Summary
在本方案中，在Wistar大鼠中开发了尿道狭窄诱导，然后用颊粘膜移植物进行尿道重建。进行逆行尿道造影和激光多普勒评估，验证尿道重建（狭窄形成后）和移植物放置。
Abstract
尿道重建是泌尿科医生的一个重要专业领域。当需要尿道移植时，颊粘膜被认为是最佳选择，尽管在某些情况下，它不合适或需要优化以修复给定的狭窄。因此，开发创新程序并评估其在实验模型中的假定成功对于满足临床需求至关重要。为此，本研究描述了一种方案，其中通过电烙术诱导Wistar大鼠尿道狭窄。1 周后，使用从下唇采集的颊粘膜移植物进行尿道重建，并以腹侧高嵌方式放置。逆行尿道造影显示，与狭窄诱导后的相应值相比，尿道成形术后的尿道直径显着改善。此外，使用激光多普勒通过血液灌注分析评估移植物的位置。正如预期的那样，深蓝色区域对应于非血管化的颊粘膜移植物。该手术可以成功地模拟尿道损伤和组织调节的正常病理生理过程，以及使用颊粘膜移植物以可重复的方式进行尿道重建，并可作为未来基于组织工程或尿道移植物的研究基础。
Introduction
尿道重建是泌尿外科医生在狭窄、创伤或先天性缺损的情况下处理尿道损伤的主要挑战1.出于治愈目的，尿道成形术是大多数患者的首选治疗方法，长尿道缺损（>2 cm）和前尿道缺损需要某种形式的替代尿道成形术2。许多组织已被用作尿道替代品，包括生殖器或生殖器外区域、膀胱壁粘膜或广泛的颊粘膜2 的全层或裂层皮肤移植物。颊粘膜移植物有几个优点，例如来自潮湿和无毛的环境、易于收获、抗感染、厚上皮、降低假性憩室形成的可能性以及薄层，允许早期吸收和接种3.与皮瓣相比，移植物没有血液供应，取决于受体的血管床才能存活4.
移植物或皮瓣的动物模型已被广泛用于开发或改进手术技术，研究和了解组织生理学、潜在机制和失败原因，以及评估创新治疗策略5,6。虽然较大的动物有助于技术执行，但啮齿动物，即大鼠和小鼠，更容易处理和维护，对疾病有抵抗力，更具成本效益，而且重要的是，具有研究分子机制的工具，这对于测试创新疗法至关重要5,6。在大鼠中使用不同的组织，即皮肤、骨骼、肌肉6、血管5，甚至实体器官7，已经描述了几种皮瓣和移植物模型。然而，在小鼠模型中，对用于尿道重建或组织工程的移植物的研究很少。
然而，转化科学的进步依赖于模仿疾病的动物模型。到目前为止，由于尿道重建在其狭窄后立即进行，因此尚未解决局部病理生理学环境。在此，本研究旨在使用颊粘膜移植物在局部病理生理学环境中进行尿道重建。为此，在重建前 1 周诱导尿道狭窄。该实验模型在大鼠身上进行，可以测试创新疗法，并在未来研究其分子机制和临床优势。
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Protocol
所有动物手术均根据指令 2010/63/EU 进行。这些程序得到了机构动物福利机构的批准，该机构获得了葡萄牙动物保护主管当局DGAV的许可（许可证号为0421/000/000/2021）。本研究使用12-14周龄的雄性Wistar Han IGS（Crl：WI（Han）大鼠（400-500g）。这些动物是从商业来源获得的（见 材料表）。
1.溶液的制备
- 麻醉液
- 用 2.3 mL 美托咪定（1 mg/mL;0.715 mg/kg 体重）填充 3 mL 注射器，然后转移到 15 mL 离心管中。
- 用1.55mL芬太尼（0.05mg / mL;0.02mg / kg体重）填充3mL注射器，然后转移到相同的15mL离心管中。
- 用6.15mL咪达唑仑（5mg / mL;9.5mg / kg体重）填充10mL注射器，然后转移到相同的15mL离心管中，从而制成10mL麻醉溶液。
- 标记试管并将其储存在4°C的黑暗中。
注意：这种麻醉剂组合（美托咪定、芬太尼和咪达唑仑）提供长达 3 小时的麻醉手术窗口。阿替美唑和氟马西尼的给药可能会恢复效果。
- 抗镇静液
- 用 0.7 mL 阿替美唑（5 mg/mL;3.72 mg/kg 体重）填充 1 mL 注射器，然后转移到 15 mL 离心管中。
- 用9.3mL氟马西尼（0.1mg / mL;1.56mg / kg体重）填充10mL注射器，然后转移到相同的15mL离心管中，从而制成10mL抗镇静溶液。
- 标记试管并将其储存在4°C的黑暗中。
- 术后镇痛解决方案
- 用 0.5 mL 卡洛芬（50 mg/mL;5 mg/kg 体重）填充 1 mL 注射器，然后转移到 15 mL 离心管中。
- 加入 9.5 mL NaCl 溶液 （0.9%），得到 10 mL 卡洛芬溶液。
- 用 1 mL 丁丙诺啡（0.3 mg/mL;0.01-0.05 mg/kg 体重）填充 1 mL 注射器，然后转移到 15 mL 离心管中。
- 加入 9 mL NaCl 溶液 （0.9%），得到 10 mL 丁丙诺啡溶液。
- 标记试管并将它们储存在4°C的黑暗中。
- 围手术期抗生素
- 用 2.5 mL 恩诺沙星（25 mg/mL;10 mg/kg 体重）填充 2.5 mL 注射器，然后转移到 15 mL 离心管中。
- 加入7.5 mL NaCl溶液（0.9%），得到10 mL恩诺沙星溶液。
- 标记试管并将其储存在4°C的黑暗中。
注：制备上述溶液的所有试剂的详细信息列在 材料表中。
2.尿道狭窄的手术诱导
注：外科手术是使用立体显微镜（10x）进行的（见 材料表）。
- 使用前对所有手术工具进行消毒：手术刀刀片（11 号）、尖头镊子、弹簧剪刀、手术钳、眼科针架、手术剪刀和针架。使用无菌棉球清洁手术区域。
- 在握住大鼠之前，用麻醉溶液加载注射器。
- 用管子或毛巾束缚动物，抬高尾巴露出腹部。
- 保持动物束缚并进行腹膜内注射麻醉溶液（在步骤1.1中制备）。
- 测试大鼠的踏板退出反射以评估麻醉。
- 在动物的双眼中涂抹保护性眼凝胶。以10mg / kg体重皮下注射抗生素溶液（在步骤1.1中制备）。
- 将大鼠置于加热垫上的背侧褥疮位置，并使用10倍或20倍放大倍率的解剖显微镜进行外科手术。
- 用聚维酮碘（100 mg/mL）清洁阴茎和周围的腹部皮肤。
- 手动缩回包皮，并在阴茎龟头的背侧放置浅表缝合线（7.0缝合线;见 材料表），以对阴茎施加牵引力，将持针器留在原位以保持阴茎缩回。
- 将 22 G 静脉导管放入尿道，使用润滑凝胶进行导管插入。
- 使用手术刀刀片（11 号），在皮肤上进行 1 厘米的纵向腹侧切口。
- 使用尖头镊子和弹簧剪刀，解剖组织层，直到在中轴水平暴露尿道。
- 使用电烙装置（参见 材料表），在尿道的外侧（每侧一个位置）施加10 W的电流，持续1秒，在阴茎中轴的腹侧水平。
- 用 6.0 可吸收缝合线闭合切口（参见 材料表）。
- 拔下导尿管。移除牵引缝合线。
- 皮下注射镇痛药：卡洛芬5mg/kg体重，丁丙诺啡0.03mg/kg体重。
- 用抗镇静溶液（在步骤1.2中制备）加载注射器，并在动物腹侧褥疮中，将松弛的皮肤帐篷用于皮下注射抗镇静溶液。
3. 颊黏膜移植物尿道成形术的外科手术
注：外科手术是使用立体显微镜（10x）进行的（见 材料表）。
- 对这种干预所需的所有手术工具进行消毒：尖头镊子、弹簧剪刀、眼科针架、手术剪刀、针架、三个蚊钳和一把手术刀刀片（编号 11）。使用小海绵清洁手术区域。
- 如前所述施用麻醉剂，抗生素，约束装置并放置动物（步骤2.2-2.8）。
- 用聚维酮碘（100 mg/mL）清洁下唇、阴茎和周围腹部皮肤的颊粘膜。
- 在下唇、两侧和中间放置三根缝合线（7.0 缝合线），并在每根缝合线中留一只蚊子以缩回下唇并暴露内粘膜。
- 使用弹簧剪刀和尖镊子，收获直径为4毫米的下唇内颊粘膜移植物，并将其放入装有无菌盐水（0.9%NaCl）的小受体中。
- 用海绵在供体区域进行压迫以止血。
- 取下先前放置的下唇缝合线。
- 如前所述暴露阴茎（步骤2.9）。
- 将 22 G 静脉导管放入尿道，使用润滑凝胶进行导管插入。
- 使用弹簧剪刀，进行环形冠状下切口，并将阴茎脱手套到根部。
- 使用尖镊子和弹簧剪刀，解剖剩余的层并暴露尿道。
- 使用手术刀刀片（11 号）和弹簧剪刀，进行纵向腹侧切口，从冠状沟远端 3 毫米开始，延伸 4 毫米，在先前诱导的狭窄水平上刮尿道（步骤 2）。
- 放置两条7.0材料的缝合线，在缝合线的每一侧，并在每条缝合线中留一只蚊子以缩回尿道。
- 放置两条7.0不可吸收的缝合线，在刮刀的两端各一条。
- 将颊粘膜移植物以腹侧高嵌方式放置，粘膜侧朝向尿道腔。
- 将其中一条缝合线穿过移植端，并用正在缝合的缝合线进行半椭圆。
- 重复步骤3.15和步骤3.16，另一条缝合线位于移植物的另一侧。
- 拔下导尿管。重新定位皮肤。
- 用 6.0 可吸收的间断缝合线闭合环状冠状下切口。
- 移除牵引缝合线。
- 按照步骤2.16-2.17所述，先进行镇痛，然后使用抗镇静溶液。
4.术后监测
- 每小时观察大鼠三到四次，确认它们从麻醉中恢复。监测呼吸并评估踏板和眼睛反射。
- 每12小时皮下注射镇痛剂，持续48小时。
注：卡洛芬以 1 mL/500 mg 体重给药，丁丙诺啡以 0.5 mL/500 mg 体重给药（见 材料表）。 - 每次手术后提供软食48小时，并 随意浇水。
- 手术后每天监测大鼠，并记录其健康状况和手术部位外观。评估的体征包括面部表情、发声、活动状态、任何疼痛体征、食物和饮料摄入、排尿和出血。
5.血液灌注评估
注意：血流量在狭窄诱导前、尿道成形术前和尿道成形术后立即测量。
- 进行激光多普勒灌注成像。
- 使用麻醉溶液麻醉大鼠（步骤1.1）。
- 如步骤2.9所述，将大鼠仰卧在具有牵引力的37°C加热垫上。
- 启动激光多普勒灌注成像仪（见 材料表）以获取数据。预设激光束要读取的感兴趣区域。
- 应用抗镇静溶液（步骤1.2）以恢复麻醉。
- 使用图像分析软件，在阴茎区域周围绘制感兴趣区域 （ROI），并记录随时间变化的通量值。
6. 射线照相评估
注：通过逆行尿道造影确认尿道成形术后的狭窄诱导确认和狭窄消退。该评估在狭窄诱导后 1 周（尿道成形术前）和尿道成形术后 2 周进行。
- 使用单平面血管造影系统进行逆行尿道造影（见 材料表）。
- 使用麻醉溶液麻醉大鼠。
- 如步骤2.9所述，将动物放在右斜卧褥的血管造影床垫上，用牵引。
- 将锥形光束聚焦在动物的骨盆区域，包括阴茎。
- 将一根 22 G 静脉导管插入远端尿道 2 mm。
- 开始将 1 mL 碘射线造影剂（623 mg/mL 碘丙胺溶液和 0.9% NaCl 的比例为 1：1）滴入尿道。
- 同时，进行 X 线平片以识别满足尿道管腔的 X 线造影剂并评估尿道直径。
- 成像完成后，用抗镇静溶液恢复麻醉。
7. 安乐死
注意：安乐死在尿道成形术后 3 周（狭窄诱导后 4 周）进行，在最后一次灌注评估后立即进行。
- 用 2 mL/kg 戊巴比妥钠 （400 mg/mL） 填充 2.5 mL 注射器。
- 进行腹膜内注射溶液以对动物实施安乐死。
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Representative Results
共12只雄性Wistar大鼠，体重400-500 g，12-14周龄，用于尿道狭窄诱导。1 周后进行了逆行尿道造影 （RUG1）8，证实了该技术的成功。在狭窄诱导水平上以毫米为单位测量尿道直径。在此之后，在大鼠尿道的腹面进行颊粘膜移植物的尿道成形术。在尿道成形术后14天，将相同的大鼠提交到第二次逆行尿道造影（RUG2），并在移植物放置水平上以毫米为单位测量尿道直径。平均 RUG1 和 RUG2 直径分别为 1.04 mm 和 1.52 mm，尿道通透性显着改善 （p < 0,0001）（图 1），从而证实了手术干预的成功和测量之间的良好一致性。
在尿道成形术前后，还立即通过激光多普勒评估局部灌注，作为监测组织微循环环境的无创方法。组织灌注显示在彩色编码图像中，其中低灌注或无灌注为深蓝色，最高灌注水平为红色。平均通量值是使用 Moor LDI V5.3 图像处理软件获得的（参见 材料表）。
考虑到大鼠种群的变异性，使用35只雄性Wistar大鼠。尿道成形术前和尿道成形术后的平均血流量分别为 603.4 和 137.6 个任意单位 （AU）。正如预期的那样，局部血流量显着减少（p < 0,0001）的区域（蓝色）对应于非血管化移植物（图2）。
在所有研究动物中发现对麻醉程序的良好耐受性;然而，先前在实验室中获得的结果（数据未显示）表明，麻醉时间对于允许动物完全恢复至关重要，最好不超过 45 分钟。术后，大鼠也无重大并发症。
图 1：逆行尿道造影 （RUG） 分析。 （A） 尿道成形术前 （RUG1） 和尿道成形术后 14 天 （RUG2） 逆行尿道造影的代表性图像。（B） 以毫米表示的直径的定量评估显示，尿道成形术后 14 天显着增强。缩写：RUG1 = 尿道成形术前的逆行尿道造影;RUG2 = 尿道成形术后 14 天逆行尿道造影。使用双尾配对 t 检验 （n = 12） 评估组间变化。比例尺： 10 mm. 请点击这里查看此图的较大版本.
图 2：激光多普勒分析。 （A） 尿道成形术前和尿道成形术后激光多普勒血流的代表性图像。（B） 血流的定量评估显示尿道成形术后血液灌注显着减少。通过双尾 Wilcoxon 匹配对符号秩检验 （n = 35） 评估组间变化。比例尺： 0.5 cm. 请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
颊黏膜移植物的尿道成形术是尿道重建的主要基石。然而，应开发创新程序来优化已经描述的程序，并建立新的程序，例如组织工程材料和生物移植物，以减少并发症和发病率。已经发表了几种程序来建立临床前模型和定义手术技术。Souza 等人 1 进行了一项包括 12 只新西兰兔子的研究。进行腹侧纵向皮肤切开，将尿道从白膜中动员出来，然后切除尿道背段，形成缺损。同时，从脸颊上收获颊粘膜移植物，并用 7-0 可吸收缝合线作为背侧高嵌体放置。在本研究中，使用雄性Wistar大鼠。由于尺寸较小，它们在技术上要求更高，尽管更容易处理。为了模拟尿道狭窄的病理生理学和移植物的生理学，在该模型中，先前诱发了尿道狭窄样疾病，而不是在与尿道成形术同时进行的尿道缺损。与 Souza 等人一样，也使用缝合线来用移植物闭合尿道1。然而，使用不可吸收的缝合线，因为这允许在进一步的研究（例如组织学研究）中识别移植物周长。Martín-Cano等人9 使用Wistar大鼠开发了一个模型。做一个冠状下圆周切口，然后进行脱落，使尿道暴露良好。从下唇采集移植物，通过纵向腹侧中线切口打开尿道，并使用不可吸收的缝合线以腹侧嵌体方式放置移植物。在手术过程中，放置了导尿管以维持尿道未闭。本文描述的这种技术使用相同的剥离方法，其允许在手术过程中很好地暴露尿道并放置导管以保持尿道通畅。然而，Martín-Cano等人在手术中没有进行任何先前的尿道损伤，这可能影响了自然移植物的接受，因为组织更健康。
事实上，简单的尿道损伤和愈合已经被其他人评估过，如Hofer等人10，他们用Wistar大鼠开发了一种大鼠模型，该模型由冠状下环形切口、脱落和纵向腹侧中线切口组成，以损伤尿道，然后用缝合线闭合。结论是，在类似于真皮愈合的炎症、增殖、成熟和重塑阶段，尿道愈合发生。这不仅限于损伤部位，也适用于绝大多数尿道周围组织和海绵体。Tavucku 等人 11还描述了 Sprague-Dawley 大鼠的尿道损伤模型，进行阴囊腹中线皮肤切口以暴露尿道，然后施加电烙电流以诱发尿道损伤。他们的数据显示，I型胶原蛋白与III型胶原蛋白的比例增加，这是纤维化的有力指标。根据这个基本原理，受伤的组织比健康组织有更多的纤维化，并且预计两个组织中的移植物接受量不相等。假设尿道成形术是在受伤的组织中进行的，该模型的一个主要优点是它更好地模拟了正常的病理生理过程。另一个主要优点是实现了逆行尿道造影，以确认狭窄诱导，然后根据尿道直径确认尿道成形术的成功。事实上，所有动物在尿道成形术后都改善了尿道直径，这表明手术是成功的。Souza 等人 1也进行了逆行尿道造影，但仅在研究结束时进行。在这项研究和 Tavukcu 等人 11 中，进行了两次尿道造影，通过尿道造影分析得出了手术的有效性。此外，在尿道成形术前后进行了灌注评估，确认了与颊粘膜移植物相对应的总非血管化（蓝色）区域。
然而，该手术存在一些局限性，例如大鼠尿道的大小导致手术技术要求高、手术持续时间长以及缺乏挥发性麻醉。然而，重要的是要考虑到，尽管较大的动物更容易执行技术，但与啮齿动物相比，可用的分子工具较少，这可能限制了研究创新疗法背后的分子机制。另一个局限性是使用单一方法诱发尿道狭窄，这可能是由于许多其他原因，包括创伤、感染或先天性缺陷，这可能导致不同的病理生理表型。然而，使用电烙术是因为它允许一种简单、容易、可重复的方法，并具有一致的结果。
据我们所知，这是第一个大鼠手术：（1）通过在颊粘膜移植物放置前1周诱导尿道狭窄来模拟移植物前的局部病理生理环境;（2）通过逆行尿道造影确认尿道狭窄及其消退;（3）通过激光多普勒确认移植物位置;（4）允许实验模型优化移植物的使用，并开发基于组织工程材料的新治疗策略，其中可以研究分子机制，从而对转化科学产生影响，以满足临床需求。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢北里斯本大学医院中心放射科主任João Leitão和北里斯本大学医院中心放射科技术员Catia Fernandes在实现尿道造影方面的合作。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Atipamezole | OrionPharma | ANTISEDAN (atipamezole) is indicated for the reversal of the sedative and analgesic effects. | |
| Buprenorphine | RichterPharma | Buprenorphine is a derivative of the opioid alkaloid thebaine that is a more potent (25-40 times) and longer lasting analgesic than morphine. | |
| Carl Zeiss Opmi-1 FC Surgical Stereo Microscope | Carl Zeiss Microscopy, Germany | OPMI 1 FC from ZEISS symbolizes quality, precision and reliability. The manual system is easy to use and delivers high fidelity images with the legendary ZEISS optics. | |
| Carprofen | Zoetis | Carprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) of the propionic acid class. | |
| Catheter 22 G. x 1'' | B Braun | Introcan Safety | IV Catheter of fluorinated ethylene propylene (FEP) with firmer construction for arterial access. |
| Enrofloxacin | Bayer | Enrofloxacin is a fluoroquinolone antibiotic. | |
| Fentanyl | Braun | 3644960 | Fentanyl is a powerful synthetic opioid analgesic. |
| Flumazenil | Fresenius Kabi | Benzodiazepine antagonist is used for the complete or partial reversal of the sedative effects caused by benzodiazepines. | |
| High temperature cautery | Fiab | F7244 | Disposable cautery, sterile, high temperature (1200 °C), 28 mm fine tip. |
| Instillagel gel | Farco-pharma | Cellulose-based lubricant with local anaesthetic and disinfecting properties. | |
| Iopromide | Bayer | Non-ionic injectable contrast medium, with iodine. | |
| Laser Doppler imaging system (perfusion imager moorLDI2-HIR and dedicated software) | MoorLDI-V6.0, Moor Instruments Ltd, Axminster, UK | 5710 | The angiogenesis models uses Laser Doppler imaging to assess blood perfusion in the hind limbs, one of which is ligated surgically. Dedicated measurement and comparison software allows the definition of regions of interest for blood flow assessment on the ischaemic versus non-ischaemic limb to establish a "reperfusion ratio" which can be assessed as often as needed and over a number of days on the same subject. |
| Lubrithal Eye Gel | Dechra | Eye gel used in animals for prevention of dry eyes during anaesthesia. Lubricating and moisturising action on cornea and conjunctiva. | |
| Male Wistar Han IGS (Crl:WI(Han) rats | Charles River Laboratories, Spain | Twelve to fourteen-week-old | |
| Metedomidin | Virbac | 037/01/07RFVPT | Medetomidine is a synthetic drug used as surgical anesthetic. |
| Midazolam | Labesfal | Benzodiazepine medication is used for anesthesia and procedural sedation. | |
| Monoplan Angiography System | Philips Medical Systems | Azurion 7 M20 | A stationary diagnostic fluoroscopic x-ray system specifically designed to optimize the capability of users to visually and quantitatively evaluate the anatomy and function of blood vessels of the heart, brain and other organs, as well as the lymphatic system. |
| Mosquito forceps | Henry Schein | 102-4346 | Hartman-Mosquito Hemostatic Forcep Curved 3-1/2" Stainless Steel |
| Needle Holder | Henry Schein | 100-2570 | Needle holder Mayo-Hegar, stainless steel, 14 cm |
| Ophtalmic Needle Holder | Asico | AE-6143 | Needle holder barranquer most delicate without lock |
| Pentobarbital Sodium | Ecuphar | Pentobarbital Sodium is the sodium salt of pentobarbital used for euthanasia. | |
| Pointed Forceps | Aesculap | BD335R | Microforceps, 0.30 mm tip |
| Polysorb 6.0 | Medtronic (Covidien) | UL-101 | Coated Synthetic Absorbable Suture aimed to reduce the inflammatory reaction in tissues, followed by gradual encapsulation of the suture by fibrous connective tissue. |
| Providone-Iodine | Mylan | Povidone-iodine 10% is an antiseptic drug, used as a disinfectant before and after surgery. | |
| Scalpel Blade nº11 | B Braun | BB511 | Carbon steel, sterile |
| Spring Scissor | Henry Schein | 600-4826 | Surgical scissors 31 castroviejo |
| Surgical Forceps | Aesculap | BD33R | Microforceps, 0.20mm tip |
| Surgical Scissor | Aesculap | MA873R | Micro Iris Scissor, curved shrap tips |
| SurgiPro 7.0 | Medtronic (Coviden) | VP-702-X | Non-Absorbable Monofilament Polypropylene Suture indicated for use in general soft tissue ligation. |
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