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Organic Chemistry II

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Reazione di Grignard

Overview

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine, CA

Questo esperimento dimostrerà come eseguire correttamente una reazione di Grignard. La formazione di un reagente organometallico sarà dimostrata sintetizzando un reagente di Grignard con magnesio e un alogenuro alchilico. Per dimostrare un uso comune di un reagente di Grignard, verrà eseguito un attacco nucleofilo su un carbonile per generare un alcol secondario formando un nuovo legame C-C.

Principles

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La reazione di Grignard è un metodo per formare legami carbonio-carbonio tra alogenuri alchilici / arilici e carbonili come aldeidi, chetoni o esteri. Questa chimica vincitrice del premio Nobel consiste in due fasi: la formazione del reagente di Grignard e la successiva aggiunta di Grignard su un carbonile per costruire un nuovo legame carbonio-carbonio. Un reagente di Grignard è un composto organometallico, in particolare un composto organomagnesio. La sintesi di un reagente di Grignard richiede un alogenuro alchilico o arilico (cloruri, bromuri o ioduri) e magnesio. In questa fase, l'alogenuro alchilico elettrofilo (un elettrofilo è carente di elettroni e accetta elettroni) viene trasformato in un composto nucleofilo (un nucleofilo è ricco di elettroni e dona elettroni) composto simile al carbanione. La seconda fase della reazione di Grignard comporta un'aggiunta nucleofila del reagente di Grignard su un carbonile. Dopo questo passaggio, si forma un nuovo legame carbonio-carbonio e il carbonile viene trasformato in un alcol. È importante eseguire entrambe le fasi in condizioni prive di umidità, altrimenti il reagente Grignard utilizzato reagirà con l'acqua e non si desidera che si tratti di formazione di legami Grignard o C-C. La reazione di Grignard è uno strumento importante e ampiamente utilizzato che consente ai chimici sintetici di prendere qualsiasi alogenuro alchilico o arilico e trasformarlo in un composto organomagnesio, che può essere utilizzato per costruire legami carbonio-carbonio.

Figure 1

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Procedure

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Figure 2

1. Formazione del reagente di Grignard

  1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo munito di una barra magnetica.
  2. Aggiungere il magnesio (Mg, 1,1 equiv.) al matraccio a fondo tondo.
  3. Aggiungere una piccola quantità di iodio (I2, alcuni cristalli). L'aggiunta di iodio è per aiutare a rimuovere qualsiasi MgO sulla superficie del Mg. La rimozione di MgO consente a Mg e all'alogenuro aril / alchilico di entrare in contatto e reagire. La sonicazione o l'aggiunta di ioduro di metile o 1,2-dibromoetano può anche aiutare con l'iniziazione.
  4. Raffreddare la miscela di reazione a 0 °C con un bagno di acqua ghiacciata
  5. Aggiungere lentamente una soluzione THF (1 M) di bromuro di allile (1 equiv.) al matraccio a fondo tondo con magnesio.
  6. Dopo aver aggiunto la soluzione di bromuro di allile, mescolare la miscela di reazione per 3 ore a temperatura ambiente.

2. Addizione nucleofila

  1. In un matraccio rotondo a fondo essiccato a fiamma separato, aggiungere trans-cinnamaldeide (0,85 equiv.) e THF (0,5 M rispetto alla trans-cinnamaldeide) e raffreddare a 0 °C.
  2. Aggiungere lentamente la soluzione THF del reagente di Grignard (bromuro di allile-magnesio) alla soluzione trans-cinnamaldeide.
  3. Dopo l'aggiunta, riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente rimuovendo il bagno di acqua ghiacciata e mescolare per 4 ore.
    1. Monitorare l'avanzamento della reazione tramite TLC cercando la scomparsa della trans-cinnamaldeide.
  4. Dopo il completamento della reazione, raffreddare la miscela a 0 °C con un bagno di acqua ghiacciata.
  5. Spegnere lentamente la reazione con una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (NH4Cl).
  6. Trasferire la miscela in un imbuto separatore ed estrarre lo strato acquoso con acetato di etile 3x.
  7. Unire gli strati organici e lavare con acqua e salamoia (una soluzione acquosa satura di NaCl).
  8. Asciugare lo strato organico con MgSO4anidro, filtrare ed evaporare il solvente tramite evaporazione rotativa.
  9. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia a colonna flash.

La reazione di Grignard è uno strumento utile per la formazione di legami carbonio-carbonio nella sintesi organica.

Questa reazione fu scoperta più di un secolo fa da un chimico francese di nome Victor Grignard per il quale fu premiato con un premio Nobel nel 1912.

La reazione di Grignard consiste in due fasi. Il primo passo è far reagire un organoalogenuro con metallo di magnesio, solitamente presente sotto forma di torniture. Ciò porta alla formazione in situ di un reagente organomagnesio alogenuro A.K.A. Grignard.

Il secondo passo è la reazione tra questo reagente e un composto contenente carbonile come aldeide, chetone o estere e, a seconda del composto utilizzato, viene prodotto un alcol secondario o terziario, composto da porzioni organiche sia dal reagente che dal composto contenente carbonile.

In questo video, mostreremo un protocollo passo-passo per la preparazione del bromuro di allilmagnesio, un reagente di Grignard frequentemente usato nei laboratori di chimica. Questo sarà seguito dalla procedura per far reagire questo reagente con trans-cinnamaldeide per ottenere un alcol secondario. Infine, esamineremo un paio di applicazioni di questa reazione.

Prima dell'aggiunta dei reagenti, asciugare a fiamma un pallone da 50 ml e mescolare la barra per rimuovere tutte le tracce di acqua, quindi raffreddare a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di azoto. Questo è fondamentale in quanto i reagenti Grignard sono molto sensibili all'umidità.

Quindi, aggiungere torniture di magnesio essiccate al forno e alcuni cristalli di iodio che faciliteranno l'avvio della reazione rimuovendo qualsiasi rivestimento di ossido di magnesio dal metallo. Successivamente, aggiungere 24 ml di THF anidro.

Mettere il matraccio in un bagno di acqua ghiacciata per mitigare il calore prodotto e, mescolando, aggiungere lentamente il bromuro di allile tramite siringa. Quindi rimuovere il matraccio dal bagno di acqua ghiacciata e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Per garantire il completamento della reazione, utilizzare la gascromatografia per monitorare il consumo di bromuro di allile.

Una volta che la reazione di Grignard è pronta per l'uso, prepararsi per il passaggio successivo nella reazione. Aggiungere a un matraccio da 200 mL essiccato a fiamma e mescolare la barra trans-cinnamaldeide e 30 mL di THF anidro e mescolare in atmosfera di azoto. Questo è importante in quanto in presenza di umidità il reagente di Grignard verrà distrutto e non reagirà con il composto contenente carbonile.

Mescolare la soluzione trans-cinnamaldeide a 0 gradi e inserire un ago a doppia punta nello spazio di testa, con l'altra estremità inserita nello spazio di testa del pallone contenente il reagente di Grignard. Rimuovere il palloncino pieno di azoto dalla cinnamaldeide e aggiungere una linea di azoto al pallone Grignard.

Applicare una pressione positiva con la linea di azoto per trasferire il reagente di Grignard nella cinnamaldeide. Al termine dell'aggiunta, sostituire l'ago a doppia punta con un attacco a palloncino, rimuovere il bagno freddo e mescolare a temperatura ambiente. Per determinare se la reazione è completa, utilizzare la cromatografia a strato sottile per monitorare il consumo di trans-cinnamaldeide.

Una volta determinato che la reazione è completa, raffreddare la miscela a 0 gradi e, mescolando, aggiungere con attenzione 30 ml di soluzione acquosa di cloruro di ammonio saturo e 50 ml di acetato di etile. Separare gli strati utilizzando un imbuto separatore ed estrarre lo strato acquoso con tre porzioni da 50 ml di acetato di etile. Combinare gli estratti organici nell'imbuto separatore e lavare con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura da 50 ml.

Rimuovere le tracce di acqua dagli strati organici combinati aggiungendo circa 500 mg di solfato di magnesio, quindi filtrare il solido e risciacquare con acetato di etile aggiuntivo. Concentrare la miscela a pressione ridotta e purificare il materiale grezzo utilizzando la cromatografia a colonna flash.

Per verificare la struttura del prodotto, sciogliere 2 mg del materiale essiccato in solvente deuterato da 0,5 ml e analizzare mediante NMR protonico.

Ora che abbiamo visto un esempio di procedura di laboratorio, vediamo alcune utili applicazioni della reazione di Grignard.

Il forfossazolo A è un prodotto naturale che ha dimostrato di esibire potenti proprietà antibatteriche, antifungine e antiproliferative, spingendo gli sforzi nello sviluppo di procedure sintetiche per la sua fabbricazione. La reazione di Grignard viene utilizzata in una fase chiave di questa sintesi, in cui un bromuro di ossazolil-metilmagnesio attacca un carbonile lattone per formare un intermedio emimetetale. Mentre la reazione di Grignard è ampiamente applicata, le reazioni collaterali possono verificarsi a seconda della natura del substrato e devono essere prese in considerazione quando si progetta una nuova sintesi.

Ad esempio, se il substrato è un carbonile ostacolato, il reagente di Grignard può reagire come base, deprototonando il substrato e producendo un enolato. Al momento del lavoro, il materiale di partenza viene recuperato. In alternativa, può avvenire una reazione di eliminazione del beta-idruro, che porta alla riduzione del carbonile in alcol.

Per sopprimere queste reazioni collaterali, i sali di lantanidi come il cloruro di cerio (III) vengono aggiunti alla reazione, dove i sali si coordinano con l'ossigeno carbonilico, migliorando l'elettrofilia carbonile. Questo a sua volta consente al reagente Grignard di aggiungere al carbonile per dare il prodotto desiderato e diminuisce il tasso di prodotti indesiderati.

Ad esempio, nella reazione tra cloruro di ciclopentilmagnesio e cicloesenone, domina il prodotto di eliminazione del beta-idruro, se non viene aggiunto cloruro di cerio tre. Tuttavia, quando la stessa reazione viene eseguita in presenza del sale di cerio, il prodotto di aggiunta desiderato viene ottenuto in alta resa.

Hai appena visto l'introduzione di JoVE alla reazione di Grignard. Ora dovresti capire i principi della reazione di Grignard, come eseguire un esperimento e alcune delle sue applicazioni. Grazie per l'attenzione!

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Results

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Il prodotto purificato deve avere il seguente spettro NMR 1H: 1H NMR δ 7,23-7,39 (m, 5H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,14-5,20 (m, 2H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,37-2,43 (m, 2H), 1,9 (br s, 1H).

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Applications and Summary

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Questo esperimento ha dimostrato come sintetizzare un reagente di Grignard da un alogenuro arilelico / alchilico e come utilizzare il reagente di Grignard per eseguire un'aggiunta nucleofila su un composto carbonile per costruire un nuovo legame carbonio-carbonio.

La reazione di Grignard è ampiamente applicata nel mondo della chimica sintetica e viene utilizzata nei laboratori di ricerca universitari, nei laboratori nazionali e nelle aziende farmaceutiche. I reagenti Grignard semplici sono disponibili in commercio, ma spesso sono necessari reagenti Grignard unici e specializzati. La reazione di Grignard consente ai chimici sintetici di accedere ai composti necessari dagli alogenuri arilici o alchilici. Oltre a eseguire aggiunte nucleofile sui carbonili, i reagenti di Grignard possono essere utilizzati come nucleofili in combinazione con una grande varietà di altri composti elettrofili. Un esempio di reagente Grignard specializzato può essere trovato nella sintesi di phorboxazole A, un prodotto naturale che presenta potenti proprietà antibatteriche, antifungine e anti-proliferative.

Figure 3
Figura 1. Phorboxazole A

Un altro modo per generare i reagenti di Grignard è tramite lo scambio magnesio-alogeno. Questo metodo utilizza un reagente Grignard prefabbricato invece di utilizzare il magnesio per generare il Grignard desiderato. I reagenti Grignard più comunemente usati per lo scambio magnesio-alogeno sono i-PrMgCl e i-PrMgBr, entrambi disponibili in commercio. Lo scambio magnesio-alogeno ha dimostrato di presentare un'ampia tolleranza del gruppo funzionale1. Di conseguenza, questo metodo si è dimostrato un modo utile per generare reagenti Grignard altamente funzionalizzati. Gli alogenuri alchilici/arilici con gruppi funzionali che tipicamente reagiscono con i reagenti di Grignard possono essere utilizzati per produrre reagenti di Grignard tramite scambio magnesio-alogeno. Esteri, nitrili e cloruri alchilici rimangono intatti durante lo scambio magnesio-alogeno. Inoltre, gli iodi possono subire selettivamente lo scambio magnesio-alogeno in presenza di bromuri.

Figure 4

Figura 2. Scambio magnesio-alogeno

I reagenti di Grignard agiscono tipicamente come nucleofili e si aggiungono ai composti carbonilici, ma le reazioni collaterali possono verificarsi a seconda della natura del Grignard e del carbonile utilizzati. Una reazione laterale comune è un accoppiamento di Wurtz, in cui il reagente di Grignard si accoppia a se stesso per formare un dimero. Grignard o carbonili stericamente voluminosi possono rendere difficile l'aggiunta nucleofila. I potenziali risultati con substrati stericamente voluminosi sono l'assenza di un'aggiunta o riduzione del trasferimento di carbonile tramiteΒββ-idruro. La presenza di protoni enolizzabili nel carbonile può anche rendere difficile l'aggiunta nucleofila a causa dell'enolizzazione carbonile competitiva. Un modo comune per sopprimere queste reazioni collaterali e promuovere l'aggiunta nucleofila è quello di utilizzare sali di lantanidi, in particolare CeCl3, come additivi. I sali di lantanidi sono ossofili (attratti dall'ossigeno), e quindi si coordinano con l'ossigeno carbonilico e aumentano l'elettrofilia del carbonile. Si prevede che l'aggiunta di ciclopentil MgCl nel cicloesenone darebbe l'alcol terziario, ma invece il carbonile è ridotto per dare l'alcol secondario. Questa reazione laterale può essere soppressa a favore dell'aggiunta di Grignard desiderata aggiungendo LaCl3.

Figure 5
Figura 3. Sale di lantanide promosso Grignard Aggiunta

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References

  1. Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.

Transcript

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