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Chemistry

Preparazione di aziridine non attivate enantiopure e sintesi di biemamide B, D ed epiallo-isomuscarina

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

In questo studio, prepariamo sia enantiomeri di aziridina-2-carbossilato, che vengono utilizzati nella sintesi asimmetrica di alcaloidi, tra cui biemamide B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Abstract

Le aziridine eterocicliche contenenti azoto sono sinteticamente molto preziose per la preparazione di molecole azacicliche e acicliche. Tuttavia, è molto difficile e laborioso produrre aziridine in forme otticamente pure su larga scala per applicare la sintesi asimmetrica dei composti aza. Fortunatamente, abbiamo raggiunto con successo entrambi gli enantiomeri (2R) - e (2S) -aziridina-2-carbossilati con il gruppo α-metilbenzile che dona elettroni all'azoto dell'anello come aziridine non attivate. Queste aziridine di partenza hanno due gruppi funzionali distinti: anello a tre membri altamente reattivo e carbossilato versatile. Sono applicabili nell'apertura dell'anello o nella trasformazione dell'anello con aziridina e nella trasformazione del gruppo funzionale in altri dal carbossilato. Entrambi questi enantiomeri sono stati utilizzati nella preparazione di composti amminoaciclici e/o aza-eterociclici biologicamente importanti in modo asimmetrico. In particolare, questo rapporto descrive la prima sintesi asimmetrica espediente di entrambi gli enantiomeri di 5, prodotti naturali marini di tipo 6-diidrouracile biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β. Questa sintesi consisteva nella reazione di apertura dell'anello regio- e stereoselettiva dell'aziridina-2-carbossilato e nella successiva formazione di 4-aminoteteraidropirimidina-2,4-dione. Un altro esempio in questo protocollo ha riguardato una reazione di Mukaiyama altamente stereoselettiva di aziridina-2-carbossilato e silil enol etere, seguendo l'apertura dell'anello aziridina intramolecolare per fornire un facile e facile accesso alla (-)-epiallo-isomuscarina.

Introduction

Piccoli anelli costituiti da ciclopropani, ossirani e aziridine si trovano in vari composti come prodotti naturali e farmaci 1,2. Sono utilizzati principalmente come materiali di partenza sfruttando la loro tensione ad anello. Tra i composti a tre anelli, l'aziridina è stata studiata meno ampiamente a causa della sua instabilità e reattività incontrollabile3. Come mostrato nelle mappe del potenziale elettrostatico (Figura 1), un gruppo attaccato all'anello aziridina-azoto, sia che doni elettroni o che attiri elettroni, rende diversa la basicità dell'azoto. Questa differenza fornisce un contrasto sorprendente con la reattività e la selettività delle aziridine corrispondenti.

Figure 1
Figura 1: Strutture chimiche di aziridine "attivate" e "non attivate" e mappe del potenziale elettrostatico dei loro esempi rappresentativi N-metilaziridina e N-acetilaziridina4. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Ranjith et al.4. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Quando l'azoto ad anello ha un gruppo di ritiro di elettroni, come solfonato, fosfonato e carbammato, lo chiamiamo aziridina "attivata". Questo è prontamente reattivo con i nucleofili per compensare la sua instabilità con un ambito limitato di regiochimica. Queste aziridine attivate vengono preparate attraverso vari metodi catalitici e utilizzate come materiale di partenza. Gran parte della recente chimica dell'aziridina si è occupata di queste aziridine attivate. Tuttavia, le aziridine attivate subiscono alcune restrizioni derivanti dalla loro instabilità e dalla limitata portata di reazione dell'apertura dell'anello. D'altra parte, le aziridine che portano sostituenti che donano elettroni, come i gruppi alchilici o alchilici sostituiti, all'anello azoto chiamato "non attivato"4, sono relativamente stabili nella maggior parte delle circostanze e possono essere lasciate sul banco per lungo tempo senza una decomposizione significativa. Le reazioni nucleofile di apertura dell'anello dell'aziridina non attivata avvengono attraverso la formazione di ioni aziridinio. La maggior parte delle reazioni di apertura dell'anello aziridina e delle trasformazioni dell'anello procedono in modo altamente regiochimico. Tuttavia, pochissimi rapporti di letteratura discutono la preparazione di aziridine non attivate otticamente pure con sostituenti nelle posizioni C2 o C3 5,6.

Questo documento mostra la preparazione di successo di derivati del gruppo α-metilbenzile contenente aziridina-2-carbossilato, in particolare (-)-mentoloil (1R)-feniletilaziridina-2-carbossilati come miscela diastereomerica, dalla reazione del 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniletilammina. Da questa miscela diastereomerica, enantiopuro (1R)-feniletil-(2R)- e (2S)-aziridina-2-carbossilati come loro esteri (-)-mentololica sono stati ottenuti in forme otticamente pure mediante ricristallizzazione selettiva da MeOH e n-pentano su scale multi-cento chili (Figura 1)7. Questi esteri (-)-mentolilici possono essere facilmente convertiti nei loro esteri etilici o metilici mediante transesterificazione in presenza di magnesio o carbonato di potassio7. Questi composti possono anche essere preparati facilmente su scala di laboratorio dalle reazioni degli alchili 2,3-dibromopropionati o del vinile triflato di α-chetoestere con 2-feniletilammina chirale seguita dalla separazione della miscela diastereomerica utilizzando la semplice cromatografia a colonna flash8.

Una volta che abbiamo enantiopura chirale aziridina-2-carbossilato, possiamo sintetizzare varie molecole bersaglio cicliche e acicliche contenenti azoto biologicamente importanti basate su trasformazioni di gruppi funzionali di carbossilato e reazioni di apertura dell'anello aziridina altamente regio- e stereoselettivo 6,9,10. La prima sintesi asimmetrica espediente è stata applicata sia per gli enantiomeri di 5, 6-diidrouracile-tipo prodotti naturali marini biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β11,12. In secondo luogo, la sintesi diastereoselettiva di β-(aziridin-2-il)-β-idrossi chetoni è stata ottenuta dalla reazione aldolica di Mukaiyama di 1-(1-feniletil)-aziridina-2-carbossildeide otticamente pura e vari silani di enolo in presenza di ZnCl2, in alta resa (>82%) con stereoselettività quasi perfetta (98:2 dr) attraverso uno stato di transizione controllato dalla chelazione. Questi sono stati utilizzati per la sintesi asimmetrica degli alcaloidi epiallo-isomuscarinici 13,14,15.

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Protocol

1. Sintesi della miscela diastereomerica del derivato dell'estere chirale aziridina (-)-mentololica (1)

  1. Aggiungere 2,3-dibromopropano (-)-mentolo estere 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) e una barra di agitazione magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 250 mL essiccato al forno in atmosfera di azoto (N2).
  2. Aggiungere acetonitrile anidro (60 ml) al matraccio di reazione utilizzando una siringa ermetica.
  3. Quindi raffreddare la miscela di reazione a 0 °C usando un bagno di ghiaccio e mescolare la miscela di reazione per 5 minuti.
  4. Aggiungere carbonato di potassio (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 equiv) nella miscela di reazione alla stessa temperatura e lasciare mescolare per 30 minuti.
  5. Aggiungere (2R)-feniletilammina (2,0 ml, 16,29 nM, 1,2 equiv) in modo goccioline a temperatura ambiente (RT) e lasciare che la miscela di reazione si mescoli per 12 ore.
  6. Monitorare l'andamento della reazione utilizzando la cromatografia su strato sottile utilizzando acetato di esano:etile 9:1 v/v (EtOAc; Rf = 0,4) come eluente.
  7. Al termine della reazione, filtrare la miscela su carta da filtro (dimensione dei pori 70 mm).
  8. Quindi, aggiungere acqua (30 ml) nel filtrato organico ed estrarre lo strato organico con Et2O (2 x 50 ml) due volte utilizzando un imbuto separatore.
  9. Asciugare gli estratti organici combinati oltre 7,5 g di Na2SO4 anidro e concentrare in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotativo.
    NOTA: Ora si ottiene una miscela grezza di aziridina chirale diastereomerica contenente entrambi gli isomeri di (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato e (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (4,1 g, 90%).
  10. Isolamento dell'aziridina chirale (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil 1-((R)-1- feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) mediante un metodo di cristallizzazione selettiva
    1. Aggiungere 8,7 g della miscela grezza di derivato chirale dell'estere di mentolo 1 e sciogliere in 70 ml di metanolo in un matraccio a fondo tondo da 250 mL essiccato al forno.
    2. Ora riscaldare la miscela di reazione fino a 70 °C utilizzando un bagno di acqua calda, quindi raffreddare la miscela di reazione a -10 °C fino a formare cristalli solidi.
    3. Filtrare il composto solido su una carta da filtro (dimensione dei pori 70 mm) per ottenere 2,2 g di estere (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil 1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2).
    4. Concentrare nuovamente la soluzione filtrata in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotativo, sciogliere 50 mL di etanolo nella miscela di reazione rimanente e ricristallizzare a -10 °C per ottenere 1,2 g di (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil 1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2).
    5. In questo momento, utilizzare l'altro etanolo alcolico allo stesso modo del metanolo.
    6. Dopo la ricristallizzazione, filtrare nuovamente su una carta da filtro (dimensione dei pori 70 mm), concentrare completamente in vacuo i restanti 5,3 g di soluzione filtrata grezza (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante e aggiungere 50 ml di solvente idrocarburico pentanico.
    7. Mantenere la soluzione di reazione rimanente a -15 °C.
      NOTA: Ora si ottiene un composto solido di quasi 1,9 g di (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)estere aziridina-2-carbossilato (3).
    8. Dopo aver ottenuto i cristalli, concentrare nuovamente la soluzione in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante e scioglierla in 30 ml di solvente idrocarburico pentanico.
    9. Ricristallizzare nuovamente a -15 °C per ottenere 0,8 g di estere (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2').
  11. Ottenimento di (R)-etile 1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3)
    1. Aggiungere (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) (0,167 g, 0,57 mM) e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 25 mL essiccato al forno in atmosfera di azoto (N2).
    2. Aggiungere 1,8 ml di etanolo al matraccio di reazione usando una siringa ermetica e mescolare a RT.
    3. Quindi aggiungere carbonato di potassio (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 equiv) e mescolare a RT per 2 giorni.
    4. Monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia su strato sottile (eluente, 8:2 v/v, esano:acetato di etile (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. Al termine della reazione, filtrare la miscela su carta da filtro (dimensione dei pori 70 mm), quindi aggiungere acqua (5 ml) nel filtrato organico ed estrarre lo strato organico con CH2Cl2 (2 x 15 ml) due volte utilizzando un imbuto separatore.
    6. Asciugare gli estratti organici combinati oltre 3,0 g di Na2SO4 anidro e concentrare in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotativo.
    7. Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia a colonna di fase normale su gel di silice (70-230 maglie) per ottenere un prodotto puro (R)-etil 1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3) (950 mg, 88%). Rf (30% EtOAc/esano = 0,50).

2. Apertura dell'anello di aziridina regio e stereoselettiva da parte di azide nucleofilo per la sintesi totale di biemamide B e biemamide D

  1. Sintesi di (R)-etile 2-azido-3-((((R)-1-feniletil)ammino)propanoato (5)
    1. Trasferimento (500 mg, 2,20 mM, 1,0 equiv) di chirale (S)-etil 1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (4) e di una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 50 mL essiccato al forno in atmosfera aperta.
    2. Aggiungere il 50% di etanolo acquoso (15 ml) alla miscela di reazione.
    3. Raffreddare la miscela di reazione a 0 °C e aggiungere acido solforico concentrato (36 N) a goccia per mantenere quasi il pH 4,0 e mescolare per 5 minuti.
    4. Aggiungere sodio azide (370 mg, 5,70 mM, 2,5 equiv) a 0 °C e lasciare che la miscela di reazione si mescoli per 10 minuti alla stessa temperatura e poi si riscaldi a RT.
    5. Quindi, aggiungere AlCl3∙6H2O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 equiv) come catalizzatore allo stesso RT e lasciare mescolare per ulteriori 3 ore.
    6. Monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile (eluente, 6:4 v/v, esano:acetato di etile (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Spegnere la miscela di reazione con due porzioni di NaHCO3 saturo da 20 ml.
    8. Quindi filtrare la miscela grezza su un tampone di celite con etanolo (2 x 10 ml).
    9. Concentrare la miscela di reazione in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante.
    10. Estrarre lo strato organico con CH2Cl2 (2 x 50 mL) due volte utilizzando un imbuto separatore.
    11. Quindi asciugare lo strato organico combinato su 5,0 g di Na2SO4 anidro per 5 minuti.
    12. Concentrare lo strato organico grezzo in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un prodotto azide grezzo.
    13. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia su colonna di fase normale su gel di silice (70-230 mesh) eluendo con il 40% di EtOAc/esano (Rf = 0,20) per ottenere 490 mg (resa al 90%) di (R)-etil 2-azido-3-((R)-1-feniletil)ammino)propanoato (5) come liquido viscoso.
  2. Sintesi di (9H-Fluoren-9-il)metil(3-(((R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniletil)esaidro pirimidin-5-il)ammino)-3-ossopropil)carbammato (7)
    1. Trasferire 150 mg di chirale (R)-5-ammino-3-metil-1-((R)-1-feniletil) diidropirimidina-2,4(1H,3H)-dione (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 equiv) e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 25 mL essiccato al forno in atmosfera N2 .
    2. Aggiungere CH2Cl2 (15,0 mL) secco al matraccio di reazione utilizzando una siringa ermetica.
    3. Quindi raffreddare la miscela di reazione a 0 °C usando un bagno di ghiaccio e mescolare la miscela di reazione per 5 minuti.
    4. Aggiungere Fmoc-beta-alanina (377 mg, 1,20 mM, 2,0 equiv) e DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, 6,0 equiv) a 0 °C e mescolare per 5 min.
    5. Aggiungere EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 equiv) e HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 equiv) alla miscela di reazione a 0 °C e lasciare mescolare per 10 minuti alla stessa temperatura.
    6. Mantenere la miscela di reazione a RT e lasciare mescolare per altre 8 ore.
    7. Monitorare l'avanzamento della reazione utilizzando la cromatografia a strato sottile utilizzando (2:8 v/v, esano:acetato di etile (EtOAc), Rf = 0,4) come eluente.
    8. Spegnere la miscela di reazione con acqua (10 ml).
    9. Lavare lo strato organico combinato con salamoia (15 mL), quindi estrarre lo strato organico con CH2Cl2 (2 x 20 mL) due volte utilizzando un imbuto separatore.
    10. Quindi asciugare lo strato organico combinato su 5,0 g di Na2SO4 anidro per 5 minuti e concentrarlo in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante.
    11. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna di fase normale su gel di silice (70-230 mesh) eluendo con l'80% di EtOAc/esano (Rf = 0,40) per ottenere 295 mg di (7) (resa del 90%).

3. Reazione aldolica stereoselettiva di Mukaiyama con aziridina-2-carbossaldeide chirale e sua apertura ad anello aziridina regio e stereoselettiva da parte di idrossi nucleofilo interno per la sintesi totale di (-)- epiallo-somuscarina (17)

  1. Sintesi di (S)-4-idrossi-4-((R)-1-((R)-1-feniletil)aziridin-2-il)butan-2-one (12)
    1. Trasferire (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeide (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 25 mL essiccato al forno in atmosfera N2 .
    2. Aggiungere CH3CN secco (4,0 ml) al matraccio di reazione utilizzando una siringa ermetica.
    3. Quindi raffreddare la miscela di reazione a -20 °C usando un bagno di ghiaccio-acetone e mescolare la miscela di reazione per 5 minuti.
    4. Aggiungere ZnCl2 anidro (108 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) alla miscela di reazione a -20 °C e lasciare mescolare per 5 minuti.
    5. Aggiungere quindi trimetil(prop-1-en-2-ilossi)silano (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) disciolto in CH3CN secco (3,0 ml) alla miscela di reazione a -20 °C in modo goccioso e lasciare che la miscela di reazione si mescoli per 1 ora alla stessa temperatura.
    6. Monitorare l'andamento della reazione utilizzando la cromatografia su strato sottile utilizzando 8:2 v/v esano:acetato di etile (EtOAc), Rf = 0,2) come eluente.
    7. Spegnere la miscela di reazione con NaHCO3 saturo (4 ml).
    8. Estrarre lo strato organico con EtOAc (2 x 15 mL) due volte utilizzando un imbuto separatore.
    9. Asciugare lo strato organico combinato con 3,0 g di Na2SO4 anidro e concentrarlo in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante.
    10. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna di fase normale su gel di silice (70-230 mesh) eluendo con l'80% di EtOAc/esano, (Rf = 0,20) per ottenere 58 mg di (S)-4-idrossi-4-((R)-1-(R)-1-feniletil)aziridin-2-il)butan-2-one) (12) (resa dell'85%).
  2. Sintesi di (R)-N-(((2R,3 S,5 R)-3-((terz-butildimetilsilil)ossi)-5-metiltetra idrofurran-2-il)metil)-1-feniletanamina (15)
    1. Trasferire (S)-4-(((terz-butildimetilsilil)ossi)-4-((R)-1-((R)-1-feniletil) aziridin-2-il)butan-2-one (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 equiv) e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 25 mL essiccato al forno in atmosfera N2 .
    2. Aggiungere THF anidro (50 mL) al pallone di reazione utilizzando una siringa ermetica.
    3. Raffreddare la miscela di reazione a -78 °C utilizzando un bagno secco di ghiaccio-acetone e lasciare mescolare per 5 minuti.
    4. Quindi aggiungere il litio tri-sec-butilboroidruro (L-selectride) (1 M soluzione in THF) (2,3 ml, 2,0 equiv) a goccia nella miscela di reazione a -78 °C e lasciare mescolare per altri 25 minuti.
    5. Riscaldare la miscela di reazione a RT e lasciare mescolare per 8 ore.
    6. Monitorare l'andamento della reazione da parte di TLC utilizzando il 30% di EtOAc/esano (Rf = 0,40) come eluente.
    7. Dopo il consumo completo del composto 13, spegnere la miscela di reazione con 0,1 M di NaOH (5 mL).
    8. Estrarre lo strato organico con EtOAc (3 x 15 mL), quindi lavare con salamoia (15 mL).
    9. Asciugare lo strato organico su 3,0 g di Na2SO4 anidro e concentrare in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotativo.
    10. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna di fase normale su gel di silice (70-230 mesh, eluente, 8:2 v/v, esano:acetato di etile (EtOAc), Rf = 0,2) per ottenere un composto puro (15) (382 mg, resa del 95%).
  3. Sintesi di ioduro di (-)-epiallo-isomuscariina (17)
    1. Trasferire il composto 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 equiv) e una barra magnetica in un matraccio a fondo tondo da 10 mL essiccato al forno in atmosfera N2 .
    2. Aggiungere 3 mL di pallone di reazione EtOAc utilizzando una siringa ermetica.
    3. Quindi aggiungere ioduro di metile (0,4 mL, 3,0 mM) alla miscela di reazione a RT.
    4. Aggiungere 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 equiv) alla miscela di reazione a 0 °C.
    5. Quindi, mantenere la miscela di reazione a RT e lasciare mescolare per ulteriori 16 ore.
    6. Evaporare il solvente in vacuo (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante per dare il prodotto grezzo.
    7. Lavare tre volte aggiungendo (3 x 5 mL) il 10% di MeOH in EtOAc alla miscela di reazione grezza.
    8. Quindi lavare la miscela grezza con n-pentano (5 ml) e concentrare sotto vuoto (<15 mbar) utilizzando un evaporatore rotante per ottenere ioduro puro (-)-epiallo-isomuscarina (17) (32 mg, 68%).

4. Caratterizzazione di tutti i prodotti

  1. Caratterizzare tutti i nuovi composti con laspettroscopia NMR 1 H, 13C e la spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS)7,8,11.

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Representative Results

Qui, riportiamo la sintesi di enantiopure aziridina-2-carbossilati. La miscela diastereomerica di (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3) (4,1 g, 90%) è stata preparata in resa quantitativa da estere 2,3 -dibromopropano (-)-mentololica estere e (1R)-feniletilammina come indicato in Figura 2. Il metodo di cristallizzazione selettiva di successo ha dato origine a forme enantiopure di ciascun isomero, (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) da MeOH e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3) da n-pentano nella Figura 3 . Questo protocollo è applicabile per la produzione di diverse centinaia di chilogrammi di enantiopure aziridina-2-carbossilati. Le reazioni di transesterificazione di 2 o 3 utilizzando Mg o carbonato di potassio con alcoli come MeOH ed EtOH hanno prodotto un corrispondente estere alchilico di aziridina-2-carbossilati chirali. Anche l'estere etilico aziridina chirale (3) è stato preparato facilmente dalla reazione dell'estere etilico 2,3-dibromopropano e (1R)-feniletilammina seguita dalla cromatografia su colonna flash. Questa procedura viene eseguita facilmente in laboratorio per ottenere alcuni grammi dei corrispondenti aziridina-2-carbossilati chirali.

Abbiamo ottenuto una reazione nucleofila di apertura dell'anello dell'etile chirale 1-((R)-1-feniletil)aziridina-(2S)-carbossilato con N3 ha prodotto etil (2R)-azido-3-((R)-1-feniletil)ammino)propanoato in modo regioselettivo e stereoselettivo10. Questo enantiopure azido propionato (5) è stato ciclizzato a 5-ammino-esaidro-pirimidina-2,4-dione (6) che è stato convertito per la sintesi del nucleo strutturale comune (9H-Fluoren-9-il)metil(3-(((R)-3-metil-2,4-diosso-1-((R)-1 feniletil)esaidro pirimidin-5-il)ammino)-3-ossopropil)carbammato (7) di biemamide B e D mostrato nella Figura 4. Da questa parte 7 del nucleo, la sintesi di 5,6-diidrouracile contenente biemamides B (8) e D (9), che sono potenziali inibitori del TGF-β, potrebbe essere raggiunta come mostrato nella Figura 4.

Abbiamo eseguito la reazione aldolica stereoselettiva di Mukaiyama dell'aziridina-2-carbossaldeide chirale (10) con silil enol etere 11 per produrre β-(aziridin-2-il)-β-idrossi chetone12 in alta resa (85%) con eccezionale diastereoselezione (>98: 2). La riduzione selettiva del composto 13 come forma protetta da TBS di 12 con L-selectride (1,1 equiv.) a -78 °C ha dato origine a un inaspettato tetraidrofurano 15 in 15% di resa insieme all'alcol 14 atteso. La stessa reazione con il doppio della quantità di L-selectride (2,0 equiv.) a -78 °C seguita da agitazione a temperatura ambiente per 8 ore, ha prodotto una resa del 15% e una resa ridotta del composto idrossile del 14% in una resa del 5%. Questo composto 15 è stato derivato dall'apertura dell'anello regioselettivo dell'aziridina da parte di un gruppo idrossilico interno come nucleofilo in 14. L'utilizzo di questo composto 15 fornisce una nuova via per la sintesi di (-)-epiallo-isomuscarina (17) in modo efficiente (Figura 5).

Per la caratterizzazione di tutti i composti, sono state utilizzate la spettroscopia NMR 1H e 13C e la spettrometria di massa (HRMS-ESI) per confermare la struttura e valutare la purezza dei prodotti. I dati chiave per i composti rappresentativi sono descritti nel fascicolo supplementare 1.

Figure 2
Figura 2: Preparazione di (-)-mentoloil (1R)-feniletil-(2R)-(2) e (2S)-aziridina-2- carbossilato 2' da estere 2,3-dibromopropano (-)-mentololica (1a)7,13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: Preparazione sia dell'enantiomero di (-)-mentoloil (2R)- e (2S)-aziridina-2- carbossilato, sia dell'etile (2R)-aziridina-2-carbossilato tramite transesterificazione (3) come esempio rappresentativo 7,13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: Apertura dell'anello regioselettivo di etil (2S)-aziridina-2-carbossilato (4) tramite nucleofilo azide seguita da reazioni sequenziali per la sintesi totale di biemamide B (8) e biemamide D (9)11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
Figura 5: Reazione aldolica stereoselettiva di Mukaiyama dell'aziridina-2-carbossaldeide chirale (10) e dell'etere sililico enolico (11) che produce un addotto 12 e le sue trasformazioni regio- e stereoselettive per la sintesi totale di (-)-epiallo-isomuscarina (17)13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Fare riferimento alle figure da 6 a 16 per glispettri NMR 1 H e 13C dei compostirappresentativi 7,8,11.

Figure 6
Figura 6: SpettriNMR 1 H e 13C di 2. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 7
Figura 7: SpettriNMR 1 H e 13C di 3. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 8
Figura 8: SpettriNMR 1 H e 13C di 5. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 9
Figura 9: SpettriNMR 1 H e 13C di 6. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 10
Figura 10: spettriNMR 1 H e 13C di 7. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 11
Figura 11: SpettriNMR 1 H e 13C di Biemamide B (8). Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 12
Figura 12: SpettriNMR 1 H e 13C di Biemamide D (9). Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati11. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.11. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 13
Figura 13: SpettriNMR 1 H e 13C di 12. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 14
Figura 14: spettriNMR 1 H e 13C di 13. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 15
Figura 15: SpettriNMR 1 H e 13C di 15. Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 16
Figura 16: SpettriNMR 1 H e 13C di (-)-epiallo-isomuscareina (17). Gli spostamenti chimici e le relative integrazioni di protoni e carboni caratteristici sono mostrati13. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Srivastava et al.13. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

File supplementare 1: Dati spettrali di tutti i composti in questo manoscritto. Fare clic qui per scaricare questo file.

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Discussion

Le aziridine come eterocicli a tre membri contenenti azoto hanno un enorme potenziale per le marziali di partenza sintetiche o intermedi per preparare molecole organiche ricche di azoto. Sulla base del gruppo che porta all'anello azoto, sono classificati come aziridine "attivate" e "non attivate" la cui reattività chimica e selettività sono diverse. Tuttavia, sono disponibili metodi molto limitati per preparare questa preziosa aziridina in una forma otticamente attiva.

Il protocollo in questo documento descrive un metodo per preparare le aziridine non attivate enantiopure su larga scala. All'inizio, entrambi gli esteri mentololici enantiopuri di (2R) e (2S)-aziridina 2-carbossilati con un gruppo chirale 2-metilbenzile all'anello azoto sono stati preparati come miscela diastereomerica. Quindi gli enantiopuri (2R)-aziridina 2-carbossilato e (2S)-aziridina 2-carbossilato sono stati selettivamente cristallizzati dall'uso sequenziale di solventi MeOH e n-pentano. Questo protocollo era applicabile per preparare sia enantiopure aziridina-2-carbossilati fino a scale multi-cento chili, se necessario. La transesterificazione agli esteri etilici e metilici dall'estere mentolico è stata facilmente eseguita utilizzando Mg o carbonato di potassio con gli alcoli corrispondenti come MeOH ed EtOH. Anche la preparazione dell'estere metilico o etilico dell'aziridina chirale su scala di grammo di laboratorio è stata effettuata a proprio agio dalla reazione del 2,3-dibromopropanoato di etile e (1R)-feniletilammina seguita dalla cromatografia su colonna flash.

Una volta che questi enantiopuri aziridina-2-carbossilati erano nelle nostre mani, siamo stati in grado di ottenere una sintesi asimmetrica di varie ammine biologicamente importanti e aza-eterocicli in forme otticamente pure. Per utilizzare questa aziridina-2-carbossilato come antipasto, sono coinvolte due reazioni chiave. Uno è il cambiamento di gruppo funzionale del carbossilato ad altri, e l'altro è l'apertura dell'anello aziridina o la trasformazione dell'anello in modi regio- e stereospecifici. Sulla base di queste strategie sintetiche, siamo stati in grado di preparare molte preziose molecole di aza cicliche e acicliche in modo altamente efficace.

In questo articolo, presentiamo la sintesi di alcune molecole biologicamente importanti, tra cui biemamide B e D e (-)-epiallo-isomuscarina. Questi esempi hanno mostrato come efferentemente potremmo preparare molecole bersaglio in modo asimmetrico da enantiopure aziridina 2-carbossilati attraverso un cambiamento altamente efficiente del sostituente dell'anello a C2 e aperture dell'anello aziridina regio- e stereoselettivo.

La prima sintesi asimmetrica opportuna di entrambi gli enantiomeri di 5 prodotti naturali marini di tipo 6-diidrouracile biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β è stata eseguita in modo altamente efficiente. Questa sintesi consiste nella reazione di apertura dell'anello regio- e stereoselettiva di aziridina-2-carbossilato da parte di azide nucleofilo come passo chiave e la sua successiva formazione di 4-aminoteteraidropirimidina-2,4-dione. Un altro bersaglio sintetico presentato in questo protocollo è (-)-epiallo-isomuscarina. La sintesi di questo alcaloide è stata avviata da una reazione di Mukaiyama altamente stereoselettiva di aziridina-2-carbossaldeide e silil enol etere. Quindi il chetone risultante è stato ridotto a un gruppo idrossi che ha attaccato l'anello aziridina reattivo come nucleofilo per guidare il bersaglio con 2-aminometiltetraidrofurano come nucleo strutturale.

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Disclosures

Gli autori dichiarano che non c'era conflitto di interessi in questo studio.

Acknowledgments

Questa ricerca è stata sostenuta dalla National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803) con il Center for New Directions in Organic Synthesis e una sovvenzione HUFS 2022.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

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References

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Chimica Numero 184
Preparazione di aziridine non attivate enantiopure e sintesi di biemamide B, D ed epiallo-isomuscarina <em></em>
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Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

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