Ex Vivo (생체 외 ) 연령 관련 황반변성 연구를 위한 인간 기증자 눈의 OCT 기반 다중 모드 이미징
Summary
실험실 분석은 연령 관련 황반변성(AMD)의 종방향 광간섭 단층촬영(OCT) 기반 다중 모드 영상의 예후 가치를 활용할 수 있습니다. AMD가 있거나 없는 인간 기증자의 눈은 조직 절편 전에 OCT, 색상, 근적외선 반사율 스캐닝 레이저 검안경 및 자가형광을 사용하여 이미지화됩니다.
Abstract
광간섭 단층촬영(OCT) 기반 멀티모달(MMI) 임상 영상에서 학습한 연령 관련 황반변성(AMD)의 진행 순서는 실험실 소견에 예후 가치를 더할 수 있습니다. 이 작업에서는 망막 조직 절편 전에 생체 외 OCT와 MMI를 인간 기증자의 눈에 적용했습니다. 눈은 ≥80세의 비당뇨병 백인 기증자로부터 회복되었으며 사망 후 보존 시간(DtoP)은 ≤6시간이었습니다. 글로브는 현장에서 회수되어 각막 제거를 용이하게 하기 위해 18mm 트레핀으로 점수를 매기고 완충된 4% 파라포름알데히드에 담갔습니다. 컬러 안저 이미지는 해부 스코프와 SLR 카메라로 전방 분절 제거 후 3배율에서 트랜스, 에피 및 플래시 조명을 사용하여 획득했습니다. 글로브는 60 디옵터 렌즈가 있는 맞춤형으로 설계된 챔버 내의 버퍼에 배치되었습니다. 스펙트럼 도메인 OCT(30° 황반 큐브, 30μm 간격, 평균 = 25), 근적외선 반사율, 488nm 자가형광 및 787nm 자가형광으로 이미지화되었습니다. AMD 눈은 신생혈관 형성 유무에 관계없이 다른 원인의 증거 없이 드루젠 또는 망막하 드루세노이드 침착물(SDD)이 있는 망막 색소 상피(RPE)의 변화를 보여주었습니다. 2016 년 6 월과 2017 년 9 월 사이에 94 개의 오른쪽 눈과 90 개의 왼쪽 눈이 회복되었습니다 (DtoP : 3.9 ± 1.0 h). 184개의 눈 중 40.2%가 초기 중등도(22.8%), 위축성(7.6%), 신생혈관성(9.8%) AMD를 포함하여 AMD를 가지고 있었고 39.7%는 눈에 띄지 않는 황반을 가지고 있었습니다. Drusen, SDD, 과반사 병소, 위축 및 섬유혈관 흉터는 OCT를 사용하여 확인되었습니다. 인공물에는 조직 혼탁, 박리(간균, 망막, RPE, 맥락막), 중심와 낭성 변화, 기복이 있는 RPE 및 기계적 손상이 포함되었습니다. 냉동 절편을 안내하기 위해 OCT 부피를 사용하여 중심와 및 시신경두 랜드마크와 특정 병리를 찾았습니다. 생체 외 부피는 시선 추적을 위한 기준 기능을 선택하여 생체 내 부피에 등록되었습니다. 생체 내에서 볼 수 있는 병리학의 생체 외 가시성은 보존 품질에 따라 다릅니다. 16개월 이내에 AMD의 모든 단계에서 75개의 신속한 DtoP 기증자 안구를 회복하고 임상 MMI 방법을 사용하여 병기를 결정했습니다.
Introduction
광간섭 단층촬영(OCT)의 지도 하에 항-VEGF 요법으로 신생혈관 연령 관련 황반변성(AMD)을 관리한 15년은 시력 상실의 만연한 원인의 진행 순서와 미세 구조에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다. 주요 인식은 AMD가 신경 감각 망막, 망막 색소 상피(RPE) 및 맥락막과 관련된 3차원 질환이라는 것입니다. 시험 환자와 치료받은 클리닉 환자의 동료 눈에 대한 OCT 영상의 결과, 수십 년 동안 임상 표준이었던 컬러 안저 사진에서 볼 수 있는 것 이상의 병리학적 특징이 이제 인식되고 있습니다. 여기에는 망막내 혈관신생(제3형 황반혈관신생1, 이전의 혈관종성 증식), 망막하 드루세노이드 침착물(SDD, 망상 슈도드루젠이라고도 함)2, RPE 운명의 다중 경로3,4, 위축의 강렬한 신경교 뮐러 세포 5,6.
황반(세포 및 동물)이 결여된 모델 시스템은 이 복잡한 질병의 일부 조각을 재현한다 7,8,9. AMD의 부담을 개선하는 데 있어 더 큰 성공은 인간의 눈에서 원발성 병리를 발견하고 탐구하고, 황반의 독특한 세포 구성을 이해한 다음, 모델 시스템으로의 번역에서 비롯될 수 있습니다. 이 보고서는 학술 연구실과 안구 은행 간의 3 년간의 협력을 묘사합니다. 본원에 기술된 조직 특성화 방법의 목표는 두 가지이다: 1) 현미경으로 안저 모양 및 이미징 신호 소스의 기초를 입증함으로써 진화하는 진단 기술을 알리고, 2) 원뿔 전용 중심와 및 간상체가 풍부한 포와를 보존하는 표적(면역조직화학) 및 비표적 분자 발견 기술(이미징 질량 분석법, IMS 및 공간 전사체학)에 대해 AMD 표본을 분류합니다. 이러한 연구는 시선 추적을 통해 진행 순서와 종단 추적이 가능한 임상 OCT로의 번역을 가속화할 수 있습니다. 치료 효과를 모니터링하도록 설계된 이 기술은 망막 혈관을 사용하여 한 클리닉 방문에서 다음 클리닉 방문까지 스캔을 등록합니다. 눈 추적 OCT를 파괴적인 기술로 얻은 실험실 결과와 연결하면 분자 발견에 새로운 수준의 예후 가치를 제공할 수 있습니다.
1993 년 연구소는 필름10에 사후 안저의 컬러 사진을 캡처했습니다. 이러한 노력은 Foos와 동료 11,12,13에 의한 인간 말초 망막의 뛰어난 광현미경 및 조직학과 Sarks et al.14,15에 의한 광범위한 AMD 임상병리학적 상관관계에서 영감을 받았습니다. 2009년부터 스펙트럼 도메인 OCT에 고정된 생체 외 다중 모드 이미징(MMI)이 채택되었습니다. 이러한 전환은 다른 사람들의 유사한 노력에서 영감을 받았습니다.16,17 특히 Sarks가 묘사한 미세 구조의 많은 부분이 시간이 지남에 따라 클리닉18,19에서 3차원으로 이용 가능하다는 사실을 깨달았습니다. 목표는 망막, RPE 및 맥락막의 세포 수준 표현형에 대한 강력한 연구를 위해 합리적인 시간 내에 황반이 부착된 눈을 획득하는 것이었습니다. 그 의도는 “눈당” 통계를 넘어 심혈관 질환20,21의 “취약한 플라크” 개념의 영향을 받는 표준인 “병변 유형별”로 이동하는 것이었습니다.
이 보고서의 프로토콜은 여러 스트림에서 거의 400쌍의 기증자 안구에 대한 경험을 반영합니다. 2011-2014년에 142개의 보관된 표본의 층 두께와 주석을 포함하는 AMD 조직병리학의 Project MACULA 웹사이트가 만들어졌습니다. 이 눈은 1996년부터 2012년까지 고해상도 에폭시 수지 조직학 및 전자 현미경을 위한 글루타르알데히드-파라포름알데히드 고정액으로 보존되었습니다. 모든 fundi는 받았을 때 컬러로 촬영되었으며 조직학 직전에 OCT에 의해 다시 이미지화되었습니다. 원래 시신경 연구(22)를 위해 설계된 아이 홀더는 중심와 중앙에 있는 8mm 직경의 전층 조직 펀치를 수용하는 데 사용되었습니다. 중심와 중심와를 통한 OCT B-스캔과 동일한 수준의 조직학에 해당하는 2mm 상부 부위와 컬러 안저 사진을 웹사이트에 업로드했습니다. OCT 평면의 선택은 fovea 23 하에서 AMD 병리의 두드러짐과 fovea24,25보다 우수한 막대가 풍부한 영역에서 SDD의 두드러짐에 의해 결정되었습니다.
2013년부터 일생 동안 OCT 고정 MMI로 이미지화된 눈은 직접적인 임상병리학적 상관관계에 사용할 수 있었습니다. 대부분(기증자 10명 중 7명)은 망막 의뢰 진료(저자: KBF)에 있는 환자와 관련이 있으며, 연구 목적으로 사망 후 안구 기증에 관심이 있는 환자를 위한 고급 지침 레지스트리를 제공했습니다. 눈은 지역 안구 은행에 의해 회수 및 보존되어 실험실로 옮겨져 Project MACULA 눈과 동일한 방식으로 준비되었습니다. 사전 부검 임상 OCT 볼륨은 실험실에서 원활하게 판독되어 생애 동안 관찰된 병리학적 특징과 현미경에서 관찰된 특징을 일치시켰습니다26.
2014년부터 전향적 안구 채취는 임상 병력이 없지만 정의된 기간(6시간) 동안 보존된 기증자 안구에서 AMD를 선별하는 것으로 시작되었습니다. 이를 위해 아이 홀더는 지구 전체를 수용 할 수 있도록 수정되었습니다. 이렇게 하면 이전에 사용된 8mm 펀치의 절단면 주위에서 분리될 가능성이 줄었습니다. 눈은 면역조직화학을 위해 4% 완충된 파라포름알데히드에 보존되었고 장기 보관을 위해 다음날 1%로 옮겨졌습니다. 2016-2017년(팬데믹 이전)에 90명의 기증자로부터 184개의 안구가 회복되었습니다. 이 보고서의 통계 및 이미지는 이 시리즈에서 생성됩니다. 팬데믹 시대(2020년 봉쇄 및 여파) 동안 전사체학 및 IMS 협업을 위한 전향적 수집은 본질적으로 2014년 방법을 사용하여 감소된 속도로 계속되었습니다.
기증자 눈 평가를 위한 다른 방법을 사용할 수 있습니다. MGS(Minnesota Grading System)27,28는 안저 사진 촬영을 위한 AREDS 임상 시스템을 기반으로 합니다(29). 이 방법의 한계는 위축성 AMD와 신생혈관성 AMD를 “후기 AMD”의 한 단계로 결합하는 것입니다. 또한, MGS는 RPE 맥락막의 광 문서화 전에 신경 감각 망막의 제거를 수반합니다. 이 단계는 SDD를 다양한 각도로 제거하고(30,31) 외부 망막과 그 지지 시스템의 공간적 대응을 제거합니다. 따라서 대사 요구와 망막의 신호 전달을 RPE-맥락막의 병리학으로 연결하려는 노력이 방해받을 수 있습니다. 유타 시스템은 생체 외 컬러 사진과 OCT를 사용하여 MMI를 구현하여 해부 대상 눈을 RNA 및 단백질 추출을 위한 영역으로 분류했습니다32. 전체 아이컵 추출보다 바람직하지만, AMD 진행의 위험이 가장 높은 3mm 직경 영역(33,34)은 6mm 직경의 중심와 중심 펀치의 25%에 불과합니다. 따라서, 면역조직화학을 위한 연속 절편과 같은 중심와와 관련하여 소견을 국소화할 수 있는 기술이 유리하다.
Protocol
Representative Results
Discussion
COVID 이전 시대의 16개월 동안 인구 기반 스크리닝 접근 방식을 사용하여 AMD로 75명의 기증자 안구를 조달할 수 있었습니다. 모두 짧은 DtoP로 회수되었고 OCT 고정 MMI를 사용하여 병기되었습니다. 연령 기준(>80세)은 이식 가능한 각막을 위한 조직 회복의 일반적인 연령 범위를 벗어납니다. 고령에도 불구하고 우리의 기준은 AMD의 모든 단계에서 눈을 떴습니다. 많은 RPE 표현형은 모든 AMD 단계에 공통적…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
오리지널 아이 홀더의 계측 및 설계에 대해 Heidelberg Engineering, OCT 기반 다중 모드 이미징을 소개한 Richard F. Spaide MD, 임상 이미징 장치에 대한 액세스를 용이하게 해준 Christopher Girkin MD, Figure 1에 대한 David Fisher에게 감사드립니다. 연구를 위한 인간 기증자 눈의 회복은 미국 국립보건원(NIH) 보조금 R01EY06019(C.A.C.), P30 EY003039(Pittler), R01EY015520(Smith), R01EY027948(C.A.C., T.A.) R01EY030192 (Li), R01EY031209 (Stambolian) 및 U54EY032442 (Spraggins), IZKF Würzburg (N-304, TA), 앨라배마의 EyeSight Foundation, 국제 망막 연구 재단 (C.A.C.), 황반 연구를위한 Arnold and Mabel Beckman 이니셔티브 (C.A.C.) 및 실명 방지 연구 AMD Catalyst (Schey).
Materials
| Beakers, 250 mL | Fisher | # 02-540K | |
| Bottles, 1 L, Pyrex | Fisher | # 10-462-719 | storage for preservative |
| Bunsen burner or heat source | Eisco | # 17-12-818 | To melt wax |
| Camera, digital | Nikon D7200 | D7200 | |
| Computer and storage | Apple | iMac Pro; 14 TB external hard drive | Image storage |
| Container, insulated | Fisher | # 02-591-45 | For wet ice |
| Containers, 2 per donor, 40 mL | Fisher | Sameco Bio-Tite 40 mL # 13-711-86 | For preservative |
| Crucible, quartz 30 mL | Fisher | # 08-072D | Hold globe for photography |
| Cylinder, graduate, 250 mL | Fisher | # 08-549G | |
| Disinfectant cleaning supplies | https://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/medical/infection-control/antiseptics.html | ||
| Eye holder with lens and mounting bracket | contact J. Messinger | jeffreymessinger@uabmc.edu | custom modification of Heidelberg Engineering original design |
| Face Protection Masks | Fisher | # 19-910-667 | |
| Forceps, Harmon Fix | Roboz | # RS-8247 | |
| Forceps, Micro Adson | Roboz | # RS-5232 | |
| Forceps, Tissue | Roboz | # RS-5172 | |
| Glass petri dish, Kimax | Fisher | # 23064 | |
| Gloves Diamond Grip | Fisher | # MF-300 | |
| Gowns GenPro | Fisher | # 19-166-116 | |
| Image editing software | Adobe | Photoshop 2021, Creative Suite | |
| KimWipes | Fisher | # 06-666 | |
| Lamps, 3 goosenecks | Schott Imaging | # A20800 | |
| Microscope, stereo | Nikon | SMZ 1000 | for dissection |
| Microscope, stereo | Olympus | SZX9 | color fundus photography |
| Paraformaldehyde, 20% | EMS | # 15713-S | for preservative; dilute for storage |
| pH meter | Fisher | # 01-913-806 | |
| Phosphate buffer, Sorenson’s, 0.2 M pH 7.2 | EMS | # 11600-10 | |
| Ring flash | B & H Photo Video | Sigma EM-140 DG | |
| Ruby bead, 1 mm diameter | Meller Optics | # MRB10MD | |
| Safety Glasses 3M | Fisher | # 19-070-940 | |
| Scanning laser ophthalmoscope | Heidelberg Engineering | HRA2 | |
| Scissors, curved spring | Roboz | # RS-5681 | |
| Sharps container | Fisher | # 1482763 | |
| Shutter cord, remote | Nikon | MC-DC2 | |
| Spectral Domain OCT device | Heidelberg Engineering | Spectralis HRA&OCT | https://www.heidelbergengineering.com/media/e-learning/Totara-US/files/pdf-tutorials/2238-003_Spectralis-Training-Guide.pdf |
| Stainless steel ball bearing, 25.4 mm diameter | McMaster-Carr | # 9529K31 | |
| Tissue marking dye, black | Cancer Diagnostics Inc | # 0727-1 | |
| Tissue slicer blades | Thomas Scientific | # 6767C18 | |
| Trephine, 18-mm diameter | Stratis Healthcare | # 6718L | |
| TV monitor (HDMI) and cord for digital camera | B&H Photo Video | BH # COHD18G6PROB | for live viewing and remote camera display features |
| Wax, pink dental | EMS | # 72670 | |
| Wooden applicators | Puritan | # 807-12 |
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