla damla bir şekilde ekleyin ve reaksiyon karışımının aynı sıcaklıkta 1 saat karışmasına izin verin.
    6. Bir elüent olarak 8:2 v/v hekzan:etil asetat (EtOAc), Rf = 0.2) kullanarak ince tabaka kromatografisini kullanarak reaksiyonun ilerlemesini izleyin.
    7. Reaksiyon karışımını doymuş NaHCO3 (4 mL) ile söndürün.
    8. Organik tabakayı bir ayırma hunisi kullanarak iki kez EtOAc (2 x 15 mL) ile ayıklayın.
    9. Kombine organik tabakayı 3.0 g susuz Na2SO4 ile kurutun ve döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre edin.
    10. Ham ürünü, 58 mg (S)-4-hidroksi-4-((R)-1-feniletil)aziridin-2-2-yl)butan-2-one) (12) (% 85 verim) karşılamak için% 80 EtOAc / hekzan, (Rf = 0.20) ile salınım yaparak silika jel (70-230 ağ) üzerinde normal faz kolon kromatografisi ile saflaştırın.
  2. (R)-N-(((2 R,3 S,5 R)-3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)-5-metiltetra hidrofuran-2-il)metil)-1-feniletanamin sentezi (15)
    1. (S)-4-((tert-bütildimetilsil)oksi)-4-((R)-1-((R)-1-feniletil) aziridin-2-il)butan-2-bir (13) (400 mg, 1.15 mM, 1.0 eşdeğeri) ve manyetik bir karıştırma çubuğunu N2 atmosferi altında fırında kurutulmuş 25 mL iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarın.
    2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine susuz THF (50 mL) ekleyin.
    3. Reaksiyon karışımını kuru bir buz-aseton banyosu kullanarak -78 ° C'de soğutun ve 5 dakika karıştırmaya bırakın.
    4. Daha sonra lityum tri-sn-bütilborohidrit (L-seçici) (THF'de 1 M çözelti) (2.3 mL, 2.0 eşdeğeri) -78 ° C'de reaksiyon karışımına damla damla ekleyin ve 25 dakika daha karıştırmaya bırakın.
    5. Reaksiyon karışımını RT'ye ısıtın ve 8 saat boyunca karıştırmaya bırakın.
    6. Reaksiyonun ilerlemesini TLC ile %30 EtOAc/hekzan (Rf = 0,40) kullanarak izleyin.
    7. Bileşik 13'ün tam tüketiminden sonra, reaksiyon karışımını 0.1 M NaOH (5 mL) ile söndürün.
    8. Organik tabakayı EtOAc (3 x 15 mL) ile çıkarın, ardından tuzlu suyla (15 mL) yıkayın.
    9. Organik tabakayı 3.0 g susuz Na2S04 üzerinde kurutun ve döner bir evaporatör kullanarak vakumda (<15 mbar) konsantre olun.
    10. Ham ürünü, saf bir bileşik (15) (382 mg,% 95 verim) sağlamak için silika jel (70-230 ağ, elüent, 8: 2 v / v, hekzan: etil asetat (EtOAc), Rf = 0.2) üzerinde normal faz kolon kromatografisi ile saflaştırın.
  3. (-)-epiallo-izomuskarin iyodür sentezi (17)
    1. Bileşik 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 eşdeğeri) ve manyetik karıştırma çubuğunu N2 atmosferi altında fırında kurutulmuş 10 mL yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarın.
    2. Hava geçirmez bir şırınga kullanarak 3 mL EtOAc reaksiyon şişesi ekleyin.
    3. Daha sonra RT'deki reaksiyon karışımına Metil iyodür (0.4 mL, 3.0 mM) ekleyin.
    4. 0 °C'de reaksiyon karışımına 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 eşdeğer) ekleyin.
    5. Daha sonra, reaksiyon karışımını RT'de tutun ve 16 saat daha karıştırmaya bırakın.
    6. Ham ürüne vermek için çözücüyü vakumda (<15 mbar) döner bir evaporatör kullanarak buharlaştırın.
    7. Ham reaksiyon karışımına EtOAc'de (3 x 5 mL)% 10 MeOH ekleyerek üç kez yıkayın.
    8. Daha sonra ham karışımı n-Pentan (5 mL) ile yıkayın ve saf (-)-epiallo-izomuskarin iyodür (17) (32 mg,% 68) elde etmek için döner bir evaporatör kullanarak vakum altında (<15 mbar) konsantre edin.

4. Tüm ürünlerin karakterizasyonu

  1. Tüm yeni bileşikleri 1 H, 13C NMR spektroskopisi ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) 7,8,11 ile karakterize edin.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Burada, enantiyosaf aziridin-2-karboksilatların sentezini sunuyoruz. (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (2) ve (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (3) (4.1 g,% 90) diastereomerik karışımı, 2,3 -dibromopropan (-)-mentolil ester ve (1 R)-feniletil esterden kantitatif verimde hazırlanmıştır. Şekil 2. Başarılı seçici kristalizasyon yöntemi, her izomerin enantiyosaf formlarına yol açmıştır, (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (2) MeOH'den ve (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilsikloheksil1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-karboksilat (3) Şekil 3'teki n-pentandan . Bu protokol, birkaç yüz kilogram enantiyosaf aziridin-2-karboksilat üretimi için geçerlidir. MeOH ve EtOH gibi alkollerle Mg veya potasyum karbonat kullanılarak 2 veya 3'ün transesterifikasyon reaksiyonları, kiral aziridin-2-karboksilatların karşılık gelen alkil esterini verdi. Kiral aziridin etil ester (3) ayrıca 2,3-dibromopropan etil ester ve (1R)-feniletilamin reaksiyonundan ve ardından flaş kolon kromatografisinden kolayca hazırlandı. Bu prosedür, karşılık gelen kiral aziridin-2-karboksilatların birkaç gramını elde etmek için laboratuvarda kolayca gerçekleştirilir.

Kiral etil 1-((R)-1-feniletil)aziridin-(2 S)-karboksilatın nükleofilik halka açma reaksiyonunu N 3 ile elde ettik ve etil (2 R)-azido-3-(((R)-1-feniletil)amino)propanoatı regioselektif ve stereoselektif bir şekilde10. Bu enantiyosaf azido propiyonat (5), Şekil 4'te gösterilen biemamidin B ve D'nin ortak yapısal çekirdeğinin (9H-Flor-9-il) metil(3-(((R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniletilil)hekzahidro pirimidin-5-il)amino)-3-oksopropil)karbamatının (7) sentezi için dönüştürülen 5-amino-hekzahidro-pirimidin-2,4-diona (6) siklize edildi. Bu çekirdek moiety 7'den, potansiyel TGF-β inhibitörleri olan biemamidler B (8) ve D (9) içeren 5,6-dihidrourasil sentezi Şekil 4'te gösterildiği gibi elde edilebilir.

Kiral aziridin-2-karboksaldehitin (10) silil enol eter 11 ile stereoselektif Mukaiyama aldol reaksiyonunu gerçekleştirerek, yüksek verimde (β 98:2) yüksek verimde (β-hidroksi keton 12) >-(aziridin-2-il)-hidroksi keton12 elde ettik. Bileşik 13'ün -78 ° C'de L-seçici (1.1 eşdeğeri) ile TBS korumalı bir form olan 12'nin seçici indirgenmesi, beklenen alkol 14 ile birlikte% 15 verimde beklenmedik tetrahidrofuran 15'e yol açmıştır. -78 °C'de L-selectride (2.0 eşdeğeri) miktarının iki katı ile aynı reaksiyon, ardından oda sıcaklığında 8 saat boyunca karıştırılarak,% 95'te 15 verim ve % 5'lik verimde azaltılmış hidroksi bileşiği 14 ile birlikte. Bu bileşik 15, 14 yılında bir nükleofil olarak bir iç hidroksi grubu tarafından aziridinin regioselektif halka açılmasından türetilmiştir. Bu bileşik 15'in kullanımı, (-)-epiallo-izomuskarinin (17) verimli bir şekilde sentezlenmesi için yeni bir yol sağlar (Şekil 5).

Tüm bileşiklerin karakterizasyonu için,yapıyı doğrulamak ve ürünlerin saflığını değerlendirmek için 1 H ve 13C NMR spektroskopisi ve kütle spektrometresi (HRMS-ESI) kullanılmıştır. Temsili bileşikler için anahtar veriler Ek Dosya 1'de açıklanmıştır.

Figure 2
Şekil 2: 2,3-dibromopropan (-)-mentolin esterden (1R)-feniletil-(2R)-(2) ve (2S)-aziridin-2- karboksilat 2' hazırlanması (1a)7,13. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 3
Şekil 3: Hem (-)-mentolil (2 R)- hem de (2S)-aziridin-2- karboksilat enantiyomerinin ve trans-esterifikasyon yoluyla etil (2R)-aziridin-2-karboksilatın hazırlanması (3) temsili bir örnek olarak 7,13. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 4
Şekil 4: Azid nükleofil yoluyla etil (2S)-aziridin-2-karboksilatın (4) regioselektif halka açılması ve ardından biemamid B (8) ve biemamidin D'nin (9) 11'in toplam sentezi için sıralı reaksiyonlar izlenir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 5
Şekil 5: Kiral aziridin-2-karboksaldehit (10) ve silil enol eterin (11) stereoselektif Mukaiyama aldol reaksiyonu ve (-)-epiallo-izomuskarinin (17) toplam sentezi için regio- ve stereoselektif dönüşümleri bir adduct 12 ve (-)-epiallo-izomuskarin (17) 13. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

7,8,11 numaralı temsili bileşiklerin 1H ve 13 C NMR spektrumları için Şekil 6 ila 16'ya bakınız.

Figure 6
Resim 6: 1H ve 13C NMR spektrumları 2. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 7
Resim 7: 1H ve 13C NMR spektrumları 3. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 8
Resim 8: 5'in 1H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları11 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 9
Resim 9: 6'nın 1H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları11 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 10
Resim 10: 7'nin 1H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları11 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 11
Şekil 11: Biemamide B'nin 1 H ve 13C NMR spektrumları (8). Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları11 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 12
Resim 12: Biemamide D'nin 1 H ve 13C NMR spektrumları (9). Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları11 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.11'in izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 13
Resim 13: 12'nin1 H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.13'ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 14
Resim 14: 13'ün1 H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.13'ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 15
Şekil 15: 15'in1 H ve 13C NMR spektrumları. Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.13'ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 16
Şekil 16: 1H ve 13C (-)-epiallo-izomuskarinin NMR spektrumları (17). Karakteristik proton ve karbonların kimyasal kaymaları ve göreceli entegrasyonları13 gösterilmiştir. Bu rakam Srivastava ve ark.13'ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Dosya 1: Bu makaledeki tüm bileşiklerin spektral verileri. Bu Dosyayı indirmek için lütfen tıklayınız.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Azot içeren üç üyeli heterosikluslar olarak aziridinler, azot bakımından zengin organik moleküller hazırlamak için sentetik başlangıç savaşçıları veya ara ürünleri için muazzam bir potansiyele sahiptir. Halka azotundaki grup yatağına bağlı olarak, kimyasal reaktivitesi ve seçiciliği farklı olan "aktive edilmiş" ve "aktive edilmemiş" aziridinler olarak sınıflandırılırlar. Bununla birlikte, bu değerli aziridini optik olarak aktif bir biçimde hazırlamak için çok sınırlı yöntemler mevcuttur.

Bu yazıda yer alan protokol, enantiyosaf aktive olmayan aziridinlerin büyük ölçekte hazırlanması için bir yöntem açıklanmaktadır. İlk başta, halka azotunda kiral 2-metilbenzil grubu olan (2R) ve (2S)-aziridin 2-karboksilatların hem enantiyosaf mentolil esterleri diastereomerik bir karışım olarak hazırlandı. Daha sonra enantiopürler (2R)-aziridin 2-karboksilat ve (2S)-aziridin 2-karboksilat, MeOH ve n-pentan çözücülerinin sıralı kullanımından seçici olarak kristalize edildi. Bu protokol, gerekirse hem enantiyopure aziridin-2-karboksilatların yüzlerce kiloluk ölçeklere kadar hazırlanması için uygulandı. Mentolil esterden etil ve metil esterlere transesterifikasyon, MeOH ve EtOH gibi karşılık gelen alkollerle Mg veya potasyum karbonat kullanılarak kolayca gerçekleştirildi. Kiral aziridin metil veya etil esterin laboratuvar gram ölçeğinde hazırlanması da etil 2,3-dibromopropanoat ve (1R)-feniletilaminin reaksiyonundan ve ardından flaş kolon kromatografisinden kolaylıkla gerçekleştirilmiştir.

Bu enantiyosaf aziridin-2-karboksilatlar elimize geçtikten sonra, biyolojik olarak önemli çeşitli aminlerin ve aza-heterosiklusların optik olarak saf formlarda asimetrik sentezini elde edebildik. Bu aziridin-2-karboksilatı bir başlangıç olarak kullanmak için, iki önemli reaksiyon söz konusudur. Biri karboksilat'ın diğerlerine fonksiyonel grup değişimi, diğeri ise aziridin halkası açılması veya regio- ve stereospesifik şekillerde halka dönüşümüdür. Bu sentetik stratejilere dayanarak, birçok değerli siklik ve asiklik aza molekülünü oldukça etkili bir şekilde hazırlayabildik.

Bu yazıda, biemamid B ve D ve (-)-epiallo-izomuskarin dahil olmak üzere biyolojik olarak önemli birkaç molekülün sentezi sunulmaktadır. Bu örnekler, C2'deki halka ikamesinin ve regio- ve stereoselektif aziridin halka açıklıklarının yüksek verimli değişimi yoluyla enantiyosaf aziridin 2-karboksilatlardan, asimetrik bir şekilde hedef molekülleri ne kadar etkili bir şekilde hazırlayabileceğimizi gösterdi.

Potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamid-B ve D'nin her iki enantiyomerinin ilk uygun asimetrik sentezi oldukça verimli bir şekilde gerçekleştirildi. Bu sentez, azirid-2-karboksilatın azid nükleofil tarafından anahtar bir adım olarak regio- ve stereoselektif halka açma reaksiyonundan ve ardından 4-aminoteterahidropirimidin-2,4-dion oluşumundan oluşur. Bu protokolde sunulan bir diğer sentetik hedef (-)-epiallo-izomuskarindir. Bu alkaloidin sentezi, aziridin-2-karboksaldehit ve silil enol eterin oldukça stereoselektif bir Mukaiyama reaksiyonu ile başlatıldı. Daha sonra ortaya çıkan keton, yapısal bir çekirdek olarak 2-aminometiltetrahidrofuran ile hedefe liderlik etmek için reaktif aziridin halkasına bir nükleofil olarak saldıran bir hidroksi grubuna indirgendi.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Yazarlar bu çalışmada çıkar çatışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Acknowledgments

Bu araştırma, Kore Ulusal Araştırma Vakfı (NRF-2020R1A2C1007102 ve 2021R1A5A6002803) tarafından Organik Sentezde Yeni Yönler Merkezi ve HUFS Hibe 2022 ile desteklenmiştir.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Tags

Kimya Sayı 184
Enantioprepure Non-Aktive Aziridinlerin Hazırlanması ve Biemamid-B, D ve Epiallo-İzomuskarin Sentezi <em></em>
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Srivastava, N., Ha, H. J.… More

Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter