Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Dans cette étude, nous préparons les deux énantiomères de l’aziridine-2-carboxylate, qui sont utilisés dans la synthèse asymétrique d’alcaloïdes, y compris le biémamide B et D, et la (-)-épiallo-isomuscarine.

Abstract

Les hétérocycles aziridines contenant de l’azote sont synthétiquement très précieux pour la préparation de molécules azacycliques et acycliques. Cependant, il est très difficile et laborieux de fabriquer des aziridines sous des formes optiquement pures à grande échelle pour appliquer une synthèse asymétrique de composés d’aza. Heureusement, nous avons réussi à obtenir à la fois des énantiomères (2R) et (2S)-aziridine-2-carboxylates avec le groupe α-méthylbenzyle donneur d’électrons au niveau de l’azote en anneau sous forme d’aziridines non activées. Ces aziridines de départ ont deux groupes fonctionnels distincts: un anneau à trois membres hautement réactif et un carboxylate polyvalent. Ils sont applicables dans l’ouverture de l’anneau ou la transformation de l’anneau avec l’aziridine et dans la transformation du groupe fonctionnel à d’autres à partir du carboxylate. Ces deux énantiomères ont été utilisés dans la préparation de composés aminés acycliques et/ou aza-hétérocycliques biologiquement importants de manière asymétrique. Plus précisément, ce rapport décrit la première synthèse asymétrique opportune des deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β. Cette synthèse consistait en une réaction d’ouverture de l’anneau régio- et stéréosélective de l’aziridine-2-carboxylate et de la formation ultérieure de 4-aminotérastérahydropyrimidine-2,4-dione. Un autre exemple dans ce protocole portait sur une réaction de Mukaiyama hautement stéréosélective d’aziridine-2-carboxylate et d’éther d’énol de silyle, suivant l’ouverture intramoléculaire de l’anneau aziridine pour fournir un accès facile et facile à l'(-)-épiallo-isomuscarine.

Introduction

De petits anneaux constitués de cyclopropanes, d’oxiranes et d’aziridines se trouvent dans divers composés tels que les produits naturels et les médicaments 1,2. Ils sont principalement utilisés comme matières premières exploitant leur souche annulaire. Parmi les composés à trois anneaux, l’aziridine a été étudiée de manière moins approfondie en raison de son instabilité et de sa réactivité incontrôlable3. Comme le montrent les cartes de potentiel électrostatique (Figure 1), un groupe attaché à l’azote-cycle aziridine, qu’il donne ou attire des électrons, rend la basicité de l’azote différente. Cette différence offre un contraste frappant avec la réactivité et la sélectivité des aziridines correspondantes.

Figure 1
Figure 1 : Structures chimiques des aziridines « activées » et « non activées » et cartes du potentiel électrostatique de leurs exemples représentatifs N-méthylaziridine et N-acétylaziridine4. Cette figure a été modifiée avec la permission de Ranjith et al.4. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Lorsque l’azote annulaire a un groupe de retrait d’électrons, tel que le sulfonate, le phosphonate et le carbamate, nous l’appelons aziridine « activée ». Ceci est facilement réactif avec les nucléophiles pour compenser son instabilité avec une portée limitée de régiochimie. Ces aziridines activées sont préparées par diverses méthodes catalytiques et utilisées comme matière première. Une grande partie de la chimie récente de l’aziridine a traité de ces aziridines activées. Cependant, les aziridines activées souffrent de certaines restrictions résultant de leur instabilité et de la portée de réaction limitée de l’ouverture de l’anneau. D’autre part, les aziridines portant des substituants donneurs d’électrons, comme les groupes alkyle ou alkyle substitué, au niveau de l’azote en anneau appelé « non activé»4, sont relativement stables dans la plupart des circonstances et peuvent être laissées sur le banc pendant une longue période sans décomposition significative. Les réactions nucléophiles d’ouverture de cycle de l’aziridine non activée se produisent via la formation d’ions aziridinium. La plupart des réactions d’ouverture de cycle d’aziridine et de transformations d’anneaux se déroulent de manière hautement régiochimique. Cependant, très peu de rapports de littérature traitent de la préparation d’aziridines optiquement pures non activées avec des substituants aux positions C2 ou C3 5,6.

Cet article montre la préparation réussie de dérivés chiraux d’aziridine-2-carboxylate contenant du groupe α-méthylbenzyle, en particulier des dérivés de (-)-mentholyl(1R)-phényléthylaziridine-2-carboxylates comme mélange diastéréomérique, à partir de la réaction du 2,3-dibromopropionate et de la (1R)-phényléthylamine. À partir de ce mélange diastéréomérique, des énantiopures (1R)-phényléthyl-(2R)- et (2S)-aziridine-2-carboxylates sous forme d’esters (-)-mentholyliques ont été obtenus sous des formes optiquement pures par recristallisation sélective à partir de MeOH et de n-pentane sur des échelles de plusieurs centaines de kilos (Figure 1)7. Ces esters (-)-mentholyliques peuvent être facilement convertis en leurs esters éthyliques ou méthyliques par transestérification en présence de carbonate de magnésium ou de potassium7. Ces composés peuvent également être préparés facilement à l’échelle du laboratoire à partir des réactions des alkyl 2,3-dibromopropionates ou du triflate vinylique du α-cétoester avec la 2-phényléthylamine chirale suivie de la séparation du mélange diastéréomérique par simple chromatographie sur colonne flash8.

Une fois que nous avons énantiopure chiral aziridine-2-carboxylate, nous pouvons synthétiser diverses molécules cibles cycliques et acycliques contenant de l’azote biologiquement importantes sur la base de transformations de groupes fonctionnels de carboxylate et de réactions d’ouverture de cycle aziridine hautement régio- et stéréosélectives 6,9,10. La première synthèse asymétrique expéditive a été appliquée aux deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β11,12. Deuxièmement, la synthèse diastéréosélective des β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxycétones a été réalisée par réaction d’aldol mukaiyama de 1-(1-phényléthyl)-aziridine-2-carboxaldéhyde optiquement pure et de divers silanes énols en présence de ZnCl2, à haut rendement (>82%) avec une stéréosélectivité presque parfaite (98:2 dr) via un état de transition contrôlé par chélation. Ceux-ci ont été utilisés pour la synthèse asymétrique des alcaloïdes épiallo-isomuscarine 13,14,15.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Synthèse du mélange diastéréomérique de dérivé de l’ester chiral d’aziridine (-)-mentholyl (1)

  1. Ajouter l’ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique de 250 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (N2).
  2. Ajouter l’acétonitrile anhydre (60 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.
  3. Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.
  4. Ajouter le carbonate de potassium (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 équiv) dans le mélange réactionnel à la même température et laisser agiter pendant 30 min.
  5. Ajouter (2R)-phényléthylamine (2,0 mL, 16,29 nM, 1,2 équiv) goutte à goutte à température ambiante (RT) et laisser remuer le mélange réactionnel pendant 12 h.
  6. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince à l’aide d’hexane:acétate d’éthyle 9:1 v/v (EtOAc; Rf = 0,4) comme éluant.
  7. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre (taille des pores 70 mm).
  8. Ensuite, ajoutez de l’eau (30 mL) dans le filtrat organique et extrayez la couche organique avec Et2O (2 x 50 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.
  9. Sécher les extraits organiques combinés sur 7,5 g de Na2 SO4anhydre et les concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    REMARQUE: On obtient maintenant un mélange brut d’aziridine chirale diastéréomérique contenant à la fois des isomères de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate et de (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (4,1 g, 90%).
  10. Isolement de l’aziridine chirale (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) par une méthode de cristallisation sélective
    1. Ajouter 8,7 g du mélange brut de dérivé de l’ester 1 d’aziridine chirale (-)-menthol et dissoudre dans 70 mL de méthanol dans une fiole à fond rond à un seul col séchée au four.
    2. Maintenant, réchauffez le mélange réactionnel jusqu’à 70 ° C à l’aide d’un bain d’eau chaude, puis refroidissez le mélange réactionnel à -10 ° C jusqu’à ce que le cristal solide se forme.
    3. Filtrer le composé solide sur un papier filtre (taille des pores 70 mm) pour obtenir 2,2 g d’ester de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2).
    4. Concentrer à nouveau la solution de filtrat sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif, dissoudre 50 mL d’éthanol dans le mélange réactionnel restant et recristalliser à -10 °C pour obtenir 1,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2).
    5. À ce stade, utilisez l’autre alcooléthanol de la même manière que le méthanol.
    6. Après recristallisation, filtrer à nouveau sur un papier filtre (taille des pores 70 mm), concentrer les 5,3 g bruts restants de solution de filtrat complètement sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif et ajouter 50 mL d’un solvant d’hydrocarbure pentane.
    7. Conserver le reste de la solution réactionnelle à -15 °C.
      REMARQUE: On obtient maintenant un composé solide de près de 1,9 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate ester (3).
    8. Après avoir obtenu des cristaux, concentrer à nouveau la solution sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif et la dissoudre dans 30 mL de solvant hydrocarboné pentane.
    9. Recristalliser à nouveau à -15 °C pour obtenir 0,8 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate ester (2').
  11. Obtention de (R)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3)
    1. Ajouter (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) (0,167 g, 0,57 mM) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (N2).
    2. Ajouter 1,8 mL d’éthanol à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique et remuer à TA.
    3. Ajouter ensuite le carbonate de potassium (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 équiv) et remuer à TA pendant 2 jours.
    4. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince (éluant, 8:2 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre (taille des pores 70 mm), puis ajouter de l’eau (5 mL) dans le filtrat organique et extraire la couche organique avec CH2Cl2 (2 x 15 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.
    6. Sécher les extraits organiques combinés sur 3,0 g de Na2 SO4anhydre et les concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    7. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) pour obtenir un produit pur (R)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (950 mg, 88 %). Rf (30 % EtOAc/hexane = 0,50).

2. Ouverture de l’anneau Regio et stéréosélective de l’aziridine par nucléophile azoté pour la synthèse totale du biémamide B et du biémamide D

  1. Synthèse de (R)-éthyl 2-azido-3-((((R)-1-phényléthyl)amino)propanoate (5)
    1. Transfert (500 mg, 2,20 mM, 1,0 équiv) de chiral (S)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (4) et d’un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 50 mL séchée au four sous atmosphère ouverte.
    2. Ajouter 50 % d’éthanol aqueux (15 mL) au mélange réactionnel.
    3. Refroidir le mélange réactionnel à 0 °C et ajouter l’acide sulfurique concentré (36 N) goutte à goutte pour maintenir un pH proche de 4,0, et remuer pendant 5 min.
    4. Ajouter l’azoture de sodium (370 mg, 5,70 mM, 2,5 équiv) à 0 °C et laisser remuer le mélange réactionnel pendant 10 min à la même température puis réchauffer à TA.
    5. Ensuite, ajouter AlCl3∙6H2O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 équiv) comme catalyseur au même RT et laisser remuer pendant 3 h supplémentaires.
    6. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince (éluant, 6:4 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Trempez le mélange réactionnel avec deux portions de NaHCO3 saturé de 20 mL.
    8. Filtrer ensuite le mélange brut sur un tampon de célite avec de l’éthanol (2 x 10 mL).
    9. Concentrer le mélange réactionnel sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    10. Extraire la couche organique avec CH2Cl2 (2 x 50 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.
    11. Sécher ensuite la couche organique combinée sur 5,0 g de Na2SO4 anhydre pendant 5 min.
    12. Concentrer la couche organique brute sous vide (15 mbar <) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un produit d’azoture brut.
    13. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 40% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,20) pour obtenir 490 mg (rendement de 90%) de (R)-éthyl 2-azido-3-(((R)-1-phényléthyl)amino)propanoate (5) sous forme de liquide visqueux.
  2. Synthèse de (9H-Fluoren-9-yl)méthyl(3-((((R)-3-méthyl-2,4-dioxo-1-((R)-1 phényléthyl)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7)
    1. Transférer 150 mg de (R)-5-amino-3-méthyl-1-((R)-1-phényléthyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione chirale (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .
    2. Ajouter ch2Cl2 sec (15,0 mL) dans la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.
    3. Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.
    4. Ajouter la Fmoc-bêta-alanine (377 mg, 1,20 mM, 2,0 équiv) et le DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, 6,0 équiv) à 0 °C et remuer pendant 5 min.
    5. Ajouter EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 équiv) et HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 équiv) au mélange réactionnel à 0 °C et laisser agiter pendant 10 min à la même température.
    6. Conserver le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 8 h supplémentaires.
    7. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince en utilisant (2:8 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,4) comme éluant.
    8. Tremper le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL).
    9. Lavez la couche organique combinée avec de la saumure (15 mL), puis extrayez la couche organique avec CH2 Cl 2(2 x 20 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.
    10. Sécher ensuite la couche organique combinée sur 5,0 g de Na2SO4 anhydre pendant 5 min et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    11. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 80% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,40) pour obtenir 295 mg de (7) (rendement de 90%).

3. Réaction stéréosélective de Mukaiyama aldol avec l’aziridine-2-carboxaldéhyde chiral et son ouverture de cycle régio et stéréosélective de l’aziridine par hydroxy nucléophile interne pour la synthèse totale de (-)-épiallo-somuscarine (17)

  1. Synthèse de (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one (12)
    1. Transférer (R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carbaldéhyde (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols séchée au four sous atmosphère deN2 .
    2. Ajouter ch3CN sec (4,0 mL) dans la fiole de réaction à l’aide d’une seringue hermétique.
    3. Refroidir ensuite le mélange réactionnel à -20 °C à l’aide d’un bain glace-acétone et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.
    4. Ajouter ZnCl2 anhydre (108 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) au mélange réactionnel à -20 °C et laisser agir pendant 5 min.
    5. Ajouter ensuite le triméthyl(prop-1-en-2-yloxy)silane (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) dissous dans duCH3CN sec (3,0 mL) au mélange réactionnel à -20 °C par goutte et laisser agiter le mélange réactionnel pendant 1 h à la même température.
    6. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince en utilisant de l’hexane:acétate d’éthyle (EtOAc) de 8:2 v/v, Rf = 0,2) comme éluant.
    7. Trempez le mélange réactionnel avec du NaHCO3 saturé (4 mL).
    8. Extraire la couche organique avec EtOAc (2 x 15 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.
    9. Sécher la couche organique combinée avec 3,0 g de Na2SO4 anhydre et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    10. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 80% d’EtOAc/hexane, (Rf = 0,20) pour obtenir 58 mg de (S)-4-hydroxy-4-(((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one) (12) (rendement de 85%).
  2. Synthèse de (R)-N-((((2R,3 S,5 R)-3-(tert-butyldiméthylsilyl)oxy)-5-méthyltétra hydrofurane-2-yl)méthyl)-1-phényléthanamine (15)
    1. Transférer le (S)-4-((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)-4-((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .
    2. Ajouter le THF anhydre (50 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.
    3. Refroidir le mélange réactionnel à -78 °C à l’aide d’un bain de glace carbonique-acétone et laisser remuer pendant 5 min.
    4. Ajouter ensuite le tri-sec-butylborohydrure de lithium (L-selectride) (solution 1 M en THF) (2,3 mL, 2,0 équiv) goutte à goutte dans le mélange réactionnel à -78 °C et laisser remuer encore 25 min.
    5. Réchauffer le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 8 h.
    6. Surveiller la progression de la réaction par TLC en utilisant 30% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,40) comme éluant.
    7. Après la consommation complète du composé 13, tremper le mélange réactionnel avec 0,1 M de NaOH (5 mL).
    8. Extraire la couche organique avec de l’EtOAc (3 x 15 mL), puis laver avec de la saumure (15 mL).
    9. Sécher la couche organique sur 3,0 g de Na2 SO4anhydre et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    10. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles, éluant, 8:2 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,2) pour obtenir un composé pur (15) (382 mg, rendement de 95 %).
  3. Synthèse de l’iodure de (-)-épiallo-isomuscarine (17)
    1. Transférer le composé 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 10 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .
    2. Ajouter 3 mL de fiole réaction EtOAc à l’aide d’une seringue hermétique.
    3. Ajouter ensuite l’iodure de méthyle (0,4 mL, 3,0 mM) au mélange réactionnel à RT.
    4. Ajouter la 1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 équiv) au mélange réactionnel à 0 °C.
    5. Ensuite, maintenir le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 16 h supplémentaires.
    6. Évaporer le solvant sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour donner le produit brut.
    7. Laver trois fois en ajoutant (3 x 5 mL) 10 % de MeOH dans de l’EtOAc au mélange réactionnel brut.
    8. Ensuite, lavez le mélange brut avec du n-pentane (5 mL) et concentrez-le sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir de l’iodure pur (-)-épiallo-isomuscarine (17) (32 mg, 68%).

4. Caractérisation de tous les produits

  1. Caractériser tous les nouveaux composés par spectroscopie RMN 1H, 13C et spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS)7,8,11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Ici, nous rapportons la synthèse d’énantiopure aziridine-2-carboxylates. Le mélange diastéréomérique de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) et de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (4,1 g, 90 %) a été préparé en rendement quantitatif à partir de l’ester de 2,3-dibromopropane (-)-mentholyl et de la (1R)-phényléthylamine comme indiqué dans Graphique 2. La méthode de cristallisation sélective réussie a donné lieu à des formes énantiopures de chaque isomère, (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) du MeOH et (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) du n-pentane de la figure 3 . Ce protocole est applicable à la fabrication de plusieurs centaines de kilogrammes d’énantantiopure aziridine-2-carboxylates. Les réactions de transestérification de 2 ou 3 utilisant du Mg ou du carbonate de potassium avec des alcools tels que meOH et EtOH ont donné un ester alkyle correspondant d’aziridine-2-carboxylates chiraux. L’ester éthylique d’aziridine chirale (3) a également été préparé facilement à partir de la réaction de l’ester éthylique de 2,3-dibromopropane et de la (1R)-phényléthylamine suivie d’une chromatographie sur colonne éclair. Cette procédure est effectuée facilement en laboratoire pour obtenir quelques grammes des aziridine-2-carboxylates chiraux correspondants.

Nous avons obtenu une réaction nucléophile d’ouverture du cycle de l’éthyl-1-(R)-1-phényléthyl)aziridine-(2S)-carboxylate chiral avec le (2R)-azido-3-(((R)-1-phényléthyl)amino)propanoate donné parN3 de manière régiosélective et stéréosélective10. Ce propionate d’énoantiopure azido (5) a été cyclisé en 5-amino-hexahydro-pyrimidine-2,4-dione (6) qui a été converti pour la synthèse du noyau structurel commun (9H-Fluoren-9-yl)méthyl(3-((((R)-3-méthyl-2,4-dioxo-1-((R)-1 phényléthyl)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7) de biémamide B et D illustré à la figure 4. À partir de cette fraction centrale 7, la synthèse de 5,6-dihydrouracil contenant des biémamides B (8) et D (9), qui sont des inhibiteurs potentiels du TGF-β, a pu être réalisée comme le montre la figure 4.

Nous avons effectué une réaction stéréosélective d’aldol mukaiyama d’aziridine-2-carboxaldéhyde chiral (10) avec l’éther énol 11 de silyle pour donner β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxycétone12 à haut rendement (85%) avec une diastéosélectivité exceptionnelle (>98:2). La réduction sélective du composé 13 sous forme protégée par TBS de 12 avec L-sélectride (1,1 équiv.) à -78 °C a donné lieu à un rendement inattendu de tétrahydrofurane 15 à 15 % avec l’alcool 14 attendu. La même réaction avec deux fois la quantité de L-sélectride (2,0 équiv.) à -78 °C suivie d’une agitation à température ambiante pendant 8 h, a donné un rendement de 15 à 95 % avec le rendement réduit du composé hydroxylé 14 à 5 %. Ce composé 15 a été dérivé de l’ouverture de l’anneau régiosélectif de l’aziridine par un groupe hydroxy interne en tant que nucléophile dans 14. L’utilisation de ce composé 15 fournit une nouvelle voie pour la synthèse de la (-)-épiallo-isomuscarine (17) de manière efficace (Figure 5).

Pour la caractérisation de tous les composés , laspectroscopie RMN 1 H et 13C et la spectrométrie de masse (HRMS-ESI) ont été utilisées pour confirmer la structure et évaluer la pureté des produits. Les données clés pour les composés représentatifs sont décrites dans le dossier supplémentaire 1.

Figure 2
Figure 2 : Préparation du (-)-mentholyl (1R)-phényléthyl-(2R)-(2) et du (2S)-aziridine-2-carboxylate 2' à partir de l’ester de 2,3-dibromopropane (-)-mentholyle (1a)7,13. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3
Figure 3: Préparation de l’énantiomère de (-)-mentholyl (2R)- et (2S)-aziridine-2-carboxylate, et d’éthyl(2R)-aziridine-2-carboxylate par transestérification (3) comme exemple représentatif 7,13. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : Ouverture du cycle régiosélectif de l’éthyl(2S)-aziridine-2-carboxylate (4) via l’azoide nucléophile suivie de réactions séquentielles pour la synthèse totale du biémamide B(8) et du biémamide D(9)11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5: Réaction stéréosélective de Mukaiyama aldol de l’aziridine-2-carboxaldéhyde chiral (10) et de l’éther énol silylique (11) produisant un adduit 12 et ses transformations régio- et stéréosélectives pour la synthèse totale de (-)-épiallo-isomuscarine (17)13. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Se reporter aux figures 6 à 16 pour les spectres RMN 1H et 13C des composés représentatifs 7,8,11.

Figure 6
Figure 6 : Spectres RMN 1H et 13C de 2. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 7
Figure 7 : Spectres RMN 1H et 13C de 3. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 8
Figure 8 : Spectres RMN 1H et 13C de 5. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 9
Figure 9 : Spectres RMN 1H et 13C de 6. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 10
Figure 10 : Spectres RMN 1H et 13C de 7. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 11
Figure 11 : Spectres RMN 1H et 13C du biémamide B (8). Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 12
Figure 12 : Spectres RMN 1H et 13C du biémamide D (9). Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés11. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.11. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 13
Figure 13 : Spectres RMN 1H et 13C de 12. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 14
Figure 14 : Spectres RMN 1H et 13C de 13. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 15
Figure 15 : Spectres RMN 1H et 13C de 15. Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 16
Figure 16 : SpectresRMN 1 H et 13C de (-)-épiallo-isomuscarine (17). Les changements chimiques et les intégrations relatives des protons et des carbones caractéristiques sont montrés13. Ce chiffre a été modifié avec la permission de Srivastava et al.13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Fichier supplémentaire 1 : Données spectrales de tous les composés de ce manuscrit. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Les aziridines en tant qu’hétérocycles à trois membres contenant de l’azote ont un énorme potentiel pour les martiaux de départ synthétiques ou les intermédiaires pour préparer des molécules organiques riches en azote. Sur la base du groupe portant à l’anneau l’azote, elles sont classées comme aziridines « activées » et « non activées » dont la réactivité chimique et la sélectivité sont différentes. Cependant, des méthodes très limitées sont disponibles pour préparer cette précieuse aziridine sous une forme optiquement active.

Le protocole de cet article décrit une méthode pour préparer des aziridines non activées énantiopures à grande échelle. Dans un premier temps, les esters mentholyliques énantiopures de (2R) et de (2S)-aziridine 2-carboxylates avec un groupe chiral 2-méthylbenzyle au niveau de l’azote en cycle ont été préparés sous forme de mélange diastéréomérique. Ensuite, les énantiopures (2R)-aziridine 2-carboxylate et (2S)-aziridine 2-carboxylate ont été cristallisées sélectivement à partir de l’utilisation séquentielle de solvants MeOH et n-pentane. Ce protocole était applicable pour préparer les deux énantiopures aziridine-2-carboxylates jusqu’à des échelles de plusieurs centaines de kilos, si nécessaire. La transestérification en esters d’éthyle et de méthyle à partir de l’ester de mentholyle a été facilement réalisée en utilisant du Mg ou du carbonate de potassium avec les alcools correspondants tels que MeOH et EtOH. La préparation de l’aziridine méthylique chiral ou de l’ester éthylique à l’échelle du gramme en laboratoire a également été réalisée à l’aise à partir de la réaction du 2,3-dibromopropanoate d’éthyle et de la (1R)-phényléthylamine suivie d’une chromatographie sur colonne éclair.

Une fois que ces énantiopures aziridine-2-carboxylates étaient entre nos mains, nous avons pu réaliser une synthèse asymétrique de diverses amines et hétérocycles d’aza biologiquement importants sous des formes optiquement pures. Pour utiliser cet aziridine-2-carboxylate comme démarreur, deux réactions clés sont impliquées. L’un est le changement de groupe fonctionnel du carboxylate vers d’autres, et l’autre est l’ouverture de l’anneau aziridine ou la transformation de l’anneau de manière régio- et stéréospécifique. Sur la base de ces stratégies synthétiques, nous avons pu préparer de nombreuses molécules d’aza cycliques et acycliques précieuses de manière très efficace.

Dans cet article, nous présentons la synthèse de quelques molécules biologiquement importantes, dont le biémamide B et D, et l’épiallo-isomuscarine. Ces exemples ont montré à quel point nous pouvions préparer efficacement des molécules cibles de manière asymétrique à partir de 2-carboxylates d’énoprure aziridine via un changement très efficace du substituant de l’anneau en C2 et des ouvertures du cycle régio- et stéréosélectif de l’aziridine.

La première synthèse asymétrique expéditive des deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β, a été réalisée de manière très efficace. Cette synthèse consiste en une réaction d’ouverture de l’anneau régio- et stéréosélectif de l’aziridine-2-carboxylate par un nucléophile azoté comme étape clé et sa formation ultérieure de 4-aminotéterahydropyrimidine-2,4-dione. Une autre cible synthétique présentée dans ce protocole est l'(-)-épiallo-isomuscarine. La synthèse de cet alcaloïde a été initiée par une réaction de Mukaiyama hautement stéréosélective d’aziridine-2-carboxaldéhyde et d’éther de silyl énol. Ensuite, la cétone résultante a été réduite à un groupe hydroxy qui a attaqué le cycle réactif de l’aziridine en tant que nucléophile pour diriger la cible avec le 2-aminométhyltétrahydrofurane comme noyau structurel.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Les auteurs déclarent qu’il n’y avait pas de conflit d’intérêts dans cette étude.

Acknowledgments

Cette recherche a été soutenue par la National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 et 2021R1A5A6002803) avec le Center for New Directions in Organic Synthesis et une subvention HUFS 2022.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Tags

Chimie numéro 184
Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et <em>d’épiallo-isomuscarine</em>
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Srivastava, N., Ha, H. J.… More

Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter